Transcript Ecz. Dilek Sunar

TEMİZ ODA ve
HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ
(HVAC)
İlaç Endüstrisindeki Uygulamaları
ATOTEST
08 Haziran 2012
LEGACY OTTOMAN
HOTEL
Ecz. Dilek Sunar
1
TEMİZ ODA
• Temiz oda: ISO 14644-1
Hava kaynaklı partikül konsantrasyonunun kontrol
edildiği, partiküllerin oda içine girişini, oda içinde
oluşmasını ve tutulmasını minimize etmek için
inşa edilen ve kullanılan, ayrıca ısı, nem ve basınç
gibi diğer ilgili parametrelerin gerektiği şekilde
kontrol edildiği oda.
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
2
MODERN TEMİZ ODA
KULLANIM ALANLARI
•
İLAÇ/ HAMMADDE/ BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜN ÜRETİMİ
•
TIBBİ MALZEME/KOZMETİK/GIDA ÜRETİMİ
• HASTANELER (AMELİYATHANE/YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİ)
•
ELEKTRONİK/OTOMOTİV (cam..) SANAYİ
•
LABORATUVARLAR
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
3
TEMİZ ODA DİZAYNI
GEREKLİLİKLER:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
UYGUN HAVALANDIRMA SİSTEMİ (HVAC)
UYGUN DİZAYN, BOYUT
UYGUN YAPI MALZEMELERİ
UYGUN EKİPMAN
UYGUN HİJYEN UYGULAMALARI
PERSONEL EĞİTİMLERİ
UYGUN DOLAŞIM (sirkülasyon)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
4
TEMİZ ODA SINFLARI
•
EN / ISO 14644 - 1
ISO
classification
number (N)
Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles µm
0,1 µm
0,2 µm
0,3 µm
0,5 µm
ISO Class 1
10
2
ISO Class 2
100
ISO Class 3
24
10
4
1 000
237
102
35
8
ISO Class 4
10 000
2 370
1 020
352
83
ISO Class 5
100 000
23 700
10 200
3 520
832
29
ISO Class 6
1 000 000
237 000
102 000
35 200
8 320
293
ISO Class 7
352 000
83 200
2 930
ISO Class 8
3 520 000
832 000
29 300
35 200 000 8 320 000
293 000
ISO Class 9
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
1 µm
5 µm
5
TEMİZ ODA SINFLARI
♦ EUDRALEX, ANNEX-1 ve ISO 14644-1
At Rest
Air Cleanliness Class
In Operation
Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal To Or Above
0.5 µm
5 µm
0.5 µm
5 µm
♦Class A
ISO Class 4.8
3.520
3.520
20
20
3.520
3.520
20
20
♦ Class B
ISO Class 5 / ISO
Class 7
3.520
3.520
29
29
352.000
352.000
2.900
2.930
♦ Class C
ISO Class 7 / ISO
Class 8
352.000
352.000
2.900
2.930
3.520.000
3.520.000
29.000
29.300
♦ Class D
ISO Class 8
3.520.000
3.520.000
29.000
29.300
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
Not defined,
Depends on nature of operations.
6
SINIFLAR ARASI AYIRIM
AIR LOCK = HAVA KİLİDİ
• MALZEME LOKU: TURBÜLANSLI AKIŞ
: HAVA DUŞU
• MALZEME GEÇİŞ KUTUSU (material pass through)
: HEPA FİLTRELİ
: HEPA FILTRESİZ (+UV)
• SOYUNMA ODALARI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
7
SINIFLAR ARASI AYIRIM
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
8
SINIFLAR ARASI AYIRIM
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
9
HVAC SİSTEMİNİN AMACI
HVAC = Heating, Ventilation and Air Conditioning
system
• HVAC sistemi şu parametreleri sağlar ve kontrol
eder:
– Sıcaklık
– Rutubet (%RH)
– Saatteki hava değişim sayısı (ACH=Air Changing
per Hour)
– Basınç farkları
– LAF hava hızı (Laminar Air Flows)
– Canlı/cansız partikül sayısı
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
10
HVAC Sistemi komponentleri : AHU
• Air Handling Units (AHU)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
11
Filtre seçimi (EN 779/2002)
CEN EN
779 Class
Final Pressure
Drop Pa
Average Arrestance (Am)Of Average Efficiency(Em)of 0,4
synthetic dust %
µm particles %
G1
250
50 Am < 65
-
G2
250
65 Am < 80
-
G3
250
80 Am < 90
-
G4
250
90 Am
-
F5
450
-
40 Em < 60
F6
450
-
60 Em < 80
F7
450
-
80 Em < 90
F8
450
-
90 < Em < 95
F9
450
-
95 < Em
Not: Am %: G1 - G4 sınıfındaki ön filtreler için ortalama toz yakalama.
