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Saphir : développement du modèle « circulatoire » de Guyton
Intérêt et perspectives pour la régulation de la
pression artérielle et pour l’hypertension
(vaisseaux et reins)
P Hannaert & F Guillaud, Inserm E0324
Ischémie-reperfusion en transplantation rénale
CHU de la Milétrie, Poitiers
Objectif
Réaliser un tour d’horizon (i) de la régulation de la pression
artérielle et (ii) de l'hypertension artérielle primaire, dans le
cadre du projet Saphir
=> Aspects cardiaques, vasculaires et rénaux
Intérêts et perspectives :
o
physiopathologie & pharmacologie
o
aspects expérimentaux, aspects cliniques
o
ischémie-reperfusion en transplantation rénale (E324)
Plan
Le modèle original de Guyton
(R White)
Pression artérielle
Pression artérielle
Régulations
Hypertension artérielle
HTA
Causes et facteurs de risque
Conséquences
Traitement
Gènes
PA & HTA : Modélisation
Complexité
Améliorations
Perspectives
Projets équipe « Poitiers »
Régulation globale de la pression artérielle et des fluides
Le modèle « de Guyton »
rein
ADH
AII
capillaires
Aldo
Fluides tissulaires
Guyton, Coleman, Granger. Circulation: Overall Regulation Ann Rev Physiol, 34: 13–46,1972
PRESSION
ARTERIELLE
PA
Pression artérielle moyenne
PA
Système cardiovasculaire : hautes et basses pressions
Basse pression
10-25 mmHg
Basse pression
Haute pression
80-130 mmHg
=>
PA (moy.)=
2/3 PAD + 1/3 PAS
PA
Système cardiovasculaire et pressions circulatoires
Veines = fonction de
capacitance
Pression
veineuse
Pression artérielle (PA)
Artères = fonction de
conductance
Pression capillaire
(hydrostatique)
Capillaires =fonction de
résistance
PA
Vaisseaux : anatomie
PA
Vaisseaux : diamètre, section, pression, vitesse
PA
Répartition du volume sanguin
capacitance
conductance
résistance
PA
Pression artérielle
PA
=
Pression artérielle
DC
x
Débit cardiaque
(moyenne)
(P) [mmHg]
[l/min]
100 mmHg
5 l/min
FC
Fréquence
Cardiaque
 72 cpm
x
RPT
Résistances Périphériques
Totales
[mmHg.min/l]
20 mmHg.min/l
VE
Volume
d’éjection
 70 ml
DC = combinaison d’influences :
Tonus vasculaire = combinaison d’influences
(vasoconstrictrices/vasodilatatrices) :
-nerveuses (SN, baroréflexe,…)
-locales (coronaires,…)
-hormonales
-hémodynamiques
-structurales
-hormonales (AII, ET, Adr …)
-nerveuses (Ach, NA, …)
-locales (métaboliques, respiratoires, etc)
-hémodynamiques & structurales
(=> éq Rennes, A.Hernandez)
Les organes régulateurs
PA
REIN, COEUR, VAISSEAUX, SNA/SNC
Tous ces organes participent à la régulation de la pression
artérielle.
(De plus, ils doivent, en fonction des circonstances et de leurs besoins
énergétiques, réguler leur propre débit sanguin)
Facteurs extrinsèques
Régulations nerveuses
Mécanismes endocrines
Facteurs intrinsèques
Autorégulations
+ aspects “structuraux” (ex: liés à l’âge et/ou à une
pathologie – HTA, athéroscl.,…)
Régulations
PA
Du point de vue dynamique/chronologique
Il existe des régulations “rapides” (court/moyen terme :s/min/h)
=> SNA, SNC, coeur, vaisseaux, autorégulations…
Et des régulations “lentes” (long terme: h/j/m)
=> Rein (& surrénale)
PA
Pression artérielle : Régulation rapide
Le cœur…
Via le Système Nerveux Autonome (SNA):
=> Orthosympathique + Parasympathique modifient FC et VE via
- vitesse de conduction AtrioVentriculaire
- contraction (auriculaire, ventriculaire)
=> Fréquence cardiaque (O + , P -)
 Volume d’éjection
(O + , stretch, VTD; RPT)
 Retour veineux (respiration, etc)
Baroréflexe (modèles; Ursino, 1999; Patel, 2002)
F
parasympathiques
(nerf X)
 Fc
 vitesse
de conduction
(AV)
 de la
contractilité
au niveau
atrial
AV
F
sympathiques
 Fc
 vitesse
de conduction
(AV)
 de la
contractilité
au niveau
atrial et
ventriculaire
PA
Baroréflexe
PA
Cœur et baroréflexe : modèles
Ursino, 1999. A Mathematical Model of the Carotid Baroregulation in
Pulsating Conditions. IEEE TransBiomed Eng, 46(4) 1999
Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure
regulation using a dynamic model of the cardiovascular system.
