Transcript Organická chemie - Přednášky z lékařské chemie a

Organická chemie
Lékařská chemie a biochemie
2. ročník - zimní semestr
© Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky,
1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, 2005 - 2015
Syntéza močoviny
(Wöhler 1828) (Termický přesmyk)
Teplo
N
O
C
NH2
O
NH4
C
NH2
Friedrich Wöhler (1800-1982): Organická látka z anorganických sloučenin
Jan Horbaczewski (1854-1942): Lékařskou fakultu vystudoval ve Vídní u prof. Ludwiga,
Zakladatel Ústavu lékařské chemie 1883
Syntéza kys. močové (Horbaczewski 1882-28 let)
O
O
NH2
O
+
C
NH2
C
H2C
HN
OH
NH2
H
N
Teplo
O
O
NH
NH
močovina + glycin + (teplo) = Kyselina močová
(malý výtěžek reakce)
(objevena 1776 Schulzem)
Organická chemie 2014/2015
2
Syntéza kys. močové (Horbaczewski 1882)
OH
O
O
C
H
N
HN
HC
O
O
NH
NH
CH2
Kys. akrylová
Kyselina močová
Během dalších pokusů prokázal, že kyselina močová vzniká pouze
při rozpadu jaderných buněk, nikoliv bezjaderných (např.
erytrocyty)
Dále se mu podařilo oddělit od kyseliny močové xantin a další
purinové báze a a správně předpokládal, že kyselina močová z nich
vzniká.
Organická chemie 2014/2015
3
Vazby v organických sloučeninách
Polarita vazeb závisí na rozdílu elektronegativit. Zastoupení polárních a
nepolárních vazeb významně ovlivňuje výsledné vlastnosti organické sloučeniny
Délka vazby a vazebná energie - příklady
Typ vazby
Energie [kJ.mol-1]
Délka
[pm]
C-C
347
154
C=C
611
133
CC
837
120
C-H
414
106
C-N
293
147
CN
891
116
C-O
352
143
C=O
732
122
N-H
389
101
O-H
464
100
Organická chemie 2014/2015
Hodnoty energií jsou
přibližné
(„průměrné“). V
molekulách podléhají
vlivům okolních
struktur, tj. ostatních
částí dané molekuly.
Existují také vazby
hybridní (zlomkové)
(jako např. v benzenu),
které mají charakter
1,5 násobné vazby.
4
Stereochemie (prostorová struktura organických
sloučenin) - Vzorce organických sloučenin
Konstituce: Vnitřní stavba molekuly organických sloučenin
Sumární (souhrnné) vzorce jsou v org. chemii téměř
nepoužitelné, protože neposkytují informace o vnitřním
uspořádání molekuly.
Např. C2H6O může být:
1) Ethanol (CH3-CH2-OH)
2) Dimethylether (CH3-O-CH3)
Proto se používají vzorce strukturní, znázorňující všechny vazby mezi atomy.
Nevýhodou je u složitějších sloučenin jejich nepřehlednost. Proto se nejčastěji používají
vzorce racionální, ve kterých jsou vyznačeny pouze vazby nutné pro jednoznačné určení
konstituce - vyjádření prostorového uspořádání. Pro zcela přesné vyjádření prostorového
uspořádání molekuly organických sloučenin je nutné používat perspektivní vzorce
(odlišně vyznačené vazby směřující nahoru, dolů, dopředu, dozadu). Nejlepší je použití
modelů, díky kterým se podařilo vyřešit např. strukturu DNA (Watson a Crick - Nobelova
cena za chemii). Díky počítačům lze předpokládat značné zjednodušení práce s modely.
Organická chemie 2014/2015
5
Isomerie I.
Isomery: sloučeniny, které mají stejný sumární (molekulární)
vzorec, ale odlišnou strukturu (prostorové uspořádání) molekuly
Základní typy isomerie:
Konstituční: Izomery se liší konstitucí, tj. prostorovým uspořádáním nebo
způsobem vazby atomů v molekule
Řetězová:
Butan, isobutan (uspořádání řetězce)
Polohová:
Skupin: 1-propanol, 2-propanol
násobných vazeb: 1-buten, 2-buten
Tautomerie - Isomery se liší polohou vodíku a dvojné vazby acetamid (Amid
O
H
kyseliny octové)
O
H3C
H3C
C
NH2
C
N
H
Mezi oběma tautomery se ustavuje dynamická rovnováha.
Organická chemie 2014/2015
6
Isomerie II.
Nejznámější je keto-enol-tautomerie
CH3
C
CH2
COOH
CH3
CH
COOH
OH
O
Keto (oxo) forma
C
Kyselina acetooctová
enol forma
Konformace molekuly je dána volnou otáčivostí okolo
jednoduchých vazeb. U složitějších molekul je teoreticky
možné velké množství konformací; omezení představuje
energetická výhodnost a vznik slabých vazeb (vodíkové
můstky, iontové a nepolární interakce).
Organická chemie 2014/2015
7
Isomerie III.
Konfigurační: Isomerie se liší prostorovým uspořádáním,
přičemž pořadí a způsob vazby atomů v molekule zůstávají stejné.
Odlišná konfigurace může být podmíněna dvojnou vazbou (cistrans isomerie) nebo přítomností chirálního centra (asymetrického
uhlíku C*).
cis-trans (geometrická) isomerie je důsledkem nemožnosti
rotace okolo dvojné vazby (brání tomu vazební -orbitaly).
CH3
CH3
C
H
CH3
C
C
H
H
cis-2-buten
H
C
CH3
trans-2-buten
Organická chemie 2014/2015
8
Isomerie VI.
