Transcript Discusiones - Sociedad de Medicina Interna de Santa Fe

Enfermedad relacionada a
IgG4
Servicio de Clínica Médica
Sección Reumatología
Hospital Dr. J.M. Cullen
Ateneo Interhospitalario Sociedad de Medicina Interna de Santa Fe
2013
Enfermedad relacionada a IgG4






Entidad emergente de reciente descubrimiento.
Caracterizada por una REACCIÓN INFLAMATORIA, difusa o
formando una masa única o múltiple.
Afecta glándulas exócrinas, ganglios linfáticos o tejidos
extranodales.
Infiltrado linfoplasmocitario rico en células plasmáticas IgG4+,
asociados a Fibroesclerosis y flebitis obliterativa que afecta a venas
de pequeño y mediano calibre y que a menudo pero no siempre se
acompaña de elevación de los niveles séricos de IgG4.
La entidad no fue reconocida hasta el año 2003 (Kamisawa et. al)
cuando se descubrieron manifestaciones extrapancreáticas en
pacientes diagnosticados de Pancreatitis autoinmune.
Ha sido descripta en numerosos organos diana: glándulas salivales,
páncreas, riñón, vía biliar, tejidos periorbitarios, retroperitoneo,
pulmones, aorta, meninges, próstata, tiroides, pericardio, piel.
IgG4

Anticuerpo único en estructura y función.

Subclase mas pequeña de la IgG. 3 a 6% del total de la
IgG serica.

VN: 1 a 135 mg/dl (M: 30 a 35 mg/dl)

Escasa variabilidad de concentración persona a persona
IgG4
Características diferenciales con respecto al resto de
las IgG.
- No se une al complejo C1q y no puede activar la vía
clásica del complemento.
- Menor afinidad por los receptores de IgG, menor
capacidad efectora.
 Capacidad de intercambiar la mitad del anticuerpo
(Fab), lo que le brinda capacidad de reconocer dos
antigenos diferentes, pero funcionalmente
monovalente.
 Menor capacidad de formar inmunocomplejos

Fisiopatología

Se desconoce si el aumento de los niveles
plasmáticos de IgG4 tiene un rol en la patogenia de la
enfermedad, o si es solo un epifenómeno en
respuesta a un estimulo primario desconocido.
Fisiopatología (cont.)

MECANISMOS INICIADORES.
-
Genéticos: Susceptibilidad en serotipos HLA.
-
Infecciosos: Infeccion por H. Pilory desencadenaría una
respuesta autoinmune por mecanismo de mimetismo
molecular.
-
Autoinmunes: Autoantígenos en fase de estudio, anticuerpos
dirigidos a antigenos expresados en tejido pancreático, biliar o
salival.
Fisiopatología

Desencadenamiento de una respuesta tipo Th-2

Activación de linfocitos T reguladores. (aumento de TGF.b que
estimula la fibrosis en los tejidos)

Producción de citocinas Th-2 : Interleuquinas 4, 5, 10, 12. 13 y
21.

Las Il 4 y 13 promueven la liberación de IgG4 y de IgE,
mientras que las Il 5 y 10, 12 y 21 mantienen el equilibrio
IgE/IgG4 a favor de IgG4.

La respuesta Th-2 también explica la eosinofilia y el aumento
de IgE.
Nomenclaturas

Enfermedad autoinmune asociada a IgG4

Fibrosis sistémica multifocal asociada a IgG4

Enfermedad sistémica asociada a IgG4

Esclerosis sistémica asociada a IgG4

Enfermedad por Hiper IgG4

Síndrome plasmocítico sistémico asociado a IgG4 (SIPS)

Síndrome linfoproliferativo multiorgánico asociado a IgG4 (MOLPS)

Enfermedad relacionada a IgG4 (2010)
IgG4-RD / Epidemiología

La mayoría de los datos provienen de Japón y de estudios
sobre Pancreatitis autoinmune (AIP). De los escasos
datos que se conocen se puede determinar.
-
62 a 83% son hombres.
Edad: > 50 años.
Incidencia: O,8 /100000 habitantes.
336 a 1300 nuevos casos por año.
-
-
IgG4-RD / Histopatología

El aumento de IgG4 en plasma y la presencia de células
plasmáticas IgG4+ en los tejidos, ayudan al diagnóstico
pero no son fundamentales.

La APARIENCIA HISTOLÓGICA es fundamental.