2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA
Olufsen et al., 2006. Modeling baroreflex regulation of heart rate
during orthostatic stress Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2006;291(5):R1355-68.
The model uses blood pressure measured in the finger as an input to model
heart rate dynamics in response to changes in baroreceptor nerve firing rate,
sympathetic and parasympathetic responses, vestibulo-sympathetic reflex,
and concentrations of norepinephrine and acetylcholine.
We (…. ….) accurately predict heart rate dynamics observed in data obtained
from healthy young, healthy elderly, and hypertensive elderly subjects.
PA
Baroréflexe (Patel, 2002)
Patel, T. Thesis: Quantitative assessment of reflex blood pressure regulation using a
dynamic model of the cardiovascular system.
2002, New Jersey Institute of Technology, Dpt Bioeng., USA
PA
Patel, T. 2002
Baroréflexe (Patel, 2002)
Baroréflexe (Patel, 2002)
PA
PAM
FC
contractilité VG 
PAM
FC
RPT 
PA
Régulations rapides : tonus vasculaire
1. Extrinsèque :
- SNA (OS + fibres cholinergiques  ; PS < OS)
- hormones (Angio II, Adr,…)
2. Paracrine (production par Endoth. d’effecteurs vasoactifs, intégration de
signaux)
- NO° (vd)(Ach+), PGI2 (vd), BK(vd), ET(vc),
- EDHF/EDCF (ROS, EET’s, HETE’s, K+,…)
3. Intrinsèque (« autorégulations ») :
- VR flux-dépendante (shear-stress->EC->NO°->VR)
- Myogénique (étirement)
- Métabolique : pO2 et pCO2; lactate/métabolisme; K+ et/ou H+ interstitiels
4. Autres facteurs modulateurs:
- structurales (hypertension : hyperplasie VSMC’s)
- inflammation/ROS, chaleur/fièvre…
! dans tous les cas, fonction du lit vasculaire
et de l’organe concerné !
Peu ou pas de modèle(s) (Borgstrom, 80-90’s)
Et les poumons ?
PA
Couplages respiration-circulation…
Retour veineux,…
Chémorécepteurs…
Cf. P Baconnier et son équipe
Pression artérielle : Régulation lente
PA
REIN ! => REGULATEUR DES VOLUMES DE FLUIDES (BV, ECFV, ICFV)
RAS (rénine-angiotensine) est le système majeur de régulation du volume
Activation : Na bas, volume bas (déshydratation, hémorrhagie,...)
BV 
PA 
rénine  (TubuloGlomerularFeedback)
angiotensin II 
1. Rétention hydrosodée :
direct : réabsorption proximale NaCl & NaHCO3
indirect : aldostérone  réab. distal NaCl
2.Vasoconstriction systémique (artérioles)
3. Régulation de GFR &  du flux sanguin rénal
pression artérielle 
(rôle de RAS dans HTA => IEC’s … cf. infra)
Le système rénine-angiotensine (url = http://www.frm.org/)
Système rénine-angiotensine
PA
Decrease effective
circulating volume
barorécepteurs détectent  PA
renal afferent
arteriole
macula
densa
sympathetic
nerve
tonus SNS
(baro recept
artériels, card.)
 Cl-, macula densa
NKCC
Sensor:
myogenic
tubuloglomerular feedback
renin
Mediator: Angiotensinogen
Effects:
neurogenic
converting
enzyme
Angiotensin I
Angiotensin II
Cardiovascular
Endocrine
Renal
Vasoconstriction Aldosterone,
 « GFR,
 ADH, thirst,
 PT Na reabsorption
aldosterone   DT, CCT Na reabsorption
PA, angiotensine II, SNS, ECFV
PA
BP
BP  ECFV
via
pressure natriuresis
AII/SNS 
vasoconstriction 
BP
+
PV=nRT
-
+
ECFV
+
BP  AII/SNS
via
baroreceptors
macula densa
AII
SNS
AII  fluid retention
via  aldosterone 
 Na reabsorption
ECFV   ANP   renin   AII   aldosterone
PA
Autres régulations, effecteurs…
ANP (facteur natriurétique atrial) = « antagoniste » de aldostérone et Angio II
(libéré par étirement auriculaire)
Excrétion hydrosodée -> PA
Vasodilatation
-> PA
En réalité !
ANP (versant artériel, libéré par oreillette)
(KO-mice -> SS-HTA)
vs
BNP (versant veineux, libéré par ventricule)
(KO-mice -> fibrose cardiaque)
vs
CNP (EDHF, paracrine, libéré par endoth.)