Asymetrický uhlík má každou vazbu obsazenou jiným jednovazným
atomem či skupinou atomů, proto nemá příslušná struktura rovinu
symetrie. Existují proto dvě možná prostorová uspořádání, které jsou ve
vztahu jako předmět a jeho zrcadlový obraz.Při jejich rozlišování se
vychází ze struktury glyceraldehydu:
O
O
H
C
C
H
H
C
OH
CH2OH
D-
HO
C
H
D- a L- isomery se vyznačují stejnou
chemickou reaktivitou, biochemicky
se ale od sebe liší (reakce s enzymy
či protilátkami)
CH2OH
L-
Sloučeniny obsahující asymetrický uhlík vykazují optickou otáčivost a
vyskytují se jako optické antipody - enantiomery.
Otáčivost značíme (+) - doprava a (-) - doleva.
Směr otáčivosti nesouvisí s označením D- a L- !!!!!
Organická chemie 2014/2015
9
Klasifikace organických sloučenin
Organické sloučeniny
alifatické
cyklické
nasycené
nenasycené
(jednoduché (násobné
vazby)
vazby)
Alicyklické
Nasycené nenasycené
Isocyklické
(karbocyklické,
jen C)
Aromatické
(konjugované dvojné
vazby v kruhu)
Nasycené
Organická chemie 2014/2015
Heterocyklické
(v kruhu i jiné
atomy než C)
nenasycené
aromatické
10
Nejdůležitější areny I
Benzen
Naftalen
Antracen
Tetracen
(částečně hydrogenovný „tetracyklin“)
Fenanthren
Cyklopentanoperhydrofenanthren-základ
stereoidů
Organická chemie 2014/2015
11
Nejdůležitější areny II
Pyren
Benzpyren (silně karcinogenní)
Benzo[a]pyren
Bifenyl (Polychlorované bifenyly
-toxické pro CNS dětí)
H
Difenylmethan
C
H
základ DDT –
p,p’-dichlor difenyl trichlorethan
Organická chemie 2014/2015
12
Halogenderiváty uhlovodíků
Jeden nebo více vodíků nahrazeno halogenem (X = F, Cl, Br, I)
Vazba málo polární - nerozpustné ve vodě, dobře v nepolárních rozpouštědlech.
Většina těchto látek jsou těkavé kapaliny, které jsou dobrými nepolárními
(„organickými“ či „tukovými“) rozpouštědly. Chemicky jsou silně reaktivní,
zvláště s nukleofilními činidly.
Využití:
 Rozpouštědla - Tetrachlormethan, chlorid uhličitý CCl4 (toxický
karcinogenní) S vodou produkuje fosgen COCl2
 Freony (Fluorchloralkany) - CCl3F, CCl3F, CCl2F2 a další v chladicích
strojích - poškozují ozonosféru
 Umělé hmoty - PVC, syntetický kaučuk, teflon
 Chloroform CCl3H - toxický, Bromoform CBr3H - proti kašli, Jodoform CI3H desinfekce, antiseptikum, dále při průkazu acetonu (jodoformová reakce)
 Anestetika - lokální - dříve ethylchlorid CH3CH2Cl („kelen“ - zmrazování)
 Celková - Trichloretylen CHCl=CCl2 (narcogen)

Halotan CF3-CHBrCl
 Biologicky aktivní látky - hormóny štítné žlázy (trijódthyronin,
tetrajodthyronin=thyroxin)
 starší insekticidní látky - DDT, HCH (hexachlorcyklohexan-Lindan) - dnes se
Organická chemie 2014/2015
13
nesmí používat
Hydroxyderiváty (alkoholy, fenoly)
Hydroxylová skupina -OH dává uhlovodíkům, zvláště aromatickým
lehce kyselý charakter (pozor - neplést s hydroxidy!!!)
O
R
H
O
H
R
O
H
R
Vazba C-OH je kovalentní, ale silně polární, takže mohou
vznikat vodíkové můstky. Proto se nižší alkoholy dobře mísí s
vodou a teprve u vyšších převládne nepolární charakter
postranního řetězce (pentanol - amylalkohol)
Názvosloví:
U alifatických - uhlovodík + -ol (methanol, ethanol)
U aromatický převládá spíše triviální
Organická chemie 2014/2015
14
Hydroxyderiváty (alkoholy, fenoly)
Hydroxyskupina alkoholů je silně reaktivní.
S alkalickými kovy dává alkoholáty
C2H5OH + Na = C2H5ONa + 1/2H2
S kyselinami dávají estery
s minerálními kyselinami vznikají:
R-OH + H-X = R-X + H2O
s organickými kyselinami vznikají:
O
R
H
+ HO
C
R'
R
O
C
R'
+
H2O
O
O
Esterifikace je typická vratná reakce - může probíhat štěpení
esterů na alkohol a kyselinu (hydrolyticky) - běžná reakce v
živých organismech.
Organická chemie 2014/2015
15
Alkoholy a fenoly I
Metanol: CH3OH silně jedovatý, oslepnutí a smrt
Etanol: CH3 CH2OH - euforisace, narkotické účinky. Návyková
droga - nejčastější toxikomanie. Velké dávky  otrava  smrt
U vyšších alkoholů - propanol, butanol, pentanol se objevují
isomery. Vyšší alkoholy mohou být součástí lipidů.
Vícefunkční alkoholy:
1,2-etandiol (etylenglykol) HO-CH2-CH2-OH
Prudce jedovatý, těžké otravy, poškození ledvin.
Glykoly jsou součástí nemrznoucích směsí v chladičích aut
(„Fridex“) - nasládlá chuť - rozpustné ve vodě.
1,2,3-propantriol (glycerol)
CH
CH2
Je součástí většiny tuků v organismu.
