Transcript Protection cérébrale

Protection cérébrale
Protection cérébrale:
concepts
protection
I
Lésion primaire
protection
II
Pré synaptique
Post synaptique
NMDA
Ca++
GLU
Glutamine
GLU
GLU
GLU
Astrocyte
AMPA
Protéine G
métabotropique
Agression cérébrale et
reperfusion
Ca++ intracellulaire
Radicaux instables
Oxygène
Radicaux libres
Aggravation des lésions
Ischémie globale
Zones critiques:
Hippocampe, noyaux gris
centraux, cortex profond
Ischémie focale
Zone de pénombre
Conséquences: - modèles expérimentaux différents
- thérapeutiques différentes
Mort cellulaire aiguë:
nécrose ischémique
Ischémie
Mort cellulaire
programmée
ou retardée: apoptose
-24 – 48 h
-Modifications histologiques différentes
-Synthèse de nouvelles protéines
Cibles de la protection
cérébrale
 Réduire l’activité métabolique cérébrale
(anesthésiques, hypothermie)
 Réduire les flux ioniques transmembranaires
 Blocage des canaux sodiques (lidocaïne, riluzole)
 Blocage des canaux calciques (nimodipine)
 Action sur les acides aminés excitateurs
 Réduire leur libération
 Bloquer leurs effets (antagoniste du récepteur NMDA)
 Capture des radicaux libres
 Méthylprednisolone
 tirilazad
Protection cérébrale:
barbituriques
Etudes expérimentales
 Actifs dans l’ischémie focale
 Mécanisme: baisse de la CMRO2 avec maintien
du couplage de débit
 Nécessité d’une activité électrique EEG
 Effet plafond lorsque l’EEG est nul
 Abaissent la PIC
 Autres effets:
 Réduisent l’entrée du calcium dans la cellule
 Inhibent la formation de radicaux libres
Protection cérébrale:
barbituriques
Etudes cliniques
 Administration systématique: ne modifie pas la
survie du traumatisé crânien (Ward 1985)
 R.P.C. 1999: réservés à l’échec du traitement
conventionnel
 Pas d’effet protecteur après arrêt cardiaque
 Nussmeier 1986: effet « protecteur » au cours
de la CEC
Protection cérébrale: kétamine
Classiquement contre-indiquée au cours
du traumatisme crânien (risque d’HIC)
Expérimentalement: effet anti-NMDA
Clinique: données récentes
8 patients, traumatisme crânien grave, sous propofol.
Kétamine IV: 1,5 - 3 - 5 mg/kg à 6h d’intervalle
PIC
2
0
-2
-4
-6
Pas de variation DTC, SjO2
Albanèse 1997
Protection cérébrale:
nimodipine (1)
Nimodipine: prévention du vasopasme
dans l’hémorragie méningée
Pas d’effet vasodilatateur
Pas d’effet après arrêt cardiaque
1994: étude multicentrique européenne
négative
Protection cérébrale:
nimodipine (2)
•138 patients avec traumatisme crânien grave
et HSA traumatique
•Traitement débuté dans les 12 heures
Nimodipine (ou placebo) 3 semaines
Evolution défavorable
60%
P=0,02
40%
46%
25%
20%
0%
Nimodipine
Placebo
Harders 1996
Protection cérébrale:
tirilazad (1)
Famille des lazaroïdes (fonction 21
amino stéroïdes)
Inhibiteur de la peroxydation lipidique:
protège les lipides membranaires des
effets des radicaux libres
Protection cérébrale:
tirilazad (2)
1120 patients avec TC (dont 957 graves)
Tirilazad 10 mg/kg IV pendant 5 jours
Evolution à 6 mois
300
tirilazad
200
placebo
NS
Si hémorragie méningée
Décès
40%
100
20%
0
0%
Bonne
Mauvaise
P = 0,02
Tirilazad
Placebo
Marshall 1998
Protection cérébrale:
érythropoïétine (EPO)
 EPO présente dans le cerveau ainsi que
son récepteur
 Action:
Facteur de croissance
Anti-apoptotique
Anti inflammatoire
≠ érythropoïèse
Protection cérébrale:
érythropoïétine (EPO)
 40 patients avec AVC sylvien (8premières
h)
Dose: 33000 U/j pdt 3 j
Randomisé contre PCB
Résultats:
Amélioration fonctionnelle à J30
Tendance à réduction de la taille de l’infarctus
Ehrenreich H, Mol Med, 2002
Protection cérébrale:
érythropoïétine (EPO)
 20 patients avec ACR récupéré
 EPO 40 000 UI puis toutes les 12h/48h
Résultats:
55% survie à J30, avec peu ou pas de
séquelles
Pas de complication
Etude multicentrique en cours
Cariou A, SRLF 2005
Hypothermie : mode d'action
 CMR varie avec t° : 5-6% par °C
 EEG plat à 20°C
 t° en dessous de 20°C
CMR
 ° barbituriques
 hypothèse classique : t° agit par
dépression métabolique
Hypothermie : mode d'action
Résultats expérimentaux
 Hypothermie 30-35 ° protectrice chez le rat
(Ridenour 1992) et le chien (Weinrauch
1992)
 Efficace avant l'agression et précocement
après
 Efficace pour ischémie globale et focale, et
après traumatisme cranien (Clifton 1991)
 Hyperthermie délétère : t° cérébrale à 39°
diminue la survie
Hypothermie : mécanismes d'action
 Dépression métabolique : insuffisant
 libération d'acides aminés excitateurs
 formation de radicaux libres
 Modifications des réactions
enzymatiques (NO synthase,
phospholipase, ...)
