Inibidores Diretos da Renina

Por que precisamos de outro inibidor do sistema renina-angiotensina?

Sistema Renina Angiotensina

Ativação do AT1R - HAS e progressão da doença cardiovascular – modelos animais

Shafiq et al, AJM 2008

Bloqueio do SRA

Ensaios clínicos – proteção cardiovascular

 Disfunção sistólica do VE: IECA e BRA  sobrevida (CONSENSUS, N Engl J Med 1987; CHARM, Lancet 2003; ELITE, Lancet 1997)  IECA:  IAM (Verdecchia et al, Hypertension 2005)  BRA: = (VALUE, Lancet 2004) - paradoxo do IAM? (Strauss et al, Circulation 2006)  IECA + BRA: resultados contraditórios (CHARM Added, Lancet 2003, VALIANT, N Engl J Med 2003, ONTARGET, N Engl J Med 2008)

Ensaios clínicos – proteção renal

 IECA:  progressão nefropatia não diabética e diabética (DM 1) (Agodoa et al, JAMA 2001, Chiurchiu et al, J Am Soc Nephrol 2005, Lewis et al, N Engl J Med 1993)  BRA:  progressão nefropatia diabética (DM tipo 2) (Brenner et al, N Engl J Med 2001, Lewis et al, N Engl J Med 2001, Parving et al, N Engl J Med 2001) Não impedem a DRC estágio final, mas retardam início em 6 a 8 meses  BRA + IECA:  progressão GN proteinúrica (COOPERATE, Lancet 2003);  progressão em idosos com vasculopatia (ONTARGET, Lancet 2008

Retraction —Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial

• ...The committee concluded that it was unable to prove the authenticity of the data. The conclusions of this thorough investigation mean that the paper must be retracted from the published record...

Lancet

Vol 374 October 10, 2009

Ensaios clínicos – Prevenção do diabete

 IECA e BRA:  novos casos DM2 (meta análise retrospectiva) (Abuissa et al, J Am Coll Cardiol 2005)  IECA sem efeito surgimento de DM2 (único prospectivo) (DREAM, N Engl J Med 2006)

O que falta, então?

O que se espera do IDR?

• Bloqueio mais completo do SRA prevenção (independente da pressão arterial) das complicações  melhor cardiovasculares, renais e metabólicas da hipertensão arterial em relação a IECA e BRA.

Trinta anos em busca de um IDR

 CGP 38560   Remiquireno   Zanquireno   Enalquireno   ALISQUIRENO : Aprovação da FDA para tto da HAS em março de 2007

O que se obteve com alisquireno até o presente momento: pressão arterial

Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo-cego N=837 diabéticos hipertensos, 8 semanas

Uresin et al, JRAAS 2007

Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo-cego N= 837 diabéticos hipertensos, 8 semanas

Uresin et al, JRAAS 2007

Estudo randomizado, duplo-cego.

N=1797 Alisquireno 300mg Valsartan 320mg

Oparil et al, Lancet 2007

Andersen et al, J Hypertens 2008

Andersen et al, J Hypertens 2008

Andersen et al, J Hypertens 2008

O que se obteve com alisquireno até o momento – proteção renal

AVOID – aliskiren in patients with hypertension, type 2 diabetes and proteinuria Patients screened Losartan 100 mg od 3 to 4 months aliskiren 150 mg Placebo aliskiren 300 mg

+

Placebo 3 months 3 months

AVOID, N Engl J Med 2008

Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego N = 599, DM tipo 2 + HAS, 6 meses

AVOID, N Engl J Med 2008

Ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego N = 599, DM tipo 2 + HAS, 6 meses

AVOID, N Engl J Med 2008

AVOID Análise Post hoc

Estágio 3: K > 5,5mEq/L em 22,5% alisquireno e 13,6% placebo (p=0,07) Delta TFGe foi -5.6 (-11.8 to 0.66) ml/min no alisquireno e 9.5 (-16.5 to -2.5) ml/min no placebo (NS) DIABETES CARE, NOVEMBER 2010

Desfecho substituto

• Um desfecho substituto (

surrogate endpoint

) ou “marcador”é definido como uma variável laboratorial ou de exame físico que seja usada em ensaios clínicos como um substituto para desfechos clinicamente significativos, como sobrevida ou qualidade de vida, e que se espera possa predizer o efeito da terapia. FDA, Federal Register 1992.

Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design

Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 1663 –1671 Advance Access publication 14 January 2009

Trial Design

Ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Grupos incluídos: Diabéticos tipo 2 com idade ≥ 35 a e a) relação alb/creat ≥ 200 ou b) microalbuminúria e TFGe ≥ 30 < 60mL/min ou c) história de DCV e TFGe ≥ 30 < 60mL/min.

Intervenções: tto convencional (IECA ou BRA) + alisquireno 300mg/dia x tto convencional + placebo.

Amostra: 8600 pacientes Tempo de seguimento: 4 anos Desfecho primário: tempo para evento (morte por DCV, IM, AVE, h hospitalização por ICC, DRCT, duplicação da creat plasmática)

O que se obteve com alisquireno até o momento – proteção cardiocirculatória

N= 465

ALLAY trial, Circulation 2009

ALLAY trial, Circulation 2009

Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) trial

 Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, com seguimento de 12 semanas, patrocinado pela Novartis.

 302 pacientes com IC NYHA classes II e III em uso de IECA ou BRA +  bloq. randomizados para placebo ou alisquireno 150mg/dia.

 Grupo alisquireno  N-terminal pro-BNP (NT proBNP), BNP e aldosterona urinária.

ALOFT Trial, Circ Heart Fail 2008

ASPIRE trial

• Amostra: 820 pacientes pos IAM • Intervenção: Tto convencional + alisquireno ou tto convencional + placebo • Seguimento: 36 meses • Desfechos: Volume sistólico final medico por ecocardiografia • Resultados: Redução de 4,4mL no grupo alisquireno e 3,5mL no grupo placebo (NS) Presented at: American College of Cardiology 59th Annual Scientific Sessions, Atlanta, GA: Mar 13 –16, 2010.

Vantagens do alisquireno

 Efeito aditivo no controle da pressão arterial quando combinado com BRA.  Bem tolerado (150 e 300mg), perfil de para efeitos similar ao BRA. Não causa tosse.

 Elevada concentração renal – meia-vida > 24h e lenta recuperação da PA após interrupção da droga.

Potenciais Limitações do Alisquireno  Em monoterapia não é mais efetivo que IECA ou BRA (PA  10/7mmHg)  Dose máxima 300mg: diarréia (98% da droga não é absorvida no intestino). Alimentos gordurosos:  absorção intestinal  Reduz em 50% concentração plasmática de furosemida   K plasmático  Gestação é contra-indicação absoluta  Reduz APR, Ag I, Ag II: efeito final desconhecido  Custo (Rasilez 150mg c/ 14 comprimidos R$48,02 x enalapril 10/20mg c/ 30 comprimidos na Farmácia popular R$ 2,00)  Aumento da secreção de renina e pró-renina

Potenciais efeitos do alisquireno na ativação do receptor de pró-renina

Shafiq et al, AJM 2008

Conclusões

 Alisquireno bloqueia o SRA em seu ponto de ativação.

 Alisquireno representa uma nova opção atrativa para acrescentar ao esquema terapêutico anti-hipertensivo.

 Até que se tornem disponíveis resultados de novos EC, não existem evidências que justifiquem substituir IECA ou BRA por alisquireno para aumentar a proteção de órgãos-alvo em pacientes com IC, DRC ou diabete.

XIV Jornada Gaúcha de Nefrologia 16 a 18 de junho de 2011 Pelotas