OH
Organická chemie 2014/2015
OH
CH2
OH
16
Alkoholy a fenoly II
Cyklohexanol (inositol): Biologicky významná
látka podobná vitaminům
OH
HO
OH
HO
OH
OH
Fenol: (slabá kyselina)
Jedovatý, leptá !!!
Hydrochinon
(1,4-benzendiol)
O
O
H
O + H+
O
OH
Parabenzochinon
-2H
+2H
OH
O
Organická chemie 2014/2015
(oxidoredukční
systémy)
17
Biologicky významné alkoholy I
Sfingosin (sfingenin)
2-amino-4-oktadien-1,3-diol - 18-uhlíkový alkohol obsažený ve
složitých lipidech, zvláště mozkových
H2N
OH
H3C
OH
Ethanolamin: HO-CH2-CH2-NH2
Obsažen v lipidech
Cholin
Obsažen v lipidech.
CH3
HO
CH2
CH2
N+
CH3
OH-
CH3
Jeho ester s kyselinou octovou je důležitý pro přenos nervových
vzruchů.
Silně basický, kvarterní amoniová base.
Organická chemie 2014/2015
18
Biologicky významné alkoholy II
Mezi alkoholy můžeme řadit i vitaminy rozpustné v tucích (mimo
vitaminu K)
vitamin A - retinol
vitamin E - tokoferol
vitamin D - cholekalciferol a ergokalciferol
Budou podrobně probrány v kapitole stereoidy a isoprenoidy
Organická chemie 2014/2015
19
Aldehydy a ketony (oxoderiváty) I
Karbonylová skupina
společná pro
R
C
O
R'
ketony - karbonyl na sekundárním uhlíku
aldehydy - karbonyl na primárním uhlíku
Aldehydy mohou být alifatické či aromatické, ketony smíšené.
Karbonylová skupina je polární, proto dobrá mísitelnost s
polárními rozpouštědly. Charakter skupiny ale neumožňuje vznik
velkých shluků molekul pomocí vodíkových můstků. Proto je bod
varu nižší než u odpovídajících alkoholů, ale vyšší než u
odpovídajících uhlovodíků. Většina aldehydů a ketonů je za
normální teploty (pokojové, laboratorní v našich krajích 25 oC298 K) (s výjimkou formaldehydu H2CO) kapalná.
Organická chemie 2014/2015
20
Aldehydy a ketony (oxoderiváty) II
Jsou velmi reaktivní a snadno probíhá adice na karbonyl.
Důležitá je tvorba poloacetalu (viz cukry).
Rozdíl: Aldehydy mají redukční vlastnosti - snadno se oxidují na
karboxylové kyseliny X Ketony neredukují.
Aromatické aldehydy tvoří s primárními aminy Schiffovy base
H
C
O
+
H
N
CH3 -H2O
N
CH3
H
H
Benzaldehyd
C
Methylamin
Benzylidenmethylamin
(Schiffova Base)
Významné při transaminacích - Schiffovu bázi tvoří
pyridoxalfosfát s aminoskupinou aminokyselin
Organická chemie 2014/2015
21
ETHERY
Obecný vzorec:
R-O-R’
Netvoří vodíkové vazby, proto bod varu nižší než u
odpovídajících alkoholů:
CH3OH
CH3-O-CH3
Rel. mlk hmotnost
32
46
Bod varu [oC]
65
-24
Jsou téměř nepolární. Vyšší, např. diethylether, slouží k extrakci
nepolárních látek z vodných roztoků. Používá se hlavně diethylether:
CH3-CH2-O-CH2-CH3
Pozor - páry jsou vysoce explozivní. Na světle a za přístupu
vzduchu dochází k tvorbě výbušných peroxidů. Nutno uchovávat v
tmavých lahvích a stabilizovat (např. diefenylaminem)
Organická chemie 2014/2015
22
ETHERY II
Z aromatických etherů má význam:
OH
(1-hydroxy-methoxybezen)
Guajakol
O
CH3
Součást sirupů proti kašli.
OH
Gujacuran
O
CH2
O
CH
CH2
OH
CH3
1-(2methoxyfenoxy)-2,3-propandiol
Lék uklidňující a uvolňující svalové napětí
Organická chemie 2014/2015
23
Karboxylové kyseliny I
Charakteristická skupina:
R
Karboxyl
OH
C
O
Podle počtu těchto skupin je dělíme na mono-, di-, tri- a
polykarboxylové. Jedná se o poměrně slabé kyseliny (pKA = 4-5).
Karboxyly mezi sebou vytváří vodíkové můstky, a proto se
karboxykyseliny vyskytují ve formě dimerů.
R
OH
C
O
O
C
OH
Organická chemie 2014/2015
R
24
Karboxylové kyseliny II
Hydroxylová skupina karboxylu v důsledku přesunu elektronů
snadno odštěpuje proton, což je příčinou kyselosti
karboxykyselin.
O
R
R
C
O
+
O
C
H
O
-
+ H+
Na sílu karboxykyselin má vliv nejen tato vlastnost karboxylu,
ale i zbytek molekuly karboxykyseliny a počet karboxylů či
dalších substituentů v molekule karboxylové kyseliny.
Organická chemie 2014/2015
25
Karboxylové kyseliny III
Označování uhlíků v molekule:
5
4
3
2
1
R-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH
Vlastnosti:




1. tvorba solí
2. možnost dekarboxylace, tj. odštěpení CO2 za vzniku uhlovodíku o 1
uhlík kratší (běžná reakce v biochemii, v průmyslové organické
chemii velmi zřídkavá).
