Niedokrwistości

Dr n med. Małgorzata Rokicka Klinika Hematologii i Onkologii AM w Warszawie

Każdy przypadek niedokrwistości – konieczność diagnostyki

Cel-ustalenie przyczyny

Co to jest niedokrwistość

•

Stan w którym stężenie Hb normy (u kobiet o 2 g/dl mniej niż u mężczyzn),

poniżej

•

Konieczność oznaczania

pełnej

morfologii: rozmaz „ręczny

”,

retikulocytoza,

Niedokrwistości - podziały

Lokalizacja patologii Niedokrwistości centralne : aplazja, megaloblastyczna, nieodobór Fe, MDS Niedokrwistości obwodowe : hemolityczna, mikroangiopayczna, NPH

Niedokrwistości

podziały

• Dynamika powstawania : ostre, przewlekłe • Patogeneza : niedoborowe, pokrwotoczne itd.

• Żaden podział nie jest doskonały, wiele nieostrych

Niedokrwistości - diagnostyka

• Badanie podmiotowe: dokładne - krwawienia (utajone), leki, styl życia, objawy towarzyszące (ogólne, infekcje, krwawienia). Czy są objawy niedotlenienia? ( toczenie ME) • Badanie przedmiotowe: skóra, jama ustna (śluzówki), spojówki, węzły chłonne, brzuch (wątroba, śledziona), serce itd..

Podział czyli jak diagnozować?

•

Proste

kryterium laboratoryjne – MCV

[N- 60-80 fl], •

Niedokrwistości: Mikrocytarne

Normocytarne Makrocytarne

Niedokrwistości mikrocytarne (MCV < 80 fl)

•

Niedokrwistość z niedoboru Fe,

•

Talasemia,

•

Mikrocytoza w innych przypadkach niedokrwistość ACD (rzs, neo),

•

Niedokrwistości normocytarne

Niedokrwistości hemolityczne (membranopatie, enzymopatie, hemoglobinopatie,

uwarunkowane immunizacyjnie

, mikroangiopatie),

•

Uwarunkowane pierwotną chorobą szpiku (

anemia aplastyczna idiopatyczna, PNH, PRCA, białaczki

),

Niedokrwistości makrocytarne (MCV>100fl)

• • • • •

Niedobór witaminy B12 lub/i kwasu foliowego ( choroba A-B), Polekowe, Choroby trzustki, Pasożyty, Inne (wysoka retikulocytoza),

Niedokrwistość mikrocytarna diagnostyka

ETAP 1 . Wykluczyć niedokrwistość z niedoboru Fe OZANCZENIE FERRYTYNY -



NIEDOBÓR Fe Inne

:

oznaczenie stężenia Fe, TIBC, saturacja transferryny – mniej istotne, nie różnicują z ACD,

Wysokie RDW przemawia za ACD, Retikulocyty hipochromiczne za nied. Fe,

Niedokrwistość mikrocytarna diagnostyka

ETAP 2

.

Niedokrwistość mikrocytarna z prawidłowym stężeniem ferrytyny w surowicy.

-

wykluczyć talasemię: elektroforeza Hb, badania molekularne, ACD (chociaż raczej normocytarna) - szukać choroby podstawowej,

Diagnostyka różnicowa mikrocytozy Czynnik nasilenie anemii Nied. Fe zmienna MCV ferrytyna TIBC Fe sur.

   

ACD

 

rzadko <9 g/dl N lub



N lub



Talasemia łagodna

 

N N N Fe szpik + +

Niedokrwistość mikrocytarna inne badania

• Mielogram • Odsetek sideroblastów w szpiku • Badanie magazynów Fe w szpiku • Stężenie Epo w surowicy • Krzywa wchłaniania Fe

Rozpuszczalny receptor transferynowy Ferry tyna Transf eryna Saturacja transferyny Protoporfiry na cynkowa Hypochro mia ery Anemia z nied Fe ↓ ↑ ↓↓ ↑↑ ↑↑ ACD N lub ↓ N lub ↓ ↓ ↑ N lub ↑

Objawy niedoboru Fe

• Łatwe męczenie się, osłabienie, • Bóle i zawroty głowy • Drażliwość, apatia, ociężałość umysłowa • Zaburzenia łaknienia • Zmiany zanikowe nabłonka przewodu pokarmowego( zespół Plummer-Vinsona) • Łamliwość włosów i paznokci • Zaburzenia odporności

Okres I

Niedobór Fe w magaz.

