Transcript CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA

CURSO SUPERIOR DE
DIABETOLOGÍA CLÍNICA
GRACIELA RUBIN
FISIOLOGÍA
DE LA SECRECIÓN DE
INSULINA
Introducción
 Insulina: hormona polipeptídica, 51 aminoácidos,
anabólica, producida por las Células Beta de los
Islotes de Langerhans del páncreas (1 a 3 millones
de Islotes forman la porción endocrina, 2% de la
masa total del páncreas; las células beta constituyen
el 60- 80% de las células de los islotes)
 Consta de dos cadenas (A y B), unidas por dos
puentes disulfuro
 Funciones primarias:
– Captación de glucosa desde la circulación
sistémica
– Supresión de la gluconeogénesis hepática
Síntesis de insulina
 Células beta: precursor PRO INSULINA
 Enzimas proteolíticas (Prohormona convertasas PC1
y PC2) y exoproteasa (Carboxipeptidasa C)
 Regulación de este proceso:
– Trascripción del gen de la insulina
– Estabilidad del RNAm
– Traslación del RNAm
– Modificaciones postranslacionales
 Insulina y proteínas relacionadas son también
producidas dentro del cerebro
Efectos fisiológicos
 Control de la captación celular de
ciertas sustancias, sobre todo glucosa
en músculos y tejido adiposo (2/3 de las
células corporales)
 Incremento de la replicación de DNA y
síntesis proteica vía control de la
captación de aminoácidos
 Modificación de la actividad de
numerosas enzimas
Acción sobre las células
 Incremento de la síntesis de glucógeno (Hígado y músculos)
 Incremento en la síntesis de ácidos grasos (Tejido adiposo)
 Incremento en esterificación de ácidos grasos (Síntesis de








triglicéridos)
Disminución de la proteólisis
Disminución de la lipólisis
Disminución de la gluconeogénesis
Disminución de la autofagia (Nivel de degradación de las
organelas dañadas)
Incremento en la captación de aminoácidos
Incremento en la captación de potasio
Modulación del tono muscular arterial
Incrementa la secreción de ClH por las células parietales del
estómago
Regulación de la secreción de insulina
 Secreción de insulina
Escalón importante en la regulación de la homeostasis
de la glucosa
 Inadecuada en los estados diabéticos
 La insulina es almacenada en grandes vesículas densas
(LDCV) y liberada vía exocitosis (Proceso que incluye
transporte hacia la membrana plasmática, acercamiento,
imprimación y fusión)
 Proceso regulado cooperativamente por nutrientes, otras
hormonas y neurotransmisores, que causan despolarización de
las células beta y liberación de insulina
 Dos fases: la primera, gatillada rápidamente por el aumento de
niveles de glucosa; la segunda, lenta y sostenida, secreción de
vesículas gatillada por estímulos independientes de la glucosa

Regulación de la Secreción de Insulina
Nutrientes
 Glucosa
Hormonas

GLP-1

GIP


Aminoácidos
Acidos grasos
Neurotransmisores


Noradrenalina
Acetilcolina
Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971
Medicamentos