3. reakce karboxylu za vzniku funkčních derivátů karboxylových
kyselin
4. substituce na uhlovodíkovém zbytku  substituční deriváty
karboxylových kyselin
Radikál vzniklý odtržením -OH skupiny karboxylu nazýváme obecně
ACYL. Jednotlivé radikály pak odvozujeme z názvu kyseliny
CH3
koncovkou -YL. H
O
C
O
C
Formyl
Acetyl
Organická chemie 2014/2015
26
Monokarboxylové kyseliny I
Vzorec
Triviální
název
kyseliny česky
Systematický
název
kyseliny česky
Latinský
název
kyseliny acidum
název soli
HCOOH*
Mravenčí
metanová
formicum
formiát
CH3COOH
Octová
etanová
aceticum
acetát
CH3CH2COOH
Propionová
propanová
propionát
CH3(CH2)2COOH
Máselná
butanová
butyrát
(CH3)2CHCOOH
Isomáselná
isobutanová
isobutyrát
CH3(CH2)3COOH
Valerová
pentanová
valerát
CH3(CH2)14COOH
Palmitová
hexadekanová
palmitan
Organická chemie 2014/2015
*Vlastnosti aldehydu - redukuje
27
Monokarboxylové kyseliny II
Vzorec
Triviální
název
kyseliny česky
Systematický
název kyseliny
- česky
CH3(CH2)16COOH
Stearová
Oktadekanová
CH3(CH2)7CH=CH- Olejová
(CH2)7COOH
CH2=CHCOOH
Latinský
název
kyseliny acidum
název soli
stearan
oleán
Akrylová
2-en 1propanová
Benzoová
akrylát
benzoicum benzoát
COOH
Organická chemie 2014/2015
28
Dikarboxylové kyseliny
Neplést malát-maleinát-malonát
Vzorec
Triviální
název
kyseliny česky
Systematický
Latinský
název kyseliny název
- česky
kyseliny acidum
název soli
HOOC-COOH
šťavelová
1,2-ethandiová oxalicum
oxalát
HOOC-CH2-COOH malonová
propan-1,3diová
malonicum*
malonát*
HOOC-(CH2)2COOH
jantarová
butan-1,5diová
succinisum
sukcinát
HOOC-(CH2)3COOH
glutarová
pentan-1,5diová
glutamicum
glutarát
maleinová*
cis-but-2-en1,5-diová
maleinát*
fumarová
trans-but-2-en1,5-diová
fumarát
ftalová
o-benzendiová
ftalát
COOH
HOOC
C
C
H
H
H
HOOC
C
H
C
COOH
COOH
COOH
Organická chemie 2014/2015
29
Trikarboxylové kyseliny
HOOC
CH2
C
CH
HOOC
COOH
cis-akonitová kyselina, důležitý metabolit Krebsova cyklu,
sůl: cis-akonitát
OH
HOOC
CH2
C
HOOC
CH
COOH
citronová kyselina, důležitý metabolit Krebsova cyklu, sůl: citrát
Další viz substituční deriváty karboxylových kyselin
Organická chemie 2014/2015
30
Substituční deriváty karboxylových kyselin I
1) Halogenkyseliny - trichloroctová, monofluoroctová – jed
2) Hydroxykyseliny - biochemicky a lékařsky významné!
CH3
CH
COOH
-2H
+2H
CH3
C
COOH
O
OH
mléčná (laktát)
pyrohroznová
-hydroxypropionová
(pyruvát)
Hydroxypropionová
Ketokyselina
Organická chemie 2014/2015
31
Substituční deriváty karboxylových kyselin II
- a -hydroxykyseliny esterifikují uvnitř molekuly - vzniká
cyklický ester - lakton




O
R
CH
CH2
CH2
OH
C
-H2O


O
R
CH
CH2
CH2
C
O
OH
- lakton
Př. vitamin C
= kyselina L-askorbová = dehydrolakton kys. gulonové
Kyselina uhličitá
Hydroxyl
nejjednodušší hydroxykyselina
OH
HO
Organická chemie 2014/2015
Karboxyl
C
O
32
Nejdůležitější hydroxykyseliny I
1) Kyselina mléčná, acidum lacticum, laktát ( L a D forma)
COOH
2) Kyselina glycerová, sůl glycerát CH2
CH
Kys. 2,3-dihydroxypropanová
OH
OH
Glykolýza (1 i 2)
3) Kyselina jablečná, acidum malicum, malát
OH
(kys. 2-hydroxybutandiová)
(citrátový cyklus)
CH
COOH
CH2
COOH
4) Kyselina vinná, acidum tartaricum, tartarát
COOH
H
C
HO
C
OH
COOH
H
COOH
HO
C
H
C
H
OH
COOH
H
C
OH
H
C
OH
COOH
Kyselina (+) vinná Kyselina (-) vinná
Organická chemie 2014/2015
„pravo“ vinná
„Levo“ vinná
COOH

HO
C
H
HO
C
H
COOH
Mesovinná
COOH
33
Nejdůležitější hydroxykyseliny II
5) Kyselina citronová, acidum citricum, citrát
CH2
COOH
kys. isocitronová, isocitrát
HO
C
CH2
COOH
CH
COOH
CH
COOH
COOH
CH2
COOH
HO
6) kys. salicylová
COOH
kys. acetylsalicylová kys. p-aminosalicylová
COOH
OH
COOH
O
C
CH3
OH
O
široké využití v lékařství Acylpyrin (aspirin)
Organická chemie 2014/2015
NH2
34
Lék proti tuberkulóze
Nejdůležitější hydroxykyseliny III
Kys. sulfosalicylová
COOH
OH
velmi citlivá reakce na
průkaz bílkovin (princip
denaturace)
SO3H
7) kyselina gentisová
COOH
OH
Antirevmatikum
HO
Organická chemie 2014/2015
35
Nejdůležitější ketokyseliny I
1) Kyselina pyrohroznová, acidum pyruvicum, Pyruvát
Enolforma
CH2
COOH
C
CH3
COOH
C
Ketoforma
O
OH
(Pro biochemii jedna z nejdůležitějších kyselin!!)