Fe w Ery Fe suro wica

↓ N

Ferrytyna Wysycenie transferyny

↓ N Okres II

Niedobór Fe dla erytropoezy

↓ ↓ ↓ ↓

Hb Objętość Ery

N N lub ↓ N N Okres III

Anemia z niedoboru Fe

↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

Niedobór funkcjonalny Fe – metody rozpoznawania

• Hipochromiczne erytrocyty >10% • Saturacja transferyny <15% • Stężenie ferrytyny <40-100ug/l

1.

Niedokrwistość w chorobach przewlekłych

Nieprawidłowe uwalnianie żelaza z układu siateczkowo - śródbłonkowego 2.

Niewydolność erytropoezy (względny niedobór erytropoetyny) 3.

Skrócony czas przeżycia erytrocytów

Hipotezy zaburzeń metabolizmu Fe w ACD 1. Hipoteza laktoferrynowa 2. Wzrost syntezy apoferrytyny 3.

Niewydolność szpiku

Różnicowanie niedokrwistości ACD z nied. Fe

St. Fe w sur Zdolność wiązania Fe Transfery na Ferrytyna ACD ↓ ↓ ↓ ↑ Niedokr wistość ACD ↓ ↑ ↑ ↓

ACD leczenie

• Erytropoetyna 100-150j/kg c.c. 3 x w tyg.

• Objawy niepożądane: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 1

• PO siarczan żelazawy (200 lub 300 mg czyli 60-90 Fe 2+-najlepszy preparat. Preparaty wolno wchłaniające ryzyko wahań Fe większe ryzyko objawów toksycznych)

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 2

• Wskazania do podawania pozajelitowego Fe zaburzenia wchłaniania Fe nietolerancja preparatów po • Dawka – 100 mg co 2 dz do całkowitej dawki Fe 1-2 g • Preparaty domięśniowe wyjątkowo • Uwaga: postępowanie uzupełnijące

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 3

• Czas trwania leczenia Fe5-6 mies.

• Cel-uzupełnienie magazynów Fe • Czas pojawienia się reakcji na leczenie 3 4 tyg. do wzrostu Hb o 1g%

Niedokrwistość z niedoboru Fe leczenie 4

• Wspomaganie diety: pokarmy bogate w Fe mięso, ryby-Fe hemowe, rośliny zielone Fe niehemowe • Pokarmy zwiększające wchłanianie Fe: zawierające fruktozę i vit. C (owoce, soki owocowe)

Nowotworowe przyczyny niedokrwistości

1.

Związane z nowotworem - Naciek nowotworowy szpiku -ACD Niewydolność nerek Skrócony czas przeżycia Ery -Chemio i/ lub radioterapia

Nowotworowe przyczyny niedokrwistości

2. Związane z chemioterapią -zmniejszenie wytwarzania Epo (platyna) uszkodzenie komórek macierzystych układu krwiotwórczego 3. Związane z niedoborem funkcjonalnym Fe

Niedokrwistość normocytarna diagnostyka

ETAP 1: Wykluczyć przyczyny łatwe do wyleczenia:

- niedobory pokarmowe (oznaczenie stężenia witaminy B 12 i kwasu foliowego oraz ferrytyny) niewydolność nerek (testy biochemiczne),

Niedokrwistość normocytarna diagnostyka

• • • •

ETAP 2: Wykluczyć niedokrwistość hemolityczną

cechy destrukcji Ery-



akt. LDH,



katabolizmu Fe -



bilirubiny pośredniej,



haptoglobiny wolną Hb, białko transportujące regeneracja szpiku- retikulocytoza,

Diagnostyka schizocytozy

tak

Schizocytoza?

nie

zastawka serca

tak

MAHA

nie

DIC-diagn

-

TTP/UUS

+

DIC Test Coombsa

+

AIHA

-

PNH-cytom

-

Ch. Wilsona PNH

+

Odczyn Coombsa interpretacja

Test Coombsa

-

Badanie oporności osmotycznej

+

Sferocytoza wrodzona

-

Badania enzymów Ery

+

AIHA

+

Przeciwciała przeciwery, Czas przeżycia Ery

-

Bad na niestabine Hb

+

niedobór G6PD

Niedokrwistości hemolityczne

• samoistne - 20-30% • objawowe – 70-80% zakażenia bakteryjne i wirusowe, -choroby autoimmunologiczne, choroby rozrostowe układu krwiotwórczego, -nowotwory -leki