Em %: F5 - F9 sınıfındaki hassas filtreler için ortalama verim.
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
12
EN 1822-1: 1998 Table 1: Classification of HEPA and ULPA Filters
Filtre üreticisi tesisinde yapılan testler
Filter class Overall value
Efficiency (%)
H
E
P
A
U
L
P
A
Local value 1) 2)
Penetration (%)
Efficiency (%)
Penetration (%)
H10
85
15
---
---
H11
95
5
---
---
H12
99,5
0,5
---
---
H13
99,95
0,05
99,75
0,25
H14
99,995
0,005
99,975
0,025
U15
99,999 5
0,000 5
99,997 5
0,002 5
U16
99,999 95
0,000 05
99,999 75
0,000 25
U17
99,999 995
0,000 005
99,999 9
0,000 1
1) see 6.5.2 and prEN 1822-4
2) local values low er than those given in the table may be agreed betw een supplier and
purchaser
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
13
Filtre seçimi (BS EN 1822-1 2009)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
14
Filtre seçimi (BS EN 1822-1 2009)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
15
Filtre seçimi (BS EN 1822-1 2009)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
16
H 13-H14 Hepa filtreler
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
17
HEPA FİLTRE
HIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR
FILTER
YÜKSEK VERİMLİLİKTE
PARTİKÜL TUTUCU HAVA FİLTRESİ
•DOP/PAO partikül penetrasyonu 0.3 µm partiküle göre %99.97
DEN BÜYÜK (IES RP-CC001/ISO 13408)
•TEMİZ İKEN NORMAL DEBİSİNDE MAKSİMUM 250Pa
BASINÇ KAYBINDA, 4ft/d HIZDA HAVA GEÇEN
NOT:1mm/saat hızında hava geçerse bir havlu dahi %99.97
oranında 0.3 µm partikülü tutar.
•KULLANILIP ATILAN FİLTRELERDİR
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
18
ATMOSFER TOZUNUN BOYUTUNA GÖRE
DAĞILIMI
5-10mic.
%0.2
3-5mic.
%0.3
1-3mic.
%1.1
0.5-1mic.
%6.8
0-0.5mic.
%91.7
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
19
FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC SİSTEM
DİZAYNLARI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
20
FARKLI HVAC SİSTEMLERİ
• En temiz alandan daha az temiz alana akış
• Dinamik barier sistemi
• Resirkülasyon var veya yok
• Filtrasyon tipleri
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
21
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
KRİTİK PARAMETRELER:
• Sıcaklık/rutubet
• Hava değişim sayısı
• Basınç fakı
• Canlı/cansız partikül
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
22
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
23
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
24
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
• ASEPTİK ÜRÜN KORUMAYA YÖNELİK EN TEMEL
HAVA AKIŞI:
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
25
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
ASEPTİK / MİKROBİAL
HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER:
•SON NOKTA HEPA FİLTRE
•≥30-40 HAVA DEĞİŞİMİ
•BASINÇ BASAMAKLANDIRMA
•MAX. 23º C MAX. %60 RH
•RESİRKÜLASYON VAR
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
26
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
27
ISPE (VOL 3-1999)
Kavramsal dizayn
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
28
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
• ÇALIŞAN PERSONELİ
KORUMAK İÇİN
KORUYUCU KABİN
KULLANIMI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
29
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
• ODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUN
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
30
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
ODF = ORAL DOZAJ FORMLARI
• SON NOKTA /AHU HEPA FİLTRE (CROSS
CONTAMONATION için)
• ≥20 HAVA DEĞİŞİMİ (ISIL YÜKE BAĞLI olarak daha
yüksek olabilir)
• BASINÇ BASAMAKLANDIRMA (pressure cascade)
• MAX. 25ºC MAX. %65 RH
– 20±3 ºC & max. %65 rh (IEST-RP-CC012)
• MAX. %30-35 RH (NEM HASSAS ÜRÜNLER)
• RESİRKÜLASYON VAR / YOK (ÇOK TOZLU/YÜKSEK
AKTİVİTELİ PROSES için)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
31
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI
• PROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
32
HANGİSİ HANGİ ÜRETİM İÇİN????




Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
33
FARKLI PROSESLER
• TARTIM ODASI
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
34
FARKLI PROSESLER
TOZLU
ORTAMLARDA
TOZ TOPLAMA
UNİTESİ
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
35
TEMİZ ODA STANDARTLARI VE
REHBERLERİ
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
36
STANDARTLAR & REHBERLER
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
37
ISO 14644-1
• Yayınlanmış “ sınıflandırma
(classification)” standartıdır.
• 1-9 arası sınıf ve
sınıflandırma kurallarını
içerir.
• EU GMP EK-1 ve FDA
Aseptik Proses Rehberleri
referans olarak göstermiştir.
• Ön test koşulları:
Bu tür ön testlere örnek
olarak şunlar verilebilir:
a) hava akış hacmi yada hız
testleri;
b) hava basınç farkı testi
c) Filtre/kabin sızıntı testi;
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
ISO
classification
number (N)
Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles
µm
0,1 µm
0,2 µm
ISO Class 1
10
2
ISO Class 2
100
24
0,3 µm
0,5 µm
10
4
1 µm
ISO Class 3
1 000
237
102
35
8
ISO Class 4
10 000
2 370
1 020
352
83
ISO Class 5
100 000
23 700
10 200
3 520
832
ISO Class 6
1 000 000
237 000
102 000
ISO Class 7
ISO Class 8
ISO Class 9
5 µm
29
35 200
8 320
293
352 000
83 200
2 930
3 520 000
832 000
29 300
35 200 000 8 320 000
293 000
38
ISO 14644-1 ile karşılaştırma
ISO 14644-1
ISO
classification
number (N)
Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles
µm
0,1 µm
EUDRALEX, ANNEX-1 
At Rest
Air
Cleanliness
Class
In Operation
Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal
To Or Above
0.5 µm
5 µm
0.5 µm
0,2 µm
0,3 µm
0,5 µm
1 µm
ISO Class 1
10
2
ISO Class 2
100
24
10
4
ISO Class 3
1 000
237
102
35
8
ISO Class 4
10 000
2 370
1 020
352
83
5 µm
ISO Class 5
100 000
23 700
10 200
3 520
832
29
ISO Class 6
1 000 000
237 000
102 000
35 200
8 320
293
ISO Class 7
352 000
83 200
2 930
ISO Class 8
3 520 000
832 000
29 300
35 200 000 8 320 000
293 000
ISO Class 9
5 µm
FDA 
♦Class A
ISO Class 4.8
3.520
20
3.520
20
Temiz alan
0.5 µm/ft³
♦ Class B
ISO Class 5
3.520
♦ Class C
ISO Class 7
352.000
♦ Class D
ISO Class 8
3.520.000
29
352.000
ISO
≥0,5 µ/m³
2.900
IN OPERATION!!!!
2.900
29.000
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
29.000
100
5
3,520
1.000
6
35,200
10.000
7
352,000
100.000
8
3,520,000
3.520.000
Not defined,
Depends on nature of
operations.
