Transcript Les antagonistes non compétitifs
PharmacoDynamie
Pharmacodynamie
Définition :
« Étude des effets du médicament sur l'organisme. »
Étudie aussi bien les effets thérapeutiques que les effets indésirables .
recherchés Plusieurs modes d'actions: Interaction avec un récepteur Action mécanique simple Mécanisme passif (osmotique ...) Modulation de l'expression du génome - ...
Pharmacodynamie
Cas des récepteurs
Il s’agit généralement d’une protéine qui reconnait spécifiquement un LIGAND .
LIGAND + RECEPTEUR = EFFET biologique Ex de ligand : Médicament, toxine …
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Ligands:
Les ligands peuvent être tenir deux rôles principaux:
Agonistes
: biologique » « La liaison au récepteur
Ex :morphine sur R µ
Action
Antagonistes :
« La liaison au R ACTION PAS D (même si présence d’un agoniste endogène ou exogène) »
Les agonistes:
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« Ligands d’un récepteur capable de mimer une réponse cellulaire de type physiologique » Il peut s’agir d’un ligand endogène auquel cas il induit simplement la réponse dite physiologique du récepteur.
Il existe plusieurs types d’agonistes.
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Les agonistes directs:
Ces substances se lient directement sur le récepteur.
NA β1 Effet
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Les agonistes indirects:
Ces substances ne sont pas réellement des agonistes au sens strict. Mais cette notion est très répandue.
Elles n’ont pas d’action sur le récepteur , mais l’activité d’un agoniste direct .
augmentent
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Les agonistes indirects:
Inhibiteur de l’Ach estérase = Agoniste indirect Ach Ach Ach Ach Ach Ach esterase Ach
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Les agonistes indirects:
Exemple: Dans la maladie d’Alzheimer on retrouve un déficit de la transmission d’Ach .
On utilise donc un Inhibiteur de l’Ach esterase (IAchE) comme la Rivastigmine (Exelon ® ) pour augmenter cette transmission.
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Les agonistes complets (ou « vrais »):
Ce sont des substances qui provoquent l’action biologique maximum du récepteur.
Ex: la morphine sur un récepteur µ
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Les agonistes partiels:
Ce sont des substances qui provoquent une action biologique partielle du récepteur.
Ex: Buprénorphine sur récepteur µ Pindolol sur récepteur β1
Agoniste entier
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Les agonistes partiels:
Ce sont des substances qui provoquent une action biologique partielle du récepteur.
Ex: Buprénorphine sur récepteur µ Pindolol sur récepteur β1 Se définissent par leur activité intrinsèque .
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Activité intrinsèque: « α»
« Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur » α α = 1 = 0 0 < α < 1 Agoniste entier Antagoniste Agoniste partiel
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Activité intrinsèque: « α»
Pindolol P ’ NA β1 β1 Effet chronotrope +++
α = 1
Effet chronotrope +
0< α < 1
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Les agonistes partiels:
Ces agonistes partiels portent plusieurs nom selon les auteurs.
Agoniste partiel Agoniste-Antagoniste Antagoniste avec activité intrinsèque non nulle Mais toujours le même concept et les mêmes conséquences.
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Les agonistes partiels:
A faible dose Miment les effets d’un agoniste entier mais avec une réponse plus faible.
A forte dose Compétition ++ avec l’agoniste une diminution de l’effet normal vrai entrainant
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Les agonistes inverse:
Dernier type d’agoniste relativement rare.
« Ligands produisant l’effet inverse des agonistes classique » Ex: β carboline sur récepteur gaba des benzodiazepines.
Ex: Produit un effet cellulaire donc n’EST PAS un antagoniste.
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Quantification de l’activité de l’agoniste:
On peut quantifier leur activité selon deux notions:
L’efficacité La puissance
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Efficacité:
« Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur » L’efficacité est une notion proche de l’activité intrinsèque à ceci prêt qu’elle permet de comparer plusieurs substances entre elles.
Efficacité: Effet
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A B A est plus efficace que B Concentration de ligand
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Puissance:
« Notion caractérisée par la concentration efficace 50 (CE50 ), c'est à dire la concentration nécessaire pour obtenir 50% de l'effet maximal .
» => Plus l'EC50 est basse plus la substance est puissante.
Puissance: Effet
100%
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50%
CE 50 Concentration de ligand
Puissance: Effet
100% 100% 50% 50%
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A B A est plus puissant que B
CE50 CE50
Concentration de ligand
Puissance ?
A>B>C>D Efficacité ?