Podział niedokrwistości hemolitycznych

• Ostre (zakażenia wirusowe np. grypa, opryszczka) bezpośrednie uszkodzenie błony erytrocyta modyfikacja antygenów powierzchniowych modyfikacja kryptoantygenów

Podział niedokrwistości hemolitycznych

• Przewlekła (załamanie się tolerancji immunologicznej) stymulacja antygenów powierzchniowych np. szczepienia, - czynniki genetyczne, - choroby autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe, zaburzenia czynności limfocytów T, zakażenia

Podział niedokrwistości hemolitycznych

• Przewlekła choroba zimnych aglutynin u osób starszych, autoprzeciwciała o swoistości anty I - towarzyszy makroglobulinemii Waldenstroema i chłoniakom o mniejszej złośliwości

Niedokrwistości immunohemolityczne

• zależne od alloprzeciwciał choroba hemolityczna noworodków, - przetoczenie obcogrupowej krwi • zależne od autoprzeciwciał, • zależne od kompleksów antygen/przeciwciało np. leki

Objawy kliniczne hemolizy

• początek ostry lub przewlekły z zaostrzeniami, • żółtaczka, • bóle brzucha i okolicy lędźwiowej • gorączka

Hemoliza

dowody zwiększonego niszczenia erytrocytów • zmniejszenie stężenia haptoglobiny • zwiększenie stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu • hemosyderynuria lub/i hemoglobinura

Hemoliza

dowody zwiększonej produkcji erytrocytów • hyperplazja układu czerwonokrwinkowego • zwiększona retikulocytoza • obecność erytroblastów we krwi obwodowej

Badania wykonywane przy podejrzeniu hemolizy

• stężenie bilirubiny i jej frakcji • aktywność LDH • bezpośredni i pośredni odczyn Coombsa • przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym

NAJBARDZIEJ CZUŁYM WSKAŹNIKIEM HEMOLIZY JEST SKRÓCENIE CZASU PRZEŻYCIA KRWINEK CZERWONYCH

Różnicowanie

• n. pokrwotoczna w okresie odpowiedzi retikulocytowej, • niedokrwistość niedoborowa we wczesnej fazie leczenia substytucyjnego, • uszkodzenie bariery szpikowej przez przerzuty nowotworowe, • hematopoeza pozaszpikowa (erytroblast i retikulocyty), • żółtaczka mechaniczna,

Trudności w interpretacji wyników Przeciwciała typu ciepłego

• Dodatnia autokontrola w teście enzymatycznym uniemożliwia rutynowe oznaczenie Rh • Niezgodna próba krzyżowa w teście enzymatycznym PTA • Maskowanie alloprzeciwciał przez autprzeciwciała

Klasyfikacja niedokrwistości autoimmunologicznych

• z autoprzeciwciałami typu ciepłego • z autoprzeciwciałami typu zimnego • z dwufazowymi hemolizynami

Diagnostyka przeciwciała typu ciepłego

• dodatni bezpośredni odczyn Coombsa (BTA) • wykonanie eluatu i sprawdzenie jego aktywności w stosunku do krwinek własnych i wzorcowych • badanie fenotypu Rh i antygenu k z układu Kell po uwolnieniu krwinek od przeciwciał • nie oznacza się swoistości skierowanych do układu Rh i innych antygenów powszechnych

Diagnostyka zimne aglutyniny (anty-I,anty i,dwufazowe hemolizyny – antyP)

• zachowanie temp. 37st. po pobraniu krwi • Nie oznacza się swoistości są skierowane do antygenów powszechnych • odpowiednie przeprowadzenie próby krzyżowej • przetaczanie preparatów krwiopochodnych o temp 37 st.