39
ISO 14644-1
EUDRALEX, ANNEX-1, ISO 14644-1 ve FDA
KARŞILAŞTIRILMASI:
• Numune alınan nokta sayıları ISO için sınıfa hassas
değildir.
ISO 14644-1: √A
ISO 5
25 m²
ANNEX-1: √A
5 nokta
Annex-1
• Oda sınıflandırılması için A sınıfında her örnekleme
noktasında 1m³ örnek alınmalıdır.
• Örnek sayısı ve örnek hacmi için EN/ISO 14644-1
metodolojisi kullanılır.
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
40
ISO 14644-1
ISO 14644-1: Örnek hacminin belirlenmesi:
ISO 5
Vs = 20 . x 1 000
Cn,m
Vs:Her konum için tek örnek hacmi
•
•
Cn,m: lgili sınıf için belirtilen en
yüksek partikül sınıf limitidir. (m³)
EUDRALEX:
OLMAZSA OLMAZLAR:
Sınıf A örnek hacmi her nokta için 1m³
yaklaşık 36 dakika (1m³ )
Min. 2 litre örnek hacmi ve
Min.1dak. örnekleme süresi olmalı
1 numune noktası ise min. 3 örnek hacmi alınacak.
Sınıf B
her nokta için 689 litre yaklaşık 25 dakika
Sınıf C-D İÇİN ISO İLE AYNI HESAPLAMA KULLANILACAK
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
41
ISO 14644-1
Sınıflandırma hesaplamaları:.
ISO
classification
number (N)
Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles
µm
0,1 µm
0,2 µm
10
2
ISO Class 1
0,3 µm
0,5 µm
1 µm
ISO Class 2
100
24
10
4
ISO Class 3
1 000
237
102
35
8
ISO Class 4
10 000
2 370
1 020
352
83
5 µm
ISO Class 5
100 000
23 700
10 200
3 520
832
29
ISO Class 6
1 000 000
237 000
102 000
35 200
8 320
293
ISO Class 7
352 000
83 200
2 930
ISO Class 8
3 520 000
832 000
29 300
35 200 000 8 320 000
293 000
ISO Class 9
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
42
ISO 14644-1
• %95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:
Örneklenen konum sayısı birden fazla ve ondan az
olduğunda, %95 üst güven limiti hesaplanmalıdır.
M =(A1 +A2 +……..AL)/L
SS =  (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²
L-1
SH = SS
L
ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)
L:
2
3 4
5
6
7
8
9
faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
43
ISO 14644-1
•%95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:
M=(8750+6607+2107+3786+5857+7000+8071+8000+6964)/9
= 6349,1 ≈ 6349
SS =  (8750-6349) ² +(6607-6349) ² +…... (6964-6349) ²
9-1
SS = 2154,4 ≈ 2154
SH = 2154
9
SH = 718
ÜGS =6349 + (1,9 x 718)
ÜGS =7713
L:
2
3 4
5
6
7
8
9
faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86
LİMİT : ISO Class 5 (0.3 µ) : 10 200
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
Numune
alım yeri
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Numune
alım yeri
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0.3 µ
Partikül
sayısı/m3
8750
6607
2107
3786
5857
7000
8071
8000
6964
0.5 µ
Partikül
sayısı/m3
750
857
0
250
786
893
821
1321
679
0.3 µ
Partikül
sayısı/ft3
245
185
59
106
164
196
226
224
195
0.5 µ
Partikül
sayısı/ft3
21
24
0
7
22
25
23
37
19
SONUÇ:UYGUN
44
14644-1 TASLAK REVİZYON
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
45
14644-1 TASLAK REVİZYON
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
46
ISO 14644-2
• ISO 14644-1’e sürekli uyumu
ispatlamak için test ve
kontrol spesifikasyonları:
– Onaylanmış standarttır.
– Nelerin kontrol ve test
edileceğini ve sıklıkları belirler.
– GMP’nin daha sıkı ve stratejik
yöntem ve sıklıkları vardır.
– *FDA rehberi 6 ayda bir ister.