El subdiagnóstico es muy común debido al énfasis en
detectar valores plasmáticos elevados de IgG4 o células
plasmáticas IgG4+ en los tejidos.
3 pilares en el Dx. Histopatológico…
INFILTRADO LINFOPLASMOCITARIO DENSO.
 FIBROSIS RADIAL
 FLEBITIS OBLITERATIVA


-
Existen otros hallazgos que pueden asociarse a IgG4RD que son:
Flebitis sin obliteración.
Eosinófilos en el tejido estudiado
Infiltrado linfoplasmocitario denso.

Linfocitos pequeños (Linf. T predominantemente),
distribuidos difusamente, y entremezclados con células
plasmáticas
Fibrosis radial

Células fusiformes que se disponen radialmente
desde un centro. Fibroblastos o miofibroblastos. Es
un patrón difícil de detectar en muestras por
punción.
Flebitis obliterativa

Se observan las luces venosas obliteradas por un
infiltrado linfoplasmocítico. La obliteración parcial
también es consistente con el diagnóstico.
IgG4-RD / Histopatología



La presencia de ARTERITIS no excluye el diagnóstico.
Principalmente se observa el lesiones pancreáticas y
pulmonares.
La arteritis es No-necrotizante con infiltrado
linfoplasmocitario, con o sin obliteración de la luz.
La presencia de GRANULOMAS o de predominancia de
INFILTRADOS NEUTROFILICOS no son compatibles con la
enfermedad.
Inmunomarcación


Es un test fundamental para el diagnóstico.
Particularmente útil en los casos con IgG4 plasmatica normal.

Se requiere un aumento en el número de células IgG4
positivas, y también un cociente aumentado de células
IgG4+/IgG+.

Células IgG4+ según los puntos de corte para cada órgano.
Cociente IgG4+/IgG+ > a 40%. (útil en casos con rto bajo)


Se aconseja que se seleccionen las áreas con mayor número
de células IgG4+, se elabore la media de 3 campos y se tomen
en cuenta los puntos de corte para cada órgano.
Diag. Histológico.
Dg. altamente sugestivo de IgG4-RD:
- 2 de los 3 criterios histológicos ( a excepción de glándula
lagrimal) + numero requerido de células/cap según el tejido.
 Dg. Probable de IgG4-RD:
- 1 criterio histológico + numero requerido de rto celular.
- Biopsias por punción donde no se encuentra representado el
cuadro histológico completo.
- Enfermedad meníngea o cutánea. (información limitada)

Estos pacientes requieren mayores datos para el diagnóstico como
por ejemplo: IgG4 > 135 mg/dl o la demostración de la afección de
otro órgano por estudio imagenológico o patológico.

Datos insuficientes para el Dg.
Histopatología
Numerosas enfermedades pueden presentar células
IgG4+.
 Enfermedades inflamatorias: Colangitis esclerosante
primaria, vasculitis asociada ANCA, AR, EII,
Enfermedad de Rosaid Dorfman, Gastritis cronica
atrofica. (no presentan la histología típica)
 Linfoma marginal, folicular y angioinmunoblastico.
(CD20+, Linf.B)
 Neoplasias biliopancreáticas. Generalmente no se
asocian a la histología típica de la enfermedad.
IgG4-RD / CLÍNICA
Afección focal o multiorgánica.
 Sincrónica o metacrónica.
 Es frecuente el diagnóstico casual.
 Antecedentes personales de asma, atopía, eccema o
eosinofilia.
 CURSO SUBAGUDO, con escasa afección del estado
general, y la fiebre y perdida de peso son
infrecuentes.
 Existen casos de curso agudo y FALLO
MULTIORGÁNICO aunque no son la norma.
(principalmente a nivel hepatobiliopancreatico)

Numerosas enfermedades ya conocidas forman parte o podrían
formar parte de la Enfermedad relacionada a IgG4…
Sialoadenitis asociada a IgG4

Enfermedad de Mikulicz.

Tumor de Kuttner (sialoadenitis crónica esclerosante)

Muchos casos previamente diagnosticados como una de estas
entidades entran en el espectro de la IgG4-RD.
Sialoadenitis Crónica Esclerosante







Conocida clásicamente como Tumor de Kuttner.
Hombres > 50 años. (estudios japoneses han demostrado una
leve predominancia femenina)
CLINICA: tumefacción bilateral o unilateral de las glándulas
submandibulares preferentemente. (tb puede afectar parótidas)
En el 50% de los casos se encontró aumento de IgG4 en plasma.
AP: Infiltrado linfoplasmocitario, atrofia acinar, flebitis
obliterativa, y fibrosis interlobular.
Apariencia similar a AIP tipo 1. Es significativamente diferente a
formas de sialolitiasis y sialoadenitis.
>50 cel./cap y un IgG4/IgG > 50%.
E. De Mikulicz y Sialoadenitis asociada a IgG4