• Dobór krwi zgodnej fenotypowo w układzie Rh i Kell

Leczenie niedokrwistości autohemolitycznej

• leczenie przyczynowe, • kortykosteroidy • plazmafereza • leki immunosupresyjne • splenektomia, • przetoczenie KKCz

Niedokrwistość makrocytarna - diagnostyka

ETAP 1: Wykluczyć niedokrwistość polekową

Leki: cytostatyki - hydroxymocznik, MTX, 5-FU, antybiotyki - trimetoprim, zydowudyna, Inne: ALKOHOL ,

Niedokrwistość makrocytarna-diagnostyka

ETAP 2 : Wykluczyć niedobór witamin:

• • • • • •

B 12 i kwasu foliowego

oznaczenie stężenia witamin w surowicy, Mielogram - megaloblastoza, przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu i kom. okładzinowym, test Schillinga,



stężenia gastryny w surowicy, morf: pancytopenia, hypersegmentacja neutr.,

Niedokrwistości megaloblastyczne

• zaburzenia dojrzewania komórek układu krwiotwórczego (tor megaloblastyczny) • nieefektywna hematopoeza • przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA • spowodowane są zwykle niedoborem lub nieprawidłową przemianą wit. B 12 i/lub kwasu foliowego

Witamina B 12

• jej funkcja jest ściśle związana z funkcją kwasu foliowego w syntezie DNA • pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu oraz przekształcenia metylomalonylo koenzymu A w sukcynylokoenzym A

Witamina B

12

Metylotransferaza homocysteinowa Metylokobalamina Homocysteina Metionina 5-metylotetrahydrofolian Tetrahydrofolian

Witamina B

12

Propionylo-CoA Metylomalonylo-CoA Sukcynylo-CoA Mutaza metylomalonylo-CoA Adenozylokobalamina

Witamina B

12

(kobalamina)

• główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko, jaja • zawartość w przeciętnej diecie – 10-30µg • dzienne zapotrzebowanie – 2,5-5µg • wchłanianie z diety - 1-5µg • zawartość w organizmie – 2-5mg

Witamina B

12

(kobalamina)

• uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami śliny • wiązanie wit. B 12 (IF) z czynnikiem wewnętrznym • wiązanie kompleksu IF-B 12 z receptorami komórek nabłonka jelita krętego (pH 6,5-9,0, jony Ca 2+ ,Mg 2+ ) • wiązanie z transkobalaminami (głównie TcII) i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru wit. B 12

• objawy ze strony układu krwiotwórczego – objawy niedokrwistości (osłabienie, nietolerancja wysiłku, duszność) – bladożółtawe zabarwienie skóry • objawy ze strony przewodu pokarmowego – zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i języka – nudności, zaparcia lub biegunki – zaburzenia poczucia smaku

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru wit. B

kręgowego i kory mózgowej)

12

• objawy neurologiczne (są spowodowane demielinizacją neuronów rdzenia – parestezje w zakresie rąk i stóp – drętwienia kończyn – zaburzenia chodu – utrata czucia wibracji i pozycji kończyn (uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia) – zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja, objawy paranoidalne)

Przyczyny niedoboru wit. B 12

• zaburzenia wchłaniania żołądkowego – choroba Addisona-Biermera – rozległe resekcje żołądka – rak i polipy żołądka – zespół Zollinger-Ellisona • zaburzenia wchłaniania jelitowego – ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje – choroba Crohna – zespoły upośledzonego wchłaniania – niewydolność trzustki • inne – bruzdogłowiec szeroki – wegetarianizm

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12

• badanie podmiotowe (dieta, przebyte operacje żołądka, objawy ze strony przewodu pokarmowego) • badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena śledziony, badanie neurologiczne) • badanie morfologiczne krwi obwodowej – makrocytoza erytrocytów (zwykle MCV >110µl 3 ) – hipersegmentacja jąder granulocytów – małopłytkowość, leukopenia

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12

• badanie cytologiczne szpiku kostnego – odnowa megaloblastyczna – obecność metamielocytów i pałek olbrzymich – hipersegmentacja jąder granulocytów • badania biochemiczne – nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny wolnej (bilirubina całk. 2–3 mg%) – zwiększona aktywność LDH – stężenie witaminy B 12 i kwasu foliowego – badanie gospodarki żelazowej

Badania diagnostyczne w niedokrwistości z niedoboru w. B 12

• badanie czynności wydzielniczej żołądka i stanu jego błony śluzowej – badanie histologiczne wycinka błony śluzowej – test Schillinga – badanie w kierunku przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym i czynnikowi wewnętrznemu • badania wykluczające inne choroby przebiegające z makrocytozą

Leczenie witaminą B

12

• 1000 µg i.m. przez 10-14 dni, następnie 100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych, a następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do końca życia chorego • kontrola retikulocytozy po 5-8 dniach !!!