Autres régulations
PA
Dopamine = « une hormone natriurétique » (effecteur paracrine rénal)
(cf. Pedemonte et al., 2006; Jose et al., 2003,…)
- Inhibe la pompe Na/K et l’échange Na/H (tt le néphron !)
- Modifie l’hémodynamique rénale
- Interactions avec RAS (D1, D3, D4)
- Effet « opposé » aux catécholamines et SNA (orthosympathique) qui
activent la réabosrption de NaCl
Exemple :

Na intake (normal): + 50% excrétion sodée = f(D1 récept)
Zeng et al., 2006. A new approach for treatment of hypertension: modifying D1
dopamine receptor function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem
HYPERTENSION
ARTERIELLE
HTA
HYPERTENSION ARTERIELLE
HTA, définition, facteurs
Conséquences
Traitements (pharmacologiques)
HTA et sel
Polymorphismes et fonction rénale
Définition
HTA
- PA > 140/90 mmHg (5-7 millions Htdus en France, 10-15% prévalence)
- HTA primaire, de cause connue, 5-10%
versus HTA secondaire, de cause(s) inconnue(s), +90% (HTA « essentielle »)
- Pathologie plurifactorielle :
environnement, alimentation, style de vie
génétique (30 % variance PA) => gènes de susceptibilité
- Identification des gènes de susceptibilité est délicate:
- multitude de gènes (effets modestes, difficiles à apprécier),
- multitude de polymorphismes génétiques pour les gènes considérés,
- effet fort de l'environnement (alimentation, activité physique, etc.)
* directement sur la pression artérielle elle-même
* ou sur l'effet des gènes qui la contrôlent.
HTA, prévalence, traitement
(http://www.frm.org)
HTA
Conséquences
Le principal problème lié à HTA :
HTA est facteur majeur de risque cardiovasculaire (zones industrialisées)
=> définition opérationnelle de HTA :
« la pression sanguine à laquelle un risque apparaît pour les organes et/ou
les vaisseaux »
ou encore
« blood pressure above which the benefits of treatment outweigh the risks in
term of morbidity and mortality »
HTA est impliquée dans les complications cérébrales et coronaires
(principalement mais non-exclusivement) à travers des lésions athéromateuses
(athérosclérose) et des lésions artériolaires (artériosclérose)
Il y a d’autres facteurs de risque cardiovasculaire -- indépendants et qui se
potentialisent entre eux : hypercholestérolémie, diabète, tabac, obésité
HTA
Conséquences : stroke et CHD = f(PA)
Conséquences (suite)
HTA
Retentissements (cœur, rein, cerveau, vaisseaux)
Risque majeur : accident vasculaire cérébral (AVC) ou cardiaque
(infarctus)
CŒUR : Hypertrophie ventriculaire gauche (dilatation des cavités, altérations
systolique et diastolique, insuffisance cardiaque)
+ Conséquences locales de l’atteinte vasculaire => insuffisance coronaire
(ischémie, angor, infarctus).
REIN : Insuffisance rénale (souvent tardive)
• Lésions artériolaires et/ou glomérulaires =>
1. microalbuminurie, puis macroalbuminurie,
2. baisse parallèle de la clairance glomérulaire
• Lésions secondaires à une atteinte des artères rénales (ischémie rénale).
HTA
Conséquences (suite)
CERVEAU
Court terme : céphalées, vomissements, hémorragie cérébrale, coma
Long terme :
– Démence vasculaire ou de type Alzeihmer par addition des séquelles de
chaque accident ischémique ou hémorragique
– Hémorragie cérébrale (rupture d’anévrisme)
VAISSEAUX
Epaississement, rigidification, altération (=> plaques athéromateuses,
«inflammation »,…) + pathologie/altérations endothéliales…
Angio II => effet trophique / hyperplasie (cf. insuline…)
- Grosses artères = Artériopathies, anévrisme.
- Petits vaisseaux = atteinte des organes sensoriels (rétinopathie, atteinte
cochléo-vestibulaire)
Athérogénèse : url = http://www.frm.org/
HTA
Traitement pharmacologique
Classes principales d’antihypertenseurs :
1. Diurétiques : augmentant excrétion sodée rénale (et modulent réactivité
vasculaire). Plusieurs types : thiazidiques (HCT), diurétiques de l’anse (Furo),
épargneurs de K.
Mécanisme imparfaitement compris (=> actions vasculaires..?)
