Luiz Gustavo Sueth Berriel

Oncologista Clínico [email protected]

 ◦ Aumento na incidência de melanoma Entre 2002 e 2006  Aumento 33% em homens e 23% em mulheres ◦ ◦ ◦ Aumento rastreamento?

Alerta da população?

Maior número de biópsias?  Elevada mortalidade

 Apresentação do melanoma: ◦ Localizado - 82-85% ◦ Localmente avançado - 10-13% ◦ Metastático - 2-5%

 Ressecção tumor primário bem realizada

 ◦ Pesquisa linfonodo sentinela “Alto risco”     Breslow > 1mm Ulceração presente Alto índice mitótico Invasão angiolinfática  Ressecção linfonodal

 Clínicos ◦ Sexo masculino ◦ Idade ◦  Localização Mucosas / acral > CP > tronco > extremidades ◦ Subtipo histológico J Clin Oncol. 2009 Ann Surg Oncol. 2013 Nov;20(12):3961-8. Epub 2013 Jul 1027(36):6199 Ann Surg. 2006;243(5):693

 Tumor primário ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Profundidade da invasão (Clark e Breslow)   T1 (< 1mm) – 92% em 10 anos T2 (entre 1 e 2mm) – 80% em 10a.

  T3 (entre 2 e 4mm) – 63% em 10a.

T4 (> 4mm) – 50% em 10a.

Ulceração Índice mitótico  < 1 mitose/mm² - 93% em 10a.

 > 20 mitoses/mm² - 48% em 10a.

Fase crescimento vertical Invasão angiolinfática J Clin Oncol. 2009;27(36):6199 J Clin Oncol. 2011;29(16):2199

 ◦ ◦ Comprometimento linfonodal ◦ 1 LND –71 (micro) a 50% (macrometástase) em 5a.

2 LND’s – 65 (micro) a 43% (macro) em 5a.

3 LND’s – 61 (micro) a 40% (macro) em 5a.

 Lesões satélites e metástase “em trânsito”  ◦ ◦ ◦ Metástases ◦ Pele/Subcutâneo/LND’s   Pulmão Outras vísceras DHL aumentado Normal: 65% em 1a. e 40% em 2a.

Elevado: 32% em 1a. e 18% em 2a.

J Clin Oncol. 2010;28(14):2452

    Anamnese (com história familiar) Exame físico ◦ Doença residual ◦ Linfonodos ◦ Metástases em trânsito e lesões satélites Exames laboratoriais ◦ ◦ ◦ Hemograma, função hepática, DHL Exames de imagens Radiografia/TC Tórax, TC Abdome, RNM crânio PET-TC

 ◦ ◦ Adjuvante Após tratamento principal (cirurgia) Objetivo: complementar tratamento, reduzir risco de recidiva e aumentar chance de cura  ◦ ◦ ◦ Paliativo Doença disseminada ou irressecável Cura não é possível Objetivo: controle da doença, aumentar tempo e qualidade de vida

   Relação controle de melanoma com sistema imunológico ◦ Objetivo: Explorar habilidade do sistema imunológico em reconhecer e eliminar células cancerígenas ◦ ◦ ◦ Métodos: Induzir resposta imune anti-tumoral Modular resposta imune Fornecer células c/ efeito anti-tumoral ao paciente (T-VEC)

    Recrutamento céls. NK, T e macrófagos Interação c/ céls. apresentadoras de antígenos (complexo MHC) Ação citostática e citotóxica Efeito anti-angiogênico  ◦ ◦ Dosagem (alta dose): Indução: 20 MU/m², 5 dias/sem., em 4 sem.