Leczenie witaminą B

12

• zwiększenie retikulocytozy po 2-3 dniach (max. po 5-8 dniach) • ustąpienie megaloblastozy w szpiku po 24-48 godzinach • normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych po 4-8 tygodniach • normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7 dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów utrzymuje się do 10-14 dni) • zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu, LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego • ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok. 6 miesięcy

Kwas foliowy-pteroiloglutaminowy

• główne źródło – zielone warzywa, podroby • zawartość w przeciętnej diecie – 300-800µg • dzienne zapotrzebowanie – 50-100µg • wchłanianie z diety – 200-600µg • zawartość w organizmie – 20-30mg

Kwas foliowy

• hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego do monoglutaminianu • wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy • metylacja i redukcja do kwasu metylotetrahydrofoliowego w komórkach błony śluzowej jelit • wiązanie z albuminami i transport do szpiku, wątroby i innych komórek

Objawy kliniczne niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego

• • objawy niedokrwistości • objawy schorzeń, które doprowadziły do niedoboru kwasu foliowego

nie występują objawy neurologiczne

Przyczyny niedob. kw. foliowego

• niedoborowa dieta • nadmierne zużycie – ciąża – nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna – nadczynność tarczycy • zaburzenia wchłaniania – choroba trzewna, sprue tropikalna • nadmierne straty – długotrwałe dializowanie • inne – leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne – choroby wątroby

Leczenie kwasem foliowym

• dawka terapeutyczna – 10-15 mg/dobę • okres leczenia zależy od przyczyny wywołującej niedokrwistość • leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru utrzymuje się • może nasilić objawy neurologiczne, należy wykluczyć niedobór wit. B 12 lub w przypadkach wątpliwych podać oba leki

Inne przyczyny megaloblastozy

• leki (metotreksat, antymetabolity puryn, hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, leki przeciwdrgawkowe) • zespoły mielodysplastyczne • erytroleukemia • niedokrwistość hemolityczna

Inne przyczyny makrocytozy

• choroby wątroby • jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów hematologicznych (obecność zimnych aglutynin, hiperleukocytoza) • choroby wątroby • alkoholizm • niedoczynność tarczycy

Niedokrwistości polekowe 10% wszystkich niepożądanych działań leków

• niedokrwistości aplastyczne, • niedokrwistości hemolityczne, • niedokrwistości megaloblastyczne • Niedokrwistości sideroblastyczne

Polekowa niedokrwistość aplastyczna

• Reakcja typu pierwszego szczególna wrażliwość na lek, po niewielkich dawkach leku i krótkim czasie stosowania • Reakcja typu drugiego i czasu stosowania zależna od dawek

Leki powodujące niedokrwistość aplastyczną

• chlorothiazyd i leki diuretyczne, • doustne leki przeciwcukrzycowe • fenotiazyny, • sulfonamidy • cytostatyki • chloramfenikol • złoto, • NLPZ • tyreostatyki

Ostra hemoliza polekowa

u osób z niedoborami enzymatycznymi (G -6 - PD) Primachina i inne leki przeciwmalaryczne, Nitrofurantoina, sulfonamidy, Sulfony,

Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologiczne

• reakcja typu pierwszego – lek powoduje produkcję przeciwciał przeciwko erytrocytom, nie uczestniczy bezpośrednio w reakcji hemolizy, • reakcja typu drugiego – hemoliza zachodzi w obecności leku

Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologiczne

reakcja typu pierwszego • metylodopa, • levodopa, • kwas mefenamowy, • ibuprofen • fenytoina, • chlorpromazyna

Polekowe niedokrwistości hemolityczne immunologiczne

reakcja typu drugiego • adsorpcja leku na erytrocytach – pencyllina, cefalosporyny,cisplatyna • tworzenie kompleksów immunologicznych – chinidyna, fenacetyna, PAS, pochodne sulfonylomocznika, nitrofurantoina, rifampicyna

Polekowe niedokrwistości sideroblastyczne

zaburzenia procesu wbudowywania żelaza do cząsteczki leku przez hem • • chloramfenikol, leki tuberkulostatyczne np. INH, cykloseryna, pyrazynamid

Hemoliza w wyniku utleniającego wpływu leków

• sulfonamidy • fenacetyna, • sulfafalazyna

Leczenie niedokrwistości polekowych

• przestrzeganie wskazań do podawania leków • systematyczna kontrola morfologii krwi obwodowej • odstawienie leków