Aumento de tamaño persistente (>3 meses), simétrico de al
menos dos glándulas: lagrimal, parotida o submandibular.
Se requiere excluir casos secundarios a Linfoma o Sarcoidosis.
Afecta a hombres predominantemente de edad > 50 años.
En la mayoría de los casos presenta aumento de IgG4. (1000
mg/dl aprox.)
IgG4/IgG : 40% aproximadamente.
Presenta menos fibrosis y flebitis obliterativa que la
Sialoadenitis crónica esclerosante.
IgG4-RD











Edad: 40 – 60 años.
Hombres
Inflamación persistente
Leve a Moderada sequedad
Leve a moderada disfunción de
secreciones salivares.
ANA negativos.
Anti Ro y Anti La negativos
IgG4 elevado
Infiltrado linfoplasm.
Cel. Plasm. IgG4 +
Excelente respuesta a CTC y
Rituximab.
Sjogren











Edad: 40 – 60 años
Mujeres
Inflamación recurrente
Moderada a severa sequedad
Moderada a severa disfunción
de glándulas salivares
ANA positivos
Anti Ro y Anti La + (30-70%)
IgG4 normal
Infiltrado linfocitario
Cel. Plasm. IgG4 –
No responde a CTC y Rituximab.
Patología orbitaria relacionada a IgG4

Dacrioadenitis
esclerosante primaria.
(difusa)

Pseudotumor
inflamatorio orbitario.
(masa)
Afección Pancreática (AIP)









AFECCION MAS FRECUENTE DE LA ENFERMEDAD
Tipo 1: Asociada a IgG4 (infiltrado linfoplasmocitario)
Tipo 2: no asociada a IgG4 (infiltrado neutrofílico)
Aumento de tamaño del páncreas
Hipergammaglobulinemia,
ANA + o FR +
Fibrosis, flebitis obliterativa.
Células plasmáticas IgG4 +.
Buena respuesta al tratamiento
con CTC.
Afección biliar

La COLANGITIS ASOCIADA a IgG4 es la segunda manifestación mas
frecuente de la enfermedad.

Ictericia obstructiva, perdida de peso y dolor abdominal.

Estenosis de vía biliar proximal o intrahepática en pacientes con masa
pancreática, estenosis biliar multifocal con resolución espontánea.

DD: colangiocarcinoma, colangitis esclerosante 1º y cáncer de páncreas.

No presenta características distintivas en las imágenes.

Típicamente tienen buena respuesta al tratamiento con glucocorticoides.

COLECISTITIS LINFOPLASMOCÍTICA ALITIÁSICA
Afección hepática

-
5 patrones de afección hepática:
Inflamación portal con o sin hepatitis,
Esclerosis de los conductos biliares,
Esclerosis portal,
Hepatitis lobular y
- Colestasis canalicular.

Similar a la HAI, pero con células IgG4+ y anticuerpos
negativos.
Afección linfática

La linfadenopatía generalizada o localizada a un órgano afectado
adyacente se encuentra en el 80% de los casos de la IgG4-RD.

La linfadenopatía puede ser el único componente de la enfermedad.

No se suele acompañar de síntomas sistémicos.

Típicamente se acompaña de Hipergammaglobulinemia, IgG4
aumentada, IgE aumentada.

Generalmente informada como “Hiperplasia folicular reactiva”
Afección linfática
5 variantes histológicas
Tipo I: similar a la enfermedad de Castleman.
 Tipo II: hiperplasia reactiva folicular.
 Tipo III: plasmocitosis e inmunoblastosis
interfolicular.
 Tipo IV: transformación progresiva de los centros
germinales.
 Tipo V: seudotumor inflamatorio

IgG4





Marcada predileccion por
hombres. Buen estado
general, sin sintomas
sistémicos, sin
hepatoesplenomegalia.
Usualmente sin citopenia,
aumento de IgG e IgE.
Histología variable
Células IgG4+
Curso clínico benigno, buena
respuesta a CTC.
Castleman




Leve predilección por
hombres, con síntomas
sistémicos,
hepatoesplenomegalia.
Serositis común.
Anemia, trombocitopenia,
hipoalbuminemia, aumento de
todas las clases de Ig. Il-6
elevada. VIH, VHH-8.
Folículos linfoides
prominentes, cambios
hiperplásicos. No IgG4+. Prolif
vascular.
Mortalidad significativa.
Afección Gastrointestinal

Suele ser subclínica.