D>B>C>A 1
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Les antagonistes:
« Substance ayant une affinité pour un récepteur mais ne déclenchant pas de réaction cellulaire » les antagonistes n’ont pas d’action pharmacologique propre
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Antagoniste + agoniste endogène:
NA NA P β1 β1 Propranolol Ø Effet chronotrope
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Antagoniste + agoniste endogène:
Morphine M M N µ µ Ø Effet antalgique Naloxone
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Les antagonistes:
Il existe différents type d’antagonisme
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Les antagonistes compétitifs:
« Se fixent sur le même site d’action que les agonistes.
» récepteur .
L’antagoniste prend la place de l’agoniste sur le A faible dose d’agoniste il n’y a pas d’effet Il faut augmenter les doses d’agoniste pour déplacer l’antagoniste
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Les antagonistes compétitifs :
+ + -
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Les antagonistes compétitifs :
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Les antagonistes compétitifs:
On peut quantifier cet antagonisme par le
pA2
: « Concentration d’antagoniste qui nécessite le doublement de la dose d’agoniste pour obtenir le même effet » Plus le pA2 est élevé plus l’effet de l’antagoniste est fort.
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Les antagonistes non compétitifs:
« Ces antagonistes se fixent sur le même récepteur que l ’agoniste mais sur un site de liaison différent » Ou « Ils se fixent sur le même site, mais de façon covalente (c ’est à-dire par une fixation chimique définitive) »
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Les antagonistes non compétitifs :
+ + -
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Les antagonistes non compétitifs :
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Les antagonistes non compétitifs:
Contrairement au cas précédent le fait d’augmenter les doses d’agoniste ne permet pas de récupérer l’effet entier puisqu’il y a moins de récepteurs libre pour eux.
Ex: mémantine (Ebixa ® ) antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. Utilisée pour éviter la stimulation continue de ces récepteurs et la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer.
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L’antagonisme fonctionnel:
« Lorsque 2 agonistes se fixent sur 2 récepteurs différents ayant des actions contraires .
» Il ne s’agit pas d’antagonistes au sens pharmacologique
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L’antagonisme fonctionnel:
A1 A1 A2 R1 Effet chronotrope + R2 R1 R2 Effet chronotrope + Effet chronotrope -
Ø
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L’antagonisme fonctionel:
Ex: Le glucagon => augmente la glycémie L’Insuline => diminue la glycémie
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L’antagonisme chimique:
« Interaction chimique entre l’agoniste et l’antagoniste sans aucun lien avec une interaction sur un récepteur » La encore il ne s’agit pas d’antagoniste au sens pharmacologique du terme.
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L’antagonisme chimique:
A R Effet R Ø Antagoniste chimique
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L’antagonisme chimique:
Ex: Déférasirox (Exjade ® ) qui chélate le fer l’empêchant d’avoir une quelconque interaction avec son entourage biologique.
Caractéristiques de la liaison Ligand Récepteur
Liaison Ligand Récepteur
Cette liaison ce caractérise par plusieurs notions: Réversibilité Saturabilité Affinité Spécificité Sélectivité
Liaison Ligand Récepteur
Réversibilité:
c’est le cas majoritaire Un ligand peut être remplacé un même site de liaison par un autre ligand sur C’est le cas des antagonistes compétitifs
=> Anexate déplace les benzodiazepines de leur récepteurs.
Liaison Ligand Récepteur
Réversibilité:
Néanmoins ces liaisons sont exceptionnellement irréversibles (liaisons covalentes).
Dans ce cas il n ’y a pas de compétition entre les différents ligands. Le premier arrivé (le plus nombreux en pratique) prend et garde sa place.
Ex: aspirine qui se lie de façon définitive à son récepteur (Cox)
Liaison Ligand Récepteur
Saturabilité:
Les relations ligand récepteur sont saturables du nombre fini de récepteurs existants.
du fait
[L/R] Qtté de ligand
Liaison Ligand Récepteur
Saturabilité:
C’est ce qui explique les effets de pallié : - au delà d’une certaine concentration l’administration d’une nouvelle dose n’augmente pas l’effet recherché .
Par contre les effets indésirables qui ne sont pas nécessairement dus au récepteur en question peuvent augmenter
Liaison Ligand Récepteur
Affinité:
« Capacité d’un ligand à se lier à un récepteur » Sur deux ligands présent en concentration égale, celui qui aura la plus grande constante d ’affinité se liera au récepteur préférentiellement.
=> Celui ayant la plus faible affinité peut néanmoins prendre sa place si ca concentration augmente.
Liaison Ligand Récepteur
Affinité:
NB: Affinité ≠ activité intrinsèque liée.