Sulfonilureas
Meglitinidas
Diazóxido
Regulación de la secreción de insulina
 Epinefrina (Receptores B2)
 Alanina, glicina, arginina
 Somatostatina
 Acetilcolina
 Colecistoquinina
 GLP 1
 GIP
I
Ca+
Voltage Sensitive
Ca2+ Channel
Insulin
Granules
DY
Ca+
Membrane
Potential
ATP Sensitive
Potassium Channel
SUR-1
Receptor
K+
ATP
b
Glycolysis
Glucose
GLUT-2
I
Insulin
Granules
Voltage Sensitive
Ca2+ Channel
Ca+
MAP Kinases
ATP Sensitive
Potassium Channel
SUR-1
Receptor
K+
b
cAMP
Adenyl
Cyclase
G Protein
Glucose
GLUT-2
GIP
GLP-1
Ileal
distention
and
absorption
I
Insulin
Granules
Carbohydrates
and Lipids
Voltage Sensitive
Ca2+ Channel
MAP Kinase
Ca+
Adenyl
cyclase G Protein
ATP Sensitive
Potassium Channel
SUR-1
Receptor
Glucose
cAMP
K+
GLUT-2
b
GIP
GLP-1
Miyawaki K et al
PNAS 1999;96:14834
I
Voltage Sensitive
Ca2+ Channel
Nervio
VAGO
(Ramos
Esplácnicos)
Ca+
Insulina
Granulos
AC
Ca+
Receptores
Muscarínicos
m3
ATP Sensitive
Potassium Channel
SUR-1
Receptor
K+
b
GIP
GLP-1
GLUT-2
Iismaa TP et al Diabetes 2000;49:392
I
Suga S et al.
Pflugers Arch 2000;440:566
Nervio
VAGO
Insulin
Granules
Voltage Sensitive
Ca2+ Channel
Ca+
MAP Kinases
ATP Sensitive
Potassium Channel
SUR-1
Receptor
K+
b
cAMP
Adenyl
Cyclase
G Protein
Glucose
GLUT-2
GIP
GLP-1
Ileal
distention
and
absorption
Descripción de la primera fase de
secreción de insulina
 La glucosa ingresa a la célula beta a través del GLUT 2
 Ingresa en ciclo de glucólisis (Cadena respiratoria) en el que se





producen moléculas de ATP por oxidación
Los canales de K ATP dependientes se cierran y se despolariza
la membrana
Con la despolarización, los canales de Ca controlados por
voltaje se abren e ingresa Ca a las células
Ca activa la fosfolipasa C que cliva el fosfolípido de membrana
Fosfatidil inositol 4-5 bifosfato en IP3 y DAG
IP3 se une a proteínas receptoras de la membrana del RE, lo
que aumenta más la concentración de Ca intracelular
El Ca permite la liberación de la insulina previamente
sintetizada y almacenada en vesículas
Secreción de insulina
 Pulsátil (Períodos de 3 a 6 minutos, con
variaciones de aprox. 800 pmol/l a 100
pmol/l). Parece importante para prevenir la
downregulation de los receptores de insulina
en las células blanco
 Las concentraciones de insulina en sangre
retornan a los valores basales
aproximadamente a las dos horas después
de las comidas
b-Cell Masa en T1D
Trigger?
ICA+
b-Cell
Mass 100%
Genetic
Predisposition
50%
0%
DM-1
Autoimmune
Insulitis
Sx’s
Remission
Honeymoon
Insulin Therapy
Diabetes Totalis
b-Cell Masa en T2D
Obesos
No diabéticos
Obesidad
Resistencia a
100%
Disfunción
Temprana
Insulina
HIperglucemia posprandial
Hiperglucemia en ayunas
50%
Diagnóstico T2D
Dieta y ejercicio
Agentes orales
Tratamiento con
insullina
0%
b-Cell disfunción
Fracaso
b-Cell “Fatiga”
– Inicialmente, parcialmente reversible
– Segundo aliento luego de controlar
hiperglucemia con dieta, ejercicio, pérdida
de peso (GBP), y/o medicamentos
(agentes orales, insulina)
– Punto de no retorno?
– Declinación inexorable luego de este
punto?
Mecanismos?
Mecanismos de declinación
 Número limitado de células β
(Característica congénita…influencia de
epigenética?)
 Predominio de apoptosis sobre
replicación?
Disminución de glucotoxicidad
y Segundo Aliento de b-cells
– Luna de miel y remisiones en T1D con
“sobreinsulinización”
– Profunda pérdida de peso con BPG en
T2D
– Insulinoterapia
- Al tiempo del diagnóstico de
T2D
- Luego de fracasos secundarios
con AOD
- Luego de cetoacidosis en T2D
Insulina
MUCHAS GRACIAS!!