Se ha descripto afección colónica y gástrica.

Se ha descripto mayor incidencia de infiltrado
linfoplasmocitario difuso y aumento del IgG4/IgG en
pacientes con AIP que en aquellos pacientes con
Gastritis cronica activa causada por H.pilory o AINES.
Retroperitoneo y Mesenterio

Una parte de los casos de Fibrosis Retroperitoneal pueden
corresponder a la IgG4-RD.

Se han descripto casos de FRP con aumento de IgG4
plasmática, células IgG4+, y con excelente respuesta al
tratamiento con CTC.

En los casos en los que no se encuentra el Infiltrado
Linfoplasmocitario, podría corresponder a estadios avanzados
de la enfermedad donde predomina la fibrosis y son
resistentes al tratamiento.
La mesenteritis y mediastinitis esclerosante se asociaron
tambien a la IgG4-RD

Afección aórtica

Aortitis torácica o abdominal.

Generalmente asociada a FRP.

Se sugiere la clasificación de los Aneurismas
inflamatorios de aorta en asociados o no a IgG4.

Buena respuesta a GCTC y Rituximab.
Afección tiroidea

2 variantes de afección:
- Tiroiditis de Riedel
- Variante fibrosa de la Tiroiditis de Hashimoto.

Se describió un aumento en la incidencia de
hipotiroidismo en pacientes con AIP e IgG4-RD.
Afección cutánea

Papulas o placas eritematosas, de localización
cefálica.

Infiltrado linfoplasmocítico subcutáneo asociado a
células IgG4+ y fibrosis estromal.

Las características de los casos reportados son
consistentes con la descripción histopatológica del
pseudolinfoma cutáneo.
Afección pleuropulmonar.




-
-
-
Se manifiesta como nódulos pulmonares asintomáticos o
consolidaciones detectadas por técnicas de imagen.
Algunos pacientes presentan disnea, tos, derrame pleural o
dolor toráxico.
Hay casos reportados de Pseudotumores inflamatorios
pulmonares y neumonía intersticial en pacientes con AIP.
Existen 4 patrones de afección pulmonar:
Nodular sólido
Broncovascular
Alveolar intersticial (panalización, vidrio esmerilado,
bronquiectasias)
Lesiones redondeadas en vidrio esmerilado
Afección renal






TUMORES PSEUDOINFLAMATORIOS RENALES
Proteinuria, hematuria, AFR.
AP: Nefritis tubulointersticial hipocomplementemica
por infiltrados linfoplasmocitarios asociados a fibrosis
instersticial.
Los casos reportados presentaron IgG4 aumentada y
manifestaciones extrarrenales de IgG4-RD.
No es común el depósito de inmunocomplejos.
Reportes ocasionales de Nefropatía membranosa con
depósito de ICs.
Otros órganos afectados

Afección mamaria: Mastitis esclerosante asociada a IgG4,
pseudotumores inflamatorios de la mama uni o bilaterales.

Afección craneal: Hipofisitis, Paquimeningitis asociada a IgG4.

Afección prostática.

Afección articular: Infiltrado linfoplasmocitario en Sinovial.

Afección pericárdica: Pericaditis constrictiva.
Analítica







Aumento de VES y PCR.
AEC o Anemia Hemolítica.
ANA +, Anti-Ro y Anti-La negativos.
FR positivo.
Hipergammaglobulinemia policlonal.
Aumento de IgG y/o IgE.
IgG4 > 135 mg/dl:
- 1/3 de los casos es normal.
- Poca especificidad (Parasitos, Dermatitis atópica, Pénfigo
Vulgar, cáncer de páncreas)
- No se eleva en LES, AR, Sjogren o PM
- Los valores se correlacionan con la actividad y numero de
órganos afectados.
Criterios Diagnósticos
1- Presencia de inflamación característica difusa o localizada o bien formando
masas en uno o varios órganos a la exploración
2- IgG4 sérica elevada (> 135 mg/dl)
3- Hallazgo histopatológico de:
- a) Infiltrado linfoplasmocitario marcado y fibrosis
- b) Infiltrado de células plasmáticas IgG4+: ratio IgG4/IgG > 40% y más de
10 células IgG4+ por campo de gran aumento
Definida: 1 + 2 + 3
Probable: 1 + 3
Posible: 1 + 2
Deben aplicarse los criterios específicos para afectación de órganos específicos
(páncreas, Mickulicz, riñón) y efectuarse el diagnóstico diferencial con tumores y
otras enfermedades específicas de cada localización
Tratamiento
Ajustado a las características clínicas del paciente.
 Afección de órgano vital: tratamiento agresivo.
 En casos como la linfadenopatía (asintomática,
indolente) el tratamiento puede postergarse o
realizar seguimiento clínico.
 Estudio retrospectivo multicéntrico (Kamisawa et.al
2009) demostró que la tasa de remisión en el grupo
tratado con esteroides vs. Grupo control fue
significativamente superior. (98% vs 74% - p<0,001)

