INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE LA STATIQUE PELVIENNE • Définition • Épidémiologie • Anatomie & Physiopathologie • Evaluation clinique • Examens complémentaires • Prise en charge thérapeutique • Arbre décisionnel • Une nouvelle stratégie thérapeutique: la thérapie cellulaire. Présentation de l’essai clinique du CHU Henri Mondor

René Yiou, MD, PhD Maître de Conférence Universitaire Praticien Hospitalier

Service d‘urologie et département d’anatomie CHU Henri Mondor Tel: 0149812553 Email: [email protected]

Définition de l’incontinence urinaire

« Toute fuite involontaire d’urine dont se plaint la patiente »

Ancienne définition: « Perte involontaire d’urine qui peut être mise en évidence de manière objective et constitue un problème social et hygiénique » → La nouvelle définition prend en considération une gène et une altération de la qualité de vie

Incontinence urinaire=

–

Symptôme

: perte involontaire d’urine constatée par le patient – –

Signe

: observation d’une fuite d’urine par l’urètre a l’examen

Condition

: perte involontaire d’urine quand en l’absence de contraction vésicale la pression intra vésicale dépasse la pression urétrale et/ou contraction anormale de la vessie (instabilité vésicale) –

Trouble de la statique pelvi-périnéale

Données épidémiologiques

La prévalence de l’incontinence urinaire d’effort augmente avec l’âge

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Total 25-29 35-39 45-49 55-59 Ages 65-69 75-79 85-89

N=27,936.

Hannestad YS, et al

. J Clin Epidemiol.

2000;53(11):1150-1157.

La prévalence de l’IU est plus élevée que les autres pathologies chroniques chez la femme

40% 30% 35 25 20 20% 10% 0% Incontinence 1 Hypertension 2 Depression 3

1. Hampel C, et al.

Urology.

1997;50(suppl 6A):4-14.

2. American Heart Association. Electronic Citation; 2001. 3. American Family Physician. Electronic Citation; 2001. 4. NIDDK. Electronic Citation; 2