Une substance peut se fixer plus facilement qu’une autre mais déclencher une réponse moindre une fois
Ex: les antagonistes
Liaison Ligand Récepteur
Spécificité:
« Capacité d’un ligand à interagir avec 1 seul type de récepteur » Ex: acebutolol : antagoniste spécifique des R. β La clozapine n’est pas spécifique d’un récepteur puisque:
- Antagoniste des R. dopaminergique - Antagoniste des R. 5HT3 - Antagoniste des R. cholinergique
Liaison Ligand Récepteur
Sélectivité: type
« Capacité d’un ligand à interagir avec un seul
sous-
de récepteur » Ex:
Acébutolol = antagoniste des récepteurs β1 Salubutamol = Agoniste des récepteurs β2
NB: Existe in vitro mais in vivo elle est relative et dépend de la dose . Toute substance administrée en assez grande quantité perd sa sélectivité.
Liaison Ligand Récepteur
Sélectivité:
NB: Sélectivité ≠ Spécificité Ex: Propranolol Spécifique des récepteurs β Non sélectif (β1 et β2) Acébutolol Spécifique des récepteurs β Sélectif β1
Sensibilité des récepteurs
Sensibilité:
Lorsqu’un ligand se fixe sur un récepteur de façon chronique entraine des changements sur celui-ci. il - Un changement de conformation , - Une diminution sur la cellule… ou une augmentation du nombre de récepteur S’en suit deux évolutions possibles: L’hyposensibilité L’hypersensibilité
Sensibilité des récepteurs
L’hyposensibilité:
Diminution du nombre ( Down regulation ) ou de la sensibilité des récepteurs.
Correspond au phénomène de tolérance.
Augmentation des doses nécessaire pour un maintient de l’efficacité Risque d’effet indésirables accrus.
Ex: Les Benzodiazépine (BZD)
Sensibilité des récepteurs
L’hypersensibilité:
Augmentation du nombre ( Up regulation ) ou de la sensibilité des récepteurs.
Souvent du à l’administration d’un antagoniste .
Le risque vient alors d’un arrêt brutal de l’antagoniste . physiologique amplifié potentiellement trop important et nocif.
Effet
Sensibilité des récepteurs
L ’hypersensibilité:
Ex: TTT par β bloquant doit être arrêté progressivement sinon rebond des symptômes.
Cela est vrai avec une majorité des traitements chroniques par un antagoniste spécifique.
Généralités sur la transmission neuronale
Neurone 1
Transmission neuronale
Synapse Neurone 2 Récepteurs pré synaptique = Autorécepteurs Neurotrans metteur Récepteurs postsynaptique
Transmission neuronale
La stimulation des récepteurs provoque la continuité du message normal et l’effet physiologique du récepteur.
post synaptique par le NT
Transmission neuronale
La stimulation des récepteurs pré synaptique l’inhibition de la sécrétion de NT.
par le NT provoque
Ø
Généralité:
Transmission neuronale
En pratique ces deux stimulations co-existent . Elles permettent une régulation de la transmission.
Si peu de NT libérés présynaptiques Les récepteurs étant plus faciles d’accès sont stimulés principalement Si beaucoup de NT libérés post synaptiques de la libération .
Trop de NT pour les Stimulation présynaptique Baisse
Transmission neuronale
Généralités:
Agoniste post synaptique = Agoniste pré synaptique = Antagoniste post synaptique = Antagoniste pré synaptique = effet physiologique ++ effet physiologique effet physiologique - effet physiologique +
Exemples:
Transmission neuronale
Les ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) sont des antagonistes des récepteurs pré synaptique de la sérotonine.
Une des hypothèses expliquant la dépression est un déficit de la transmission de sérotonine Les ISRS ont une action antidépressive: Fluoxétine (Prozac ® )
Autres modes d’action des médicaments
Modes d ’actions
Généralités:
Tout les médicaments ne sont pas actifs via des récepteurs.
- Modulation de l’expression du génome - Action physico chimique indépendante de récepteurs
Modes d’actions
Modulation de l’expression du génome:
C’est la cas des médicaments de thérapie génique .
Ce sont des organismes vivants (levure, virus, bactérie) génétiquement modifiés qui vont entrer directement dans les cellules et insérer leur patrimoine génétique dans celui de l’hôte .
Thérapeutique d’avenir.
Modes d’actions
Modulation de l’expression du génome:
Thérapeutique récente Aucun médicament identifié et industrialisé Résultats intéressant mais au sein d’essais cliniques pour l’instant.
A suivre…
Modes d’actions
Action physico chimique indépendante:
Classement par défaut, théoriquement très large.
C’est le cas de beaucoup de médicaments à action locale et/ou non absorbés … Liste trop importante pour être citée.
Modes d ’actions
Action physico chimique indépendante:
Ex: Les antiacides (Maalox, Renie …). Qui agissent par simple pouvoir tampon dans l’estomac.
NB: leur action thérapeutique est indépendante de récepteurs mais leurs effets indésirables non.
Diosmectine (Smecta) . Agit en modifiant la consistance des selles et comme agent barrière.