Tratamiento

GLUCOCORTICOIDES: primer línea de tratamiento.
Prednisona a dosis de 0,6 mg/k/dia por 2 a 4 meses,
con descenso paulatino de la dosis hasta alcanzar
una dosis de 5 mg/dia a los 3 a 6 meses y de 2,5 a 5
mg/dia a los 3 años.

Otras alternativas son el mantenimiento crónico del
tratamiento esteroide o su suspensión total en un
período de 3 meses.
Tratamiento (cont.)

Las recaídas son frecuentes. (50% a los dos años del
diagnóstico)

Azatioprina, Micofenolato, Metotrexate han sido propuestas
como drogas de mantenimiento luego de la remisión inducida
por CTC pero su eficacia no ha sido debidamente
comprobada.

Para pacientes con recurrencia de enfermedad la terapia de
elección es RITUXIMAB, que ha demostrado una disminución
de los niveles de IgG4 y mejoría clínica.

10 pacientes con IgG4-RD tratados con Rituximab (2 dosis de 1000 mg
cada 15 dias).

Efectividad medida en capacidad de abandonar corticoides, abandono de
DMARDS, Dosaje de IgG4 y estudios de imagen.

9 de 10 pacientes demostraron mejoria dentro del mes de realizado el
tratamiento.

Descensos significativos de IgG se vieron solo con la subclase IgG4.

4 pacientes fueron re-tratados a los 6 meses por recurrencia de síntomas
o aumento de los niveles de IgG4.
Seguimiento / IgG4-RD-Ri

Herramienta diseñada para valorar la respuesta al tratamiento
instaurado.

Otorgando un puntaje de 0 a 4 según el grado de afección a
cada órgano involucrado.

0: ausencia de actividad
1: mejoria, pero con persistencia de sintomas
2: sin cambios
3: nueva actividad o recurrencia
4: empeoramiento a pesar del tratamiento
Bibliografia










Enfermedades relacionadas con IgG4 (IgG4-RD), con horizonte no limitado a la enfermedad
de Mikulicz. Reumatol Clin. 2013;9(3):133–135
IgG4-Related Disease. John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram
Deshpande, M.D. N Engl J Med 2012;366:539-51.
Development of an IgG4-RD Responder Index. Mollie N. Carruthers, John H. Stone, Vikram
Deshpande, and Arezou Khosroshahi. International Journal of Rheumatology. Volume 2012,
Article ID 259408, 7 pages. doi:10.1155/2012
IgG4-related Diseases Including Mikulicz’s Disease and Sclerosing Pancreatitis: Diagnostic
Insights. YASUFUMI MASAKI, SUSUMU SUGAI, and HISANORI UMEHARA. 2010; J Rheumatol
2010;37:1380–5
Cutoff Values of SerumIgG4 and Histopathological IgG4+ Plasma Cells for Diagnosis of
Patients with IgG4-Related Disease. Volume 2012, Article ID 580814
Development of an IgG4-RD Responder Index. Mollie N. Carruthers,John H. Stone,
VikramDeshpande, and Arezou Khosroshahi. Volume 2012, Article ID 259408
Rituximab for the Treatment of IgG4-Related Disease. Lessons From 10 Consecutive Patients.
Medicine & Volume 91, Number 1, January 2012
Immunoglobulin G4 and Related Diseases. Zev Sthoeger MD, Ilan Asher MD, Shira RosenbergBezalel MD and Keren Mahlab-Guri MD. IMAJ 2012; 14: 642-645
Serologic issues in IgG4-related systemic disease and autoimmune pancreatitis Raghuwansh
P. Sah and Suresh T. Chari. Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:108–113
Enfermedad sistémica relacionada con inmunoglobulina G4: ¿ por qué interesa al
reumatólogo? José Campos Esteban, Clara Méndez Perles y Juan Mulero Mendoza Semin
Fund Esp Reumatol. 2012