Manutenção: 10 MU/m² 3x/sem., em 11 meses 1 ano J Clin Oncol. 1996;14(1):7 Parton M, J Clin Oncol, 24:5584, 2006 SondaK VK, in Devita, 7ed, Cap 16, pg 423, 2005 Parlato S, Blood 2001;98:3022 Chang CH, J Exp Med 1995;181:765

 ◦ ◦ ◦ ◦ Indicação Estágios IIB e IIC (> 2mm c/ ulceração ou > 4mm) Estágio III Bom estado geral Sem história de doenças auto-imunes ou depressão  ◦ ◦ Benefício Reduz recidiva em 18% Reduz risco de morte em 11% J Natl Cancer Inst. 2010;102(7):493 J Clin Oncol. 1996;14(1):7

J Clin Oncol. 1996;14(1):7

 ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Efeitos colaterais Fadiga – 70 a 100% Hipertermia / febre – 80% Mialgia – 75% Náuseas / vômitos – 66% Mielotoxicidade  Leucopenia severa em 20-60% Hepatotoxicidade Depressão leve a moderada Disfunção tireoideana Doenças auto-imunes – 15 a 30% Cancer. 2008;112(5):982 N Engl J Med. 2006;354(7):758

 Alternativas: ◦ ◦ IFN Alfa em doses intermediárias por 2a.

IFN Peguilado por 5a.

 ◦ ◦ Quimioterapia Monoquimioterapia Poliquimioterapia  ◦ Imunoterapia Interleucina-2 (IL-2)  ◦ Combinação BioQT  Drogas alvo

 Dacarbazina (DTIC) ◦ Boa tolerância ◦ Náuseas / vômitos ◦ ◦ ◦ ◦ Não há estudo fase III comparando com placebo Resposta: <10% Duração de resposta: 4-6 meses Sobrevida além 6a. em menos de 2%  Temozolamida (Temodal®) ◦ Uso oral ◦ ◦ Boa tolerância Sem vantagem com relação a DTIC  Outros: ◦ Fotemustina, Paclitaxel, Cisplatina...

Cochrane Database Syst Rev. 2000 Cancer. 1984;53(6):1299 J Clin Oncol. 2000;18(1):158 Eur J Cancer. 2011;47(10):1476

 ◦ ◦ ◦ CVD Cisplatina Vimblastina DTIC  ◦ ◦ ◦ ◦ CDBT (esquema “Dartmouth”) Cisplatina DTIC Carmustina (BCNU) Tamoxifeno   Aumento taxa de resposta Sem alteração de recidiva ou de sobrevida

  Proliferação céls. NK e T ativadas Síntese TNF, IL-1, IL-6  ◦ ◦ Indicação: Melanoma metastático  Baixo volume de doença - M1a e M1b > M1c Boa performance, idade jovem, poucas comorbidades

 ◦ ◦ Dosagem 600.000 a 720.000 U/kg 8/8h (máx. 14 doses) Repete em 7 a 10 dias 1 ciclo ◦ Se doença estável ou resposta em 6-8 semanas, repetir esquema (máximo 3 ciclos)  ◦ Benefício Taxa de resposta: 14-16%  Resposta completa 6%  Resposta duradoura 80% - cura?

1.0

0.8

CR (n = 17) PR (n = 26) CR + PR (n = 43) 0.6

0.4

0.2

0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Duration of Response (Mos) 100 120 Atkins MB, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2105-2116.

Internação D1 D2 D3 D4 D5 IL-2 IV 8/8hs até 14 doses Febre e Tremores: 2-3 hs após 1/2 a dose Taquicardia e Hipotensão D6 Oligúria Náusea/Vômito/Diarréia  Permeabilidade Capilar D7 /8 Alta SIRS Rinck Jr., J.A.

 ◦ ◦ ◦ Quimioterapia - CVD Aumento imunogenicidade Redução céls. T supressoras Aumento céls. NK  ◦ ◦ Imunoterapia - IL-2 + IFN Sinergismo c/ DTIC Aumenta sensibilidade à QT

 ◦ ◦ ◦ Estudo MD Anderson Aumento taxa de resposta (48 vs. 25% CVD) Aumento tempo até recidiva Aumento sobrevida  ◦ Estudo Intergrupo Sem diferença em taxa de resposta, tempo até recidiva ou sobrevida  ◦ ◦ Metanálise Aumento taxa de resposta Sem diferença em sobrevida global J Clin Oncol, vol 20, No 8, 2002; 2045-2052 J Clin Oncol, vol 26, No 35, 2008 J Clin Oncol, vol 25, No 34, 2007

(Imunoterapia, neste caso)

 ◦ ◦ ◦ Anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 Suprime a inibição Promove ativação e proliferação céls. T Destruição tumoral  ◦ ◦ ◦ ◦ 1ª droga c/ benefício sobrevida global em melanoma metastático Redução risco 34% (comparado c/ DTIC) Sobrevida 1a.– 47 vs. 36% Sobrevida 2a. – 29 vs. 18% Sobrevida 3a. – 21 vs. 12% Gabriel EM, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:785-788. Sharpe AH, et al. N Engl J Med. 2006;355:973-975.