Hypothermie : clinique

Clifton 1993 :
46 traumatisés craniens
hypothermie 32-33 ° / controle
maintien 48h
GOS à 3 mois meilleur après hypothermie
 Shiozaki 1993:
33 traumatisés craniens / PIC incontrolable
hypothermie 34 ° / controle
hypothermie : PIC, DSC, survie (50 vs 15%)
Glasgow Outcome Scale
 1 : décès
 2 : état végétatif
 3 : handicap sévère (dépendant)
 4 : handicap léger (autonome)
 5 : bonne évolution (reprise du
travail)
Marion 1997 : site de mesure de t°
 40 premiers patients
 mesure de température intra cérébrale
(thermistance sur DE) comparée à
température rectale
 résultats :
4000 couples de mesures
95% des cas : différence < 0,5°C
Marion 1997 : traitement de base
 pression de perfusion maintenue à 70
mmHg
 soustraction de LCR
 mannitol systématique ( 25-50 g /68h)
 si échec (PIC > 20 mmHg) :
barbituriques
 si échec : vasopresseurs
Marion 1997 : patients
hypother mie (n=22)
controle (n=26)
Age
31±12
35±15
Sexe (M/F)
36/4
33/9
Glasgow 3-4
18
16
5-7
22
26
13(32)
20(48)
Chirurgie
Marion 1997 : résultats I
GOS à 12 mois: tous patients
hypothermie (n=39)
controle (n=42)
1
9(23)
10(24)
2
3(8)
8(19)
3
3(8)
8(19)
4
9(23)
5(12)
5
15(38)
62% bons
résultats
11(26)
38%
Marion 1997 : résultats II
GOS à 12 mois: patients glasgow 5-7
hypother mie (n=22)
controle (n=26)
1
2(9)
6(23)
2
1(5)
4(15)
3
3(14)
6(23)
4
5(23)
2(8)
5
11(50) résultats(p=0.04)
73% bons
•Après ajustement sur TDM : NS
8(31)
39%
Marion 1997 : conclusions
Une hypothermie à 33°C, appliquée tôt,
pendant 24h, améliore l'évolution des
TC dont le score de Glasgow initial est
entre 5 et7, à 3 et 6mois. Les résultats
suggèrent une amélioration à 12 mois.