– Annex-B’deki “risk
değerlendirmesi FDA’e göre
çok zayıftır.
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
TEST-KONTROL PARAMETRESİ
Sınıflandırma
(Partikül sayımı)
Max. sıklık
≤ISO 5
6 ay
>ISO 5
12 ay
*Takılı Filtre sızıntı
testi
*24 ay
Hava akış yönü ve
canlandırma testi
24 ay
Yeniden
temizlenme(Recovery)
24 ay
Temiz oda sızıntı
(containment)testi
24 ay
Hava Hızı
12 ay
Basınç farkı
12 ay
Test metodu
ISO 14644-1
ISO 14644-3
47
ISO 14644-3
• Test metodlarını açıklar:
– Onaylanmış standarttır.
– IEST-RP-006.3’e benzer.
– Metotlar spesifik ve detaylıdır.
Gerekli/Şart Test
Partikül sayımı
Seçmeli testler
Hava akış
Ekipman
Partikül sayıcı
Ref. standartlar
ISO 14644-1
Anemometre / debi ölçer (hood)
Basınç farkı
ISO 14644-1
4644-2
ISO 14644-1
14644-2
ISO 14644-2
Manometre/mekanik differential
pressure gauge
Aerosol fotometre/ partikül
sayıcı, Aerosol jeneratörü
Aerosol/fog jeneratörü,
ISO 14644-2
termal/ultrasonic anemometre,
Video camera
Termometre
ISO 7726
Dew point sensor, psychrometer, ISO 7726
higrometer
Şahit petri, binocular compound mikraskop, radyoaktif
partikül sayıcı, yüzey partikül sayıcı
Partikül sayıcıi artikül jeneratörü ISO 14644-2
Takılı filtre sızıntı testi
Hava akış yönü ve
canlandırma
Sıcaklık testi
Rutubet testi
Partikül çökme testi
Yeniden temizlenme
(Recovery) testi
Temiz oda sızıtı
(containment) testi
Elektrostatik ve iyon üretim
(ionizer) testi
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
Aerosol fotometre/ partikül
sayıcı, Aerosol jeneratörü
Elektrostatik voltmetre,
ISO 14644-1
14644-2
48
ISO 14644-........
ISO 14644-4
• Dizayn ve yapım (construction)
– Dizayn, yapım ve başlatma
(commissioning) konularında
detaylı check listeri var.
– Mikro elektronik
– Hava hızı ve basınç farkı için
limit verir.
ΔP: 5 - 20 Pa hh: 0,2 - 0,7 m/s
ISO 14644-5
• Temiz oda operasyonları
– Personel, giyim,malzeme
– Temizlik, bakım ve
kayıtlandırma
– GMP’ye uyumlu
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
ISO 14644-6
• Koşullar ve açıklamalar, sözlük
ISO 14644-7
• Ayırıcı cihazlar (isolator vb.)
ISO 14644-8
• Moleküler contaminasyon
49
IEST RP-CC........
IEST-RP-CC-006
Temiz oda test metotları
IEST-RP-CC-034
Hepa filtre sızıntı (leak) testi
IEST-RP-CC-012
Temiz oda dizaynı
IEST-RP-CC-018
Temiz oda temizlik/sanitasyon (housekeeping)
IEST-RP-CC-023
Temiz odalardaki mikroorganizmalar
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
50
ISO 14698
BİYOLOJİK KONTAMINASYON
• ISO 14698-1
Genel Prensipler
• ISO 14698-2
Verilerin değerlendirilmesi
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
•
Mikrobiyolojik temizlik
sınıflarını açıklamaz.
•
Risk Analiz tekniklerini önerir.
(Kontrol/Aksiyon/Alert limitler
için)
•
Hava, yüzey ve kıyafetler için
referans ölçüm metotları önerir.
•
Bilgilerin değerlendirilmesini
açıklar.
51
EU GMP Annex-1 / FDA Aseptic Processing G.