N Engl J Med. 2010;363(8):711

N Engl J Med. 2011;364:26

 ◦ Efeitos colaterais Maioria relacionada a resposta imune         Diarréia Fadiga Prurido cutâneo Vitiligo Hepatite / alteração enzimas hepáticas Adrenalite Tireoidite Hipofisite

  Nivolumabe MK-3475  ◦ Estudos fase I/II Bons resultados  Estudos fase III em andamento

(TKi)

NEJM. 2006;355:51-65.

Jakob J, et al. ASCO 2011. Abstract 8500.

 ◦ ◦ Mutação BRAF Maior agressividade Idade mais precoce  Apenas BRAF mutado (V600E ou V600K)  ◦ ◦ ◦ ◦ Tratamento Rápida resposta Uso oral Vemurafenibe (Zelboraf®) Dabrafenibe (Tafinlar®) J Clin Oncol. 2011;29(10):1239 Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.

250 200 150 100 50 0 -50 -100 Unresectable stage IIIc Disease Stage M1a M1b M1c Patients Treated With Vemurafenib 100 80 60 40 HR: 0.26 (95% Cl: 0.20-0.33; P < .001) Vemurafenib (n = 275) 20 0 Dacarbazine (n = 274) Mos Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.

100 90 80 70 60 Vemurafenib (n = 337) Est 6-mo survival: 83% Median follow-up: 6.2 mos 50 40 30 20 10 0 HR: 0.44 (95% CI: 0.33-0.59) Dacarbazine median OS: 7.9 mos Dacarbazine (n = 338) Est 6-mo survival: 63% Median follow-up: 4.5 mos 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Mos McArthur G, et al. ECCO-ESMO 2011. Abstract LBA28.

100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 100 Unresectable IIIC M1A M1B M1C 100 90 80 70 60 50 40 Dabrafenib Dacarbazine 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Mos Hauschild A, et al. Lancet Oncol. 2012;380:358-365.

 ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Efeitos colaterais Artralgia Rash cutâneo Fadiga Ceratoacantoma / CEC pele Hiperqueratose Hipertermia Fotossensibilidade 1. Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.

2. Hauschild A, et al. Lancet. 2012;380:358-365.

3. Flaherty KT, et al N Engl J Med. 2012;367:107-114.

 MEK 1/2  ◦ ◦ ◦ ◦ Tratamento Uso oral Trametinibe (Mekinist®) Selumetinibe MEK162  ◦ ◦ ◦ Efeitos colaterais Toxicidade cutânea – 87% Diarréia – 43% Edema – 26%

1.0

HR: 0.45 (95% Cl: 0.33-0.63

P < .001) 0.8

0.6

0.4

Trametinib (n = 214) 0.2

Chemotherapy (n = 108) 0 0 2 4 6 Mos Since Randomization 8 1.0

0.8

0.6

0.4

Trametinib (n = 214) Chemotherapy (n = 108) 0.2

HR: 0.54 (95% Cl: 0.32-0.92; P = .01) 0 0 2 4 6 8 Mos Since Randomization 10 Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2012;367:107-114.

 ◦ Dabrafenibe + Trametinibe Maior taxa de resposta

 ◦ Mutação c-kit Principalmente em melanoma acral ou mucosa  ◦ Imatinibe (Glivec®) Também usado em LMC, GIST...

 Melanoma é muito agressivo ◦ Grande risco de recidiva, metástase e morte ◦ Prognóstico variado  ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Multidiciplinaridade ◦ Cirurgião (Oncológico) Patologista Radiologista Oncologista Clínico Dermatologista Enfermagem, Psicologia, Assistente Social   Evitar evolução p/ doença metastática Caso aconteça...

◦ Melhor tratamento possível ◦ Melhor suporte clínico