Hypothermie : effets délétères
 effets cardiaques
baisse contractilité myocardique
troubles du rythme
 effets sur la coagulation
allongement TQ, TCA
thrombopathie
 risque infectieux
Clifton 2001 : traitement de base
 Sédation = morphine/norcuron
 pression de perfusion maintenue à 70 mmHg
 soustraction de LCR, hyperventilation
modérée (PaCO2 > 30 mmHg)
 mannitol systématique ( 25-50 g /6-8h)
jusqu ’à 315 mOsm/kg
 si échec (PIC > 20 mmHg) : barbituriques
 si échec : vasopresseurs
Clifton 2001 : inclusion
Patients avec TCG et GCS entre 3 et8
(sauf pupilles aréctives)
Exclusions:
traumatismes ouverts
autres lésions à risque vital
PAS < 90 mmHg
hémorragie
Clifton 2001 : protocole hypothermie
 Objectif : 33°C dans un délai < 8h après le
TC
 Mesure t°: thermistance sur sonde urinaire
 Technique: glaçage externe, lavage
gastrique à l ’eau glacée, circuit du
ventilateur à t° ambiante
 durée : 48h
 réchauffement < 0.5°C/2h
Clifton 2001 : patients
hypother mie (n=199) controle (n=193)
Age
31±12
32±13
Glasgow 3-4
50
38
142
145
Chirurgie
68(34)
69(36)
Délai TC-33°C
8.4±3.0
5-7
Clifton 2001 : résultats I
GOS à 6 mois: tous patients (n=368)
hypothermie (n=190)
1
53(28)
48(27)
57% mauvais
2
3
controle (n=178)
55
résultats
57%
54
Clifton 2001 : résultats II
GOS à 6 mois: patients GCS 5-8 (n=281)
hypothermie (n=190)
1
30(21)
32(23)
49% mauvais
2
3
controle (n=178)
39
résultats
53%
43
Clifton 2001 : résultats III
GCS 5-7, groupe normothermie:
dans l ’étude 1997: 66% de mauvais
résultats (réchauffement actif)
2001: 52% de mauvais résultats
(réchauffement passif)
 Csq: ne pas réchauffer activement les
patients hypothermiques
Hypothermie et neuro anesthésie
 1001 patients avec HSA anévrysmale, clipping
chirurgical
 Per –op:
 Normothermie: 36°5C
 Hypothermie: 33°C (refroidissement de surface: air
froid pulsé)
 Anesthésie: thiopental ou étomidate, rémi ou suf,
N2O ou air, iso ou des
Réchauffement après mise en place du dernier clip
Todd M, NEJM 2005
Hypothermie
(n=499)
Séjour réa
Normothermie
(n=501)
p
6±5
Séjour hôp
16±9
16±11
décès J90
6%
6%
GOS 5 J 90
66 %
63 %
P= 0,32
Barthel>95
89 %
86 %
P=0,23
Todd M, NEJM 2005
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
australienne
Essai randomisé
Multicentrique
Inclusion: ACR voie publique en FV,
récupérés
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
australienne
84
7 patients exclus:
Pas de consentement
Patients éligibles
77 patients randomisés
43
34
hypothermie
normothermie
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
australienne
Refroidissement: 330C par blocs glacés
placés autour de la tête, du cou, tronc,
membres pendant 12h puis réchauffement
actif
Normothermie: 370CTempérature monitorés
via Swan ou sonde thermique vésicale
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
australienne
Outcome Normo
Hypo
GOS 4-5
9/34
(26%)
21/43
(49%)
Décès
23/34
(68%)
22/43
(51%)
OR unadj
(95% CI)
2.65
(1.026.88)
P
NNT
0.046
4
NS
0.145
NS
 Age & délai ACR- ROSC modifie l’évolution
 Après ajustement sur ces facteurs, OR augmente à 5.25
(95% CI 1.47-18.76, p=0.011) pour GOS 4-5
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
australienne
Limitations:
Les cliniciens ne sont pas “aveugles “
sur le traitement alloué
Randomisation discutable (jour pair/
jour impair)
Pas de suivi à long terme
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
Essai randomisé,
9 centres dans 5 pays d’Europe
Inclusion: ACR voie publique avec FV, age
18-75 , 5-15 mins entre ACR et début
réanimation, < 60 mins entre ACR et
ROSC
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
3551 patients pré inclus
305
inclus
30 patients exclus
275 patients
Pour raisons logistiques
137
138
hypothermie
normothermie
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
Refroidissement: 320C-340C par air froid
pulsé X 24 hrs
La température cible doit être atteinte en
4 h; sinon, glaçage externe
Temperature monitorée via sonde
thermique vésicale
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
Durée médiane entre ROSC & début du
refroidissement : 105 min
Durée médiane entre ROSC & temperature
cible : 8 hr
19 pts n’ont jamais atteint la température
cible
Nécessité de glace externe : 70% des pts
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
Bladder Temperature in the Normothermia and Hypothermia Groups.
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
Outcome
Normo
Hypo
RR unadj
(95% CI)
GOS 4-5
54/137
(39%)
Décès
76/138
(55%)
75/13 1.40
6
(1.08(55%) 1.81)
56/13 0.74
7
(0.58(41%) 0.95)
P
0.009
0.02
NNT
(95%
CI)
6
(4-25)
7
(4-33)
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
 Nombre total de complications similaires
dans les 2 groupes (p=0.09)
 (y compris infectieuses)
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude
européenne
Limitations:
Les cliniciens ne sont pas “aveugles” sur
l’allocation de traitement
Inclusion seulement d’ACR avec témoins,
ce qui représente un petit sous ensemble
des ACR voie publique
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: les
recommandations 2003
 Qui?
Patient comateux avec ROSC
ACR extra-hospitalier
FV
Comment ?
32-34°C
Pendant 24 h
Réchauffement spontané