HTA
Principaux traitements pharmacologiques
2. Bêta-bloquants: modifient la réactivité vasculaire (actions sur SNA
sympathique)  antagonistes (compétitifs) des effecteurs
sympathiques/catécholaminergiques (Adr et NA) – Propranolol, labétalol,…
HTA
Traitement pharmacologique (suite)
3. IEC: inhibent la production d’angiotensine II (potentialisent également
l’action de BK en inhibant sa dégradation)
Ex: Captopril, énalapril,…
Inhibent contraction vasculaire
Et
Production d’aldostérone
X
HTA
Traitement pharmacologique (suite)
4. Anticalciques: action vasculaire vasodilatatrice directe (DHP, vérapamil, DTZ)
Bloquent les canaux calciques (ex: L-type, mais pas seulement)
des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules cardiaques
=> réduction de Cai et de contractilité
 Réduction du tonus vasculaire et réduction de la fréquence cardiaque
 Effet très dépendant des territoires (du potentiel de membrane, etc…)
HTA
Traitement pharmacologique (suite)
5. Alpha-bloquants: vasodilatation artérielle par blocage des récepteurs
1-adrénergiques (vasculaires, VSMC)
=> réduction de vasoconstriction
(vasodil. artérielle et veineuse =>
tachycardie réflexe, hypoT orthost.)
Ex: prazosin
HTA
Traitement pharmacologique (suite)
6. Inhibiteurs de l’angiotensine II: bloquent de façon directe et sélective
les récepteurs (AT1)
Ex: losartan
Approx mêmes effets que IEC’s (mais sans effet sur les kinines –BK=> moins d’effets secondaires/toux)
Diminution de la contraction/contractilité vasculaire (et réduction aldo)
HTA
Traitement pharmacologique (suite)
7. Antihypertenseur centraux (clonidine, méthyldopa, imidazoliniques).
Action directe sur le SNC (centre vasomoteur médullaire) et réduction de
l’activité (fréquence PA’s) des nerfs sympathiques(et augmentation ndu
tonus vagual) => réduction de fréquence et débit cardiaques
HTA
Traitement pharmacologique (suite)
8. Vasodilatateurs directs (NO° et donneurs –nitroglycérine,
Na nitroprussiate)
Relaxation directe des SMC’s vasculaires - Action très apide (=> urgences)
Beaucoup d’effets secondaires : tachycardie et œdème
(association avec diurétique et bêta-bloquant)
Nitrovasolators release nitric oxide (NO)
activation of guanylate cyclase
[cGMP]
stimulation of a cGMP-dependent kinase and a
decreased cytosolic [Ca+2]
relaxation of vascular smooth muscle
HTA
HTA et gènes
HTA et sel (Na)
HTA
Régime/alimentation sodée (1-20 g/j)
Nombreuses études (cliniques, épidémio, multicentriques,..:
“SALT study” , “DASH study”, Framingham, ….)
montrent/confirment un lien fort entre
hypertension, accidents vasculaires et ingestion de sel
Réduction de “sel” => réduction PA chez Htdus (mais pas chez les Ntdus)
Idéal : <1.5g/j ou <0.5g/j pour réduire PA
Compliance au traitement /régime (difficile..)
HTA
HTA et sel (suite)
HTA
HTA et sel (suite)
Transporteurs, rein
HTA
pompes
(43 gènes)
perméases
canaux
(119 gènes)
(84 gènes)
ADP
+ Pi
ATP
www.unil.ch/webdav/site/dpt/shared/Med/Reins_voies_urinaires_II.ppt
HTA et polymorphismes : rein et néphron
PA, FLUIDES & HTA
MODELISATION
PA & HTA
MODELISATION
Niveaux d’intégration & Complexité
Modifications, améliorations
Perspectives
Modélisation
Pression artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs
Niveaux
Temps
Facteurs
Hypertension artérielle: multiples niveaux et temps, multiples facteurs
Facteurs génétiques
Facteurs environnementaux
Interactions
Associations et interactions avec d’autres pathologies
modélisation
Possibles ajouts, améliorations, …
Effet de ECF sur RAS
forces hémodyn.
(ex: shear -stress)
pCO2, pH
Equilibre acico-basique
Contrôle sympathique
De l’excrétion sodée
Endocrinologie
(hypothalamus/hypohyse
RF’s…)
Métabolisme
Énergétique (=> Ischreperfusion)
Dopamine (rénale) et
excrétion sodée
ANF (BNP, CNP,…)
Métab. Hydroélectrolytique
(CT, PTH,…)
Ca, Mg, P
RAS rénal & Barorécepteurs
rénaux
Fact Endo Ouab like
« Facteurs natriurétiques
Endogènes »
NO°, PGI2
EDHF’s ...(AA, PG’s, LT’s..)
Interactions PA – respiration
(chémorécepteurs,…)
Aspects centraux (SNC)
Plexus choroïde,…
Interactions SNC-Rein
Glycémie (insuline, glucagon)
Diabète
Métabolisme rédox et ROS
Territoires et lits
vasculaires
Barorécepteurs vs
chémorécepteurs (périph vs
centraux)
Lipides–Cholest/LDL/VLDL
(athéroscl./inflammation)
… => Choix, priorités, hiérachisation !