Mart 2009
•
•
•
•
•
•
•
/
Ürün ve primer amb mlz. açık
olduğu alanlar için laminar
akımlı “HEPA” filtre kullanımı
İnsanlı, insansız sayım
A sınıfında, her noktada min
1m3 hava örneklenmesi
B ve C sınıfı için ISO 14644-1’e
göre numune miktarı
LAF hava hızı 0.45 m/s ± %20
Farklı sınıflar arası 10-15 pa.
basınç farkı
Yeniden temizleme zamanı 1520 dakika(*)
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
Eylül 2004
•
•
•
•
•
•
•
•
Kritik alanlar için “HEPA” filtre
kullanımı
İnsanlı sayım
Sızıntı testi (PAO) (%0.01)
Düzenli partikül sayımı (uzaktan
kumandalı) (insanlı)
0.45 m/s ± %20 hava hızı
Hava akış yönleri analizi (video)
Farklı sınıflar arası 10-15 pa.
(12,5 pa) basınç farkı
Class D/100.000 için min 20
kez/h hava değişimi diğer A,B,C
sınıfları önemli ölçüde daha
fazla olacak.
52
EU GMP Annex-1 / FDA Aseptic Processing G.
Mart 2009
•
•
•
/
Sınıf A bölgeleri için ekipman
montajı dahil olmak üzere kritik
proses süresinin tamamında
partikül izleme
gerçekleştirilmelidir.
Her ürlü problemin hemen fark
edilmesini sağlayacak sıklıkta
ve uygun numune boyutu ile
izlenmelidir.
Numune alma sıklığı
azaltılabilse de Sınıf B bölgeleri
için benzer bir sistem
kullanılması önerilmektedir.
Partikül izleme sisteminin
önemi, bitişik Sınıf A ve B
bölgeleri arasındaki ayrımın
etkinliğiyle belirlenir
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
Eylül 2004
•
Rutine ve düzenli partikül
sayımı
53
EU GMP Annex-1 / FDA Aseptic Processing G.
Mart 2009
• Sıcaklık ve bağıl nem gibi
diğer özellikler, ürüne ve
gerçekleştirilen işlemlerine
niteliğine bağlıdır. Bu
parametreler, tanımlanan
temizlik standardına
müdahale etmemelidir
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
/
Eylül 2004
• N.A.
54
EU GMP Annex-1
İNSANLI (m³)
INSANSIZ (m³)
0.5 µ
/
5.0 µ
0.5 µ
FDA Aseptic Processing G.
Temiz alan
0.5 µm/ft³
5.0 µ
ISO
≥0,5 µ/m³
IN OPERATION
A
3520
20
3.520
20
100
5
3.520
B
3.520
29
352.000
2.900
1.000
6
35.200
C
352.000
2.900
3.520.000
29.000
10.000
7
352.000
D
3.520.000
29.000
Limit yok
Limit yok
100.000
8
3.520.000
SINIF
Operational Conditions
İNSANLI
Air
Sample
CFU/m³
Settle
plates
(90mm)
CFU/4 h
Surfaces contact
plates
(55mm)
CFU/plate
Presonel
Glove print
5 finger
CFU/glove
A
<1
<1
<1
<1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
D
200
100
50
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
SINIF
Mic. Active Air
action level
cfu/m³
Mic. Petri action
level 90mm
4h
100
1
1
1000
7
3
10000
10
5
100000
100
50
55
VALİDASYON (doğrulama/onay)
u
u
u
u
u
TESİS & DİZAYNIN,
SİSTEMLERİN (HVAC/SU/BASINÇLI HAVA v.b.),
EKİPMANLARIN,
PROSESİN,
ÜRÜNÜN
DOĞRULUĞUNUN, GÜVENİLİRLİĞİNİN,
TEKRARLANABİLİRLİĞİNİN
“BAĞIMSIZ OLARAK” KANITLANMASI
İŞLEMİDİR.
“YAZILI KANIT”
56
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
Commissioning and Qualification Guide
- Scope
Scope of the Guide
Impact Assessment
Dizayn
Geliştirme
Gelişmiş Dizayn
Gözden Geçirme
IQ & OQ
Devreye Alma
PQ
QA Change Control
Engineering Change
Management
57
Proses
Validasyonu
HVAC SİSTEMİNİN OQ/PQ TESTLERİ
u FİZİKSEL
u MİKROBİYOLOJİK
KONTROLLER
58
FİZİKSEL KONTROLLER
1-HEPA FİLTRE SIZINTI (INTEGRITY) TESTİ
2- HEPA FİLTRE/MENFEZ HAVA HIZLARI
3-ODA HAVA DEĞİŞİM SAYISI
4-BASINÇ FARKI, SICAKLIK, NEM
5-ODA SINIFLANDIRILMASI (PARTİKÜL SAYIMLARI)
6-YENİDEN TEMİZLENME ZAMANI (RECOVERY
TIME)
7-HAVA AKIŞ YÖNLERİ
59
1-SIZINTI TESTİ
KULLANILAN EKİPMAN
X AEROSOL
JENERATÖRÜ
X PAO (EMERY 3004)
(10-100µg/l)
X FOTOMETRE
(Lineer, logaritmik
skala)
X AZOT GAZI
Ecz. Dilek Sunar
60
ICCE İstanbul
1-SIZINTI TESTİ
• SOLDAKİ RESİMDE
TESTEKİ HATA
NEDİR????????
Ecz. Dilek Sunar
61
ICCE İstanbul
1-SIZINTI TESTİ
62
TEST PROSEDÜRÜ VE
KABUL KRİTERLERİ
% 99.999 % 0.005-0.001
% 99.99 % 0.01
Ecz. Dilek Sunar
63
ICCE İstanbul
• Hepa filtre uygun hava
hızına sahip (0.45±%20
m/sn
• Filtre yüzeyinden 2,5
cm altta olacak şekilde
• Tarama hızı:0,093m²/min
• % konsantrasyon 20-80
µg/l
SONUÇ
Y FİLRE YÜZEYİNDE, KABİNDE VE ÇERÇEVESİNDE
SIZINTI OLUP OLAMAMASI KONTROL EDİLİR.
Y SIZINTI VARSA TESPİT EDİLİP SİLİKONLANIR
veya DEĞİŞTİRİLİR (müşteri onayı).
64
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KULLANILAN EKİPMAN =
VELOMETRE
RVD
65
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KULLANILAN EKİPMAN =
BALOMETRE
• SMACNA Balancing Manual
66
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KABUL KRİTERİ
Y HAVA HIZLARI HAVA DEĞİŞİM SAYISINA GÖRE
AYARLANABİLİR.
Y LAF HEPA ORTALAMA HAVA HIZI 0.45m/s ± %20
Y LAF HEPA YÜZEYİNDE ÖLÇÜLEN HAVA HIZLARI,
ORTALAMANIN ±%20’sine EŞİT OLMALIDIR.
67
2-HAVA AKIŞ HIZLARI
KABUL KRİTERİ
ROOM ???
0.40
Vmi= 0.46
0.45
0.50
Vlo= 0.37
Vhi= 0.55
0.75
0.25
0.45
0.50
UYGUN DEĞİL
0.35
0.45
Vmi= 0.46
Vlo= 0.37
Vhi= 0.55
68
UYGUN
0.50
3-HAVA DEĞİŞİM SAYISI
HESAPLANMASI
Ds = (V1+Vn) x S x 3600
V
Ds= Hava değişim sayısı/saat
V1+Vn= Hepa filtrelerin ortalama hava hızı
S = Hepa filtre yüzey alanı
V = Odanın hacmi
69
4-BASINÇ/SICAKLIK/NEM
KABUL KRİTERİ
u BASINÇ ( Magnehelic kullanılır.)
FARKLI SINIFLAR ARASI MİN. 15 PA
AYNI SINIFLAR ARASI 5-10 PA
YUKARIDAKİ LİMİTLERE GÖRE
BASINÇ BASAMAKLANDIRILMASI
70
BASINÇ FARKLARI
(ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities)
71
BASINÇ FARKLARI
(ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities)
72
4-BASINÇ/SICAKLIK/NEM
KABUL KRİTERİ
u SICAKLIK /RUTUBET(T°C/%RH Ölçer)
Belli bir zaman dilimine yayılmış kontrollerde
19-25°C sıcaklık
max.%50 nem
73
5-ODA SINIFLANDIRILMASI
AMAÇ & EKİPMAN
KULLANILAN EKİPMAN:
PARTİKÜL SAYIM CİHAZI
VALİDASYON BASAMAKLARI:
F AS BUILT:Ekipman ve personel yok
F AT REST:Ekipman var, çalışmıyor,
personel yok
F IN OPERATION:Ekipman ve personel çalışıyor
74
5- PARTİKÜL SAYIMI (sürekli ölçüm)
75
ISO 14644-1
sayım noktaları adedi:
A:Taban alanı (m2)
Not:Sayım noktalarının koordinatları belirlenmelidir.
76
ISO 14644-1 rev taslak
sayım noktaları adedi:
77
%95 ÜGL
A =(C1+C2 +……….Cn)/N
M =(A1 +A2 +……..AL)/L
SS =  (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²
L-1
SH = SS
L
ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)
L:
2
3 4
5
6
7
8
9
faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86
78
6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI
AMAÇ & EKİPMAN
KULLANILAN EKİPMAN:
PARTİKÜL SAYIM CİHAZI
DUMAN ÇUBUĞU/JENERATÖRÜ
ÜRETİLEN PARTİKÜL SAYISININ:
F ISO7-------ISO5’ e düşüm süresi
F ISO9-------ISO7’ e düşüm süresi
79
6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI
KABUL KRİTERİ
Eudralex Vol.4 Annex-1:
15-20 dakika.
80
Yeniden temizleme zamanı 10-20 dakika
(ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing
Facilities)
81
(*) Yeniden temizleme zamanı 15-20 dakika
Son
Başlangıç
Katsayı konsantrasyon Konsantrasyon ln hesabı
Hava
Degisim
Sayısı
carpım
Teorik
Recovery
Time
(dakika)
-60
10000
1000000
-4,605170186
25 276,3102
11,05
-60
100
10000
-4,605170186
30 276,3102
9,21
-60
100
10000
-4,605170186
40 276,3102
6,91
Ecz. Dilek Sunar
82
ICCE İstanbul
7-HAVA AKIŞ YÖNLERİ
AMAÇ & EKİPMAN
SINIF 100 Alanında HVAC Sisteminin ve ekipmanın
ürünü çevreden gelebilecek kirlilikten koruyabilecek
yeterlilikte olup olmadığının kontrolü
u DUMAN ÇUBUĞU / JENERATÖRÜ
u VİDEO KAMERA / ÇİZİMLER
83
84 Dilek Sunar
Ecz.
ICCE İstanbul
REFERANSLAR
1-IEST-RP-CC006.3 Testing Clean Rooms
2-“The Rules Governing Medicinal Products in the European Community; Volume IV:
Good Manufacturing Practice for Medicinal Products”;
Issue of January 1992
Revision of the Annex I to the EU Guide to Good Manufacturing Practice;
“Manufacture of sterile medicinal products”;
March 2009
3-“Pharmacopoeial Forum Vol. 21, n°2, pp 440-462, USA, Mar-Apr 1995”.
4-FDA Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing; September
2004
5-IES-RP-CC034 : “Hepa and Ulpa Filter Leak Tests”.
6-Cleanroom microbiology for the non-microbiologist; David M. Carlberg; 1995.
7-PDA:Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, Tech. Report No:22
8-ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities, Jan. 1999
9-ISO/CEN Contamination Control Standards,
10-VIPTraining “HVAC Systems and pharmaceutical manufacturing environment, Eylül /08
Amsterdam
11- ISO 14644/1-2-3-4
Ecz. Dilek Sunar
ICCE İstanbul
85
Teşekkür Ederiz!