2) Kyselina acetoctová, acidum acetaceticum, acetoacetát
C
CH3
CH2
COOH
CO2
O
CH3
C
CH3
O
(keto-, enol- tautomerie)
Aceton
Acetoacetát vzniká při odbourávání tuků (MK)
3) Kyselina oxaloctová, -, oxalacetát
O
CH2
COOH
C
COOH
Důležitá součást citrátového cyklu
Organická chemie 2014/2015
36
Nejdůležitější ketokyseliny II
4) Kyselina -ketoglutarová, -, -ketoglutarát
O
C
COOH
CH2
CH2
Důležitý metabolit citrátového cyklu, mohou z
něj vznikat AMK (glutamová) a látky potřebné
pro syntézu porfyrinů (hem)
COOH
spojuje metabolismus bílkovin a sacharidů
5) Kyselina oxaljantarová, ac. oxalsuccinicum, oxalsukcinát
O
-CO2
C
COOH
CH
COOH
CH 2
COOH
Metabolit citrátového cyklu, vzniká z
isocitrátu a dekarboxylací se přeměňuje
na -ketoglutarát
Organická chemie 2014/2015
37
Dusíkaté deriváty uhlovodíků I.
Nitrosloučeniny
R-NO2
Často jsou jedovaté, významné hlavně v průmyslové chemii.
Možnost otrav.
Příklady:
NO2
Nitroethan: CH3-CH2-NO2
Nitrobenzen:
CH3
Trinitrotoluen:
NO2
V přírodě se téměř nevyskytují
Výjimka: Chloramfenikol
NO2
NO2
O2N
(Antibiotikum ze streptomyces venezuelae)
CH
CH
CH2
OH
NH
CO
OH
CHCl2
Nitroglycerin: nesprávný název, jedná se o glycerolnitrát - ester
glycerolu s kyselinou dusičnou, nejedná se o nitrosloučeninu!
Organická chemie 2014/2015
38
Dusíkaté deriváty uhlovodíků II.
Aminy
Primární
R
Sekundární
Terciární
R
R
NH2
R''
N
NH
R'
R'
Kvartérní amoniové zásady (baze)
R
R'
+
N
R''
R'''
Jsou to vlastně organické deriváty amoniaku, proto mají většinou
zásaditý (basický) charakter. Aminoskupina je výrazně polární.
Mezi aminy patří řada biologicky významných látek aminokyseliny, biogenní aminy (výrazný fysiologický účinek),
alkaloidy (toxické a léčivé látky rostlinného původu), syntetické
léčivé látky.
Organická chemie 2014/2015
39
Reakce sekundárních aminů s kyselinou dusitou
(dusitany) za přítomnosti HClNitrosaminy
R
H + HO
N
N
O +HCl
R'
R
N
N
O + H2O + HCl
R'
Nitrosaminy mají kancerogenní účinky!!! Nitrosamin
Některé významné aminy
NH2
Anilin jedovatý - průmyslové otravy
HOOC
Ethylen Diamino Tetra
HOOC
Octová (Acetic) kyselina
CH2
N
CH2
CH2
CH2
CH2
COOH
CH2
COOH
N
EDTA - vápenatá sůl této kyseliny slouží jako protijed při otravách těžkými kovy
CH3
Chelaton II a III - významné v analytické chemii
H 3C
N
+
CH3
CH2
CH2
OH
Cholin - Aminoalkohol
Organická chemie 2014/2015
40
Biologicky významné aminy
HO
HO
HO
NH2
Dopamin
OH
HO
HO
NH
NH2
Noradrenalin
CH3
Adrenalin
… a jim podobné alkaloidy a léky
OH
HO
OH
HO
OH
H 3C
H 3C
HO
O
O
NH2
NH
NH2 CH3
CH3
CH3
NH CH3
O
CH3
CH3
Isoprenalin Amfetamin (Psychoton) Efedrin Meskalin
Syntetické léky
Alkaloidy
Podobnost
struktury
a účinku!!
Organická
chemie 2014/2015
41
Funkční deriváty karboxylových kyselin
X-halogen R
C
X
R
NH2
C
O
O
Acylhalogenid
R
C
O
O
Anhydridy
C
O
R R
R
C
Nitril
Amid
C
O
R
O
Estery
N
R
C
S
R
O
Thioestery
 Acylhalogenidy - využití v organické syntéze
 Anhydridy - využití v organické syntéze
 Estery - nízká polarita, nevznikají vodíkové můstky.
Rozpouštědla. Lipidy!
 Thioestery - acetylkoenzym A
 Amidy - močovina, nikotinamid, amidy AMK
 Nitril - kyanovodík - nitril kyseliny mravenčí - jed!
Organická chemie 2014/2015
42
Funkční deriváty karboxylových kyselinderiváty kyseliny uhličité I
1) Halogenderiváty - fosgen - jedovatý!!!
O
Dichlorid kyseliny uhličité:
2) Amidy
Diamid kyseliny uhličité = močovina: O
Cl
C
Cl
NH2
C
NH2
Monoamid kyseliny uhličité = kyselina karbamová
(Nestálý, existuje jen jako fosfát)
NH2
NH2
O
P
C
O
P
O
OH
P
OH
C
OH
O
Důležitý při biosyntéze
močoviny
Zbytek kyseliny
fosforečné
Organická chemie 2014/2015
43
Funkční deriváty karboxylových kyselinderiváty kyseliny uhličité II
3) Estery kyseliny karbamové = Urethany
mají uklidňující a uspávající účinek, jsou dosti toxické,
takže dnes se až na jednu výjimku neužívají:
O
H3C
CH2
O
C
NH2
CH2
O
C
NH2
C
CH2
CH2
O
H3C
2-methyl-2-propyl-1,3-propandiolkarbamát
MEPROBAMAT
Organická chemie 2014/2015
44
Deriváty močoviny I
1) Biuret - vzniká zahříváním močoviny za odštěpení amoniaku
H2N
CO
NH2 + H
N
CO
NH2 -NH3 H2N
CO
N
CO
NH2
H
H
biuret
2) Guanidin (iminomočovina)-kyslík nahrazen iminoskupinou =NH
NH2
NH
C
vzniká oxidativním štěpením guaninu
NH2
Jeho deriváty - aminokyselina Arginin (viz Aminokyseliny)
OH
Kreatin - Kys. N - methylguanidinoctová
N
NH2
NH
C
N
P
OH
O
CH2
COOH
CH3
Jsou důležité pro přenos energie ve svalu
45
Organická chemie 2014/2015
Deriváty močoviny II
Z kreatinu vzniká jeho anhydrid kreatinin
H
H
N
NH
OH
H
C
N
CH2
C
O
-H2O
CH3
NH
N
C
N
CH2
O
C
CH3
Kreatinin již není pro sval použitelný, ale protože je vylučován
ledvinami, využívá se v klinické biochemii pro sledování jejich
funkce („clearance“ kreatininu).- to clear = očistit
Organická chemie 2014/2015
46
Ureidy I
odvozují se z karboxylových kyselin náhradou hydroxyskupiny
zbytkem močoviny (analogie amidů):
CH3
C
OH
+ H
N
CO
NH2
-H2O
močovina
kyselina octová
CO
N
CO
NH2
H
H
O
CH3
ureid kys. octové
(acetylmočovina)
Řada ureidů patří mezi významné léky, např.
Br
CH3
Bromisoval (sedativum)
CH
CH3
CH
CO
N
CO
NH2
Ureid kys. -bromisovalerové
H
Organická chemie 2014/2015
47
Ureidy II
S dvojsytnými kyselinami mohou vznikat cyklické ureidy, jež je
možné řadit mezi heterocyklické sloučeniny.:
H
O
C
OH
CH2
O
C
H
+
OH
O
N
C
H
NH
CH2 C
O
N
C
O
C
O
NH
H
Kyselina malonová
močovina
kys. barbiturová
Od kyseliny barbiturové se odvozuje množství léků
s uklidňujícím, hypnotickým a ve větších dávkách i
narkotickým účinkem - Barbituráty
Organická chemie 2014/2015
48
Sirné deriváty I
1) Thioalkoholy (a thiofenoly): R
„yperit“
3) Disulfidy:
Cl
CH2
R
S
CH
CH2
OH
SH
SH
SH
AMK Cystein
2) Thioethery (sulfidy): R
CH2
S
Dimercaptol (BAL)
vazba na těžké kovy
R
S
CH2
CH2
CH2
R
S
disulfidové můstky (bílkoviny) AMK Cystin
Kys. -lipoová- (6,8-dithiooktanová)
Redukovaná forma
Oxidovaná forma
2H+
CH2
SH
CH2
CH2
SH
(CH2)4
COOH
CH2
S
Organická chemie 2014/2015
CH2
CH2
S
(CH2)4
COOH
49
Cl
Sirné deriváty II
O
4) Sulfonové kyseliny:
kyselina sulfosalicylová
R
S
OH
(viz hydroxykyseliny)
O
O
5) Sulfony:
R
S
Sulfonamidy
R chemoterapie)
(protimikrobní
O
6) Sirné heterocykly:
thiofen (pětičetný kruh 1-heteroatom S), thiazol, fenothiazin
Organická chemie 2014/2015
50
Sulfonamidy (chemoterapeutika)
Sulfony - deriváty kyseliny sulfanilové
SO2 OH
H2N
která je antagonistou kyseliny paraaminobenzoové (PABA)
4-aminobenzoová
„vitamin H“
COOH
H2N
PABA je nezbytným růstovým faktorem bakterií
sulfanilamid
H2N
SO2 NH2
sulfaguanidin
H2N
SO2 NH
C
NH2
NH
N
sulfathiazol
H2N
SO2 NH
Organická chemie 2014/2015
S
51
Heterocykly - Základní struktury I
(Jsou v učebnici pro III. ročník gymnázia)
N
N
H
N
H
N
H
1H-Pyrrol
1H-Imidazol
1H-Pyrazol
NH
N
H
Imidazolidin
N
N
H
Pyrrolidin
Pyridin
N
H
N
H
2-Imidazolin
Piperidin
N
H
NH
3-Pyrazolin
N
N
N
Pyrazin
NH
Pyrazolidin
N
Pyrimidin
H
N
N
H
2-Pyrrolin
N
N
N
N
H
N
N
Pyridazin
N
N
H
Piperazin
Organická chemie 2014/2015
Quinuclidin
52
Heterocykly - Základní struktury II
(Jsou v učebnici pro III. ročník gymnázia)
H
N
N
NH
N
Indolizine
H
N
N
1H-Indole
H
N
N
3H-Indole
H
N
NH
N
N
1H-Indazole
2H-Isoindole
7H-Purine
Indoline
N
N
N
Isoindoline
N
N
N
N
4H-Quinolizine
N
Quinoline
N
Isoquinoline
N
Phthalizine
N
N
N
Pteridine
N
N
Naphthyridine
(1,8-shown)
Quinazoline
Organická chemie 2014/2015
Cinnoline
53
Heterocykly - Základní struktury III
(Jsou v učebnici pro III. Ročník gymnázia)
O
O
Furan
Tetrahydrofuran
2H-Pyran
O
Isobenzofuran
O
O
Xanthen
Thiophen
O
Benzofuran
Chroman
S
O
O
O
Isochroman
2H-Chromen
S
O
S
S
Thianthren
Organická chemie 2014/2015
Phenoxathiin
54
Heterocykly - Základní struktury IV
Pětičlenný kruh
O
Furan
(furanosy)
hydroxyderivátysacharidy
N
S
H
Thiofen
hydrogenovaný - Pyrrol základ cyklických i
lineárních tetrapyrrolů základ biotinu
porfyrinů - hem, žlučová
vitamin H
barviva
Tryptamin
AMK Tryptofan
I v kombinaci s benzenem:
Benzopyrol (indol)
5-hydroxytryptamin
„biogenní aminy“ – fyziologicky velmi účinné látky
N
H
Námelové alkaloidy (ovlivňují tonus hladkého svalstva (děloha-porodnictví) a
LSD - diethylamid kys. lysergové (halucinogenní látka (chemicky navozená
Organická chemie 2014/2015
55
psychóza))
Aflatoxin B1
Toxická a kancerogenní látka z plísně Aspergillus flavus, která roste
na potravinách (zvl. podzemnice olejná - „buráky“, ale i na jiných).
O
O
O
Biotin (vitamin H)
Nezbytný při karboxylačních
reakcích (vestavování CO2 do
organických kyselin) - prostetická
skupina enzymů
O
HO
O
OH
O
OH
H
O
O
HO
HO
H
H
O
-2H
NH
S
CH3
Kyselina L-askorbová -vitamin C
O
HN
O
O
H
O
O
HO
HO
H
H
Kyselina dehydro-L-askorbová
Organická chemie 2014/2015
56
Neenzymový přenos vodíku
Indol (benzopyrrol)
N
H
Kyselina lysergová
O
Ergometrin
(námelový alkaloid)
CH3 OH
OH
O
NH
N
H
H
N
CH3
N
CH3
N
H
její diethylamid = LSD
(halucinogen)
N
H
Organická chemie 2014/2015
57
Heterocykly pětičlenné se dvěma heteroatomy
1H-pyrazol
N
H
N
N
 antipyretika (antipyrin, amidopyrin)
imidazol
aminokyselina histidin  histamin
(„biogenní amin“)
CH2
N
H
N
CH2
NH2
N
H
N
S
Thiazol tetrahydrogenovaný základ
struktury penicilinu
Od thiazolu je odvozen vitamin B1 thiamin a amiphenazol lék zvyšující
dráždivost
CNS
Organická
chemie 2014/2015
58
Heterocykly pětičlenné se dvěma heteroatomy odvozené léky I
Od pyrazolu:
CH3
O
N
N
CH3
CH3
N
O
fenazon (antipyrin)
CH3
H3C
N
N
CH3
aminofenazon (amidopyrin)
a dále složitější fenylbutazon a ketofenylbutazon (ketazon)
Organická chemie 2014/2015
59
Heterocykly pětičlenné se dvěma heteroatomy odvozené léky I
Od thiazolu:
Peniciliny:
HOOC
N
H3C
NH
S
H3C
G-penicilin
O
R
-R =benzyl
O
-laktamový kruh - může být štěpen enzymem -laktamázou, který
mají některé bakterie (zlatý stafylokok). Tím se účinek penicilinu
zničí, a proto jej u těchto bakterií nemá smysl používat.
Thiamin (vitamin B1)
(pyrimidin + thiazol)
+
N
H3C
N
N
CH3
S
CH 2 CH 2
Organická chemie 2014/2015
OH
60
Šestičlenné heterocykly s jedním heteroatomem
-pyran
Tetrahydropyran
(4H-pyran)
sacharidy „pyranosy“
stálé hyroxyderiváty
O
O
Benzoderivát -pyranu
O
Chroman
derivátem chromanu je vitamin E
oxoderivát -pyranu (2H pyranu)
-pyron
O
O
Benzoderivát -pyronu - kumarin
O
od něj odvozeny látky snižující
srážlivost krve (lék Warfarin)
O
O
Organická chemie 2014/2015
61
Šestičlenné kyslíkaté heterocykly - odvozené léky
Kumarin:
O
O
některé látky od něj odvozené
mají antikoagulační účinky zpomalují srážení krve. Tento
účinek se léčebně využívá.
Warfarin - anatgonista vitaminů K:
O
CH3
CH 2
O
CH
C
vitamin K1
CH3
CH3
CH 2
CH 2
CH 2 HC
CH 2
vitamin K2
H
CH3
3
Vitamin K je potřebný pro syntézu prothrombinu
v játrech.
Organická chemie 2014/2015
CH3
CH2
CH
C
CH2
H
6
O
62
Šestičlenné heterocykly s jedním heteroatomem (dusíkaté)
Jedovatý. Zásaditý, s kyselinami dává soli.
Pyridin:
+HCl
N
+
N
Důležité deriváty
Kyselina nikotinová
Cl-
N
H
COOH
lék roztahuje cévy
N
Nikotinamid
C
O
NH2
„vitamin PP“ součást
NAD a NADP
velmi důležitá látka
N
Organická chemie 2014/2015
63
Šestičlenné heterocykly s jedním heteroatomem (dusíkaté)
HOOC
Kyselina
její hydrazid
isonikotinová
NH
O
NH2
C
INH - lék proti TBC
N
N
Piperidin
Od něj odvozen
syntetický analog
morfinu petidin
N
N
H
(dolsin)
Benzoderiváty: Chinolin součást alkaloidu chininu a dalších
syntetických antimalarik.
vzniká z pyridinu
hydrogenací
+ 6H
N
N
N
chinolin
isochinolin
acridin
Organická chemie 2014/2015
64
Alkaloidy a léky s šestičlenným heterocyklem s jedním
heteroatomem
Odvozené od
pyridinu
diethylamid kys.
nikotinové
(centrální analeptikum)
N
N
nikotin
CH3
Chinolin
C2H5
C
N
N
Chinin (a další antimalarika)
CH 2
C2H5
N
CH 2
H3C
O
O
N
CH 2
CH3
CH 2
HO
CH
N
Isochinolin
H3C
H3C
O
O
CH3
N
O
O
CH3
N
Papaverin (spasmolytikym,
uvolňuje křeče hladkých svalů)
Organická chemie 2014/2015
65
Šestičlenné heterocykly se dvěma heteroatomy I
N
N
N
N
N
N
pyrimidin
pyrazin
pyridazin
Od nejdůležitějšího pyrimidinu jsou odvozeny báze NK:
O
NH2
O
NH
H3C
NH
N
O
cytosin
NH
NH
O
NH
thymin
uracil
O
O
OH
OH
Báze tautomerie
NH
N
N
Uracil
NH
O
NH
Organická chemie 2014/2015
Laktam
O
N
Laktim
OH
66
Šestičlenné heterocykly se dvěma heteroatomy II
H
N
plně hydrogenovaný derivát pyrazinu se používá
jako lék při dně (arthritis uratica) a dále jako
antihelmintikum (lék proti roupům a škrkavkám)
N
H
Piperazin
Thiaziny
nejvýznamnější
derivát je
Fenothiazin
S
N
H
Od něj odvozena methylenová modř a
neuroleptika - léky používané v psychiatrii
Organická chemie 2014/2015
67
Sloučeniny se dvěma kondenzovanými heterocykly
N
Purin
N
N
Od něj jsou odvozeny báze obsažení v NK
N
H
O
NH2
N
N
Adenin
(ATP!!!)
N
NH
N
HN
H2N
NH
N
Guanin
Obě tyto látky se odbourávají přes
hypoxantin
xantin
OH
OH
N
HN
N
na kyselinu
močovou
NH
N
HN
HO
OH
NH
NH
N
HN
HO
OH
NH
NH
V moči může krystalizovat - močové kameny
Od xantinu odvozeny alkaloidy: kofein, theofylin, theobromin
Organická chemie 2014/2015
Nadbytek - ukládání ve tkáních = dna (podagra)
68
Fenothiazin
S
N
H
S
CH3
CH 2
N
N
CH 2
CH 2
N
Cl
CH3
R1
R2
S
Základní struktura
fenothiazinových neuroleptik
Chlorpromazin
2-chlor-10-(3dimethylaminopropyl) fenothiazin
O
Kofein
1,3,7-trimethylxantin
H3C
N
N
O
CH3
N
N
CH3
Organická chemie 2014/2015
69
Vitaminy heterocyklické
Pteridin je tvořen dvěm kondenzovanými aziny: pyrimidinem a pyrazinem
N
HO
HO
N
N
N
N
N
H2N
N
CH2
CH2
OH
OH
HN
CH3
N
H
H2N
N
H
N
CH2
CH2
OH
OH
CH3
N
H
Pteridinu
Biopterin
Tetrahydrobiopterin
Redukovaná forma
Donor vodíku
Od pteridinu je odvozena kyselina listová (pteroglutamová)
HO
H
N
HN
CH2
NH
C
NH
O
H2N
N
H
Pterin
CH2
CH
CH2
COOH
COOH
N
H
PABA
paraaminobenzoová
kyselina
Organická chemie 2014/2015
kys. glutamová
70
Vitaminy heterocyklické II
N
N
N
H
N
O
NH
N
N
N
O
Benzopterin
Alloxazin
Riboflavin, B2
H2C
Pyridoxin, B6
(derivát pyridinu)
N
CH3
H3C
N
H3C
N
OH
OH
OH
OH
CH
CH
CH
CH2
N
O
NH
O
HO
OH
CH2
R
R= -CH2OH pyridoxol
R= -CHO pyridoxal
R= -CH2NH2 pyridoxamin
Organická chemie 2014/2015
71
Organokovové sloučeniny
1. Arsenobenzeny - salversan, neosalversan - dříve jako
antiparazitární a antimikrobiální léky - dnes už ne (toxické,
kancerogenní)
2. Bojové látky - Lewisit ClCH=CHAsCl2 -použit ještě nedávno
(antidotum BAL-dimercaprol)
3. Tetraethylplumban („tetraethylolovo“) antidetonační přísada
do benzinu vysoce toxická (C2H5)4Pb
O
4. Protinádorové látky H N
CH
O C
C
carboplatin
Pt
CH CH
H N
O
C
5. Dimethylrtuť
O
(CH3)2Hg - využití v organické syntéze - prudce jedovatá, možné
průmyslové otravy (pracovní lékařství)
6) Organické sloučeniny zlata - antirevmatika
Chrysotiomalát sodný
2
2
Organická chemie 2014/2015
3
2
3
72
Organofosfáty
Organofosfáty:
Soman:
O
R1
P
R3
S
P
O
C2H 5O
Malathion
CH3O
P
F
o-isopropyl methylfluorofosfát
Blokátory acetylcholinesterázy
C 2 H 5O
O
C3H7O
R2
Parathion
CH3
NO2
S
Insekticida běžně
používaná v zemědělství pro člověka méně toxická,
při neopatrnosti může ale
dojít k těžkým
profesionálním otravám.
Protijed - antagonisté
P
CH3O
S
CH
COOC2H5
ACh - atropin aj.
CH2
N
COOC2H5
Organická chemie 2014/2015
H2C
HC
C6 H5
CH2
CH2HC
CH3 HC
CH2
O
C
O
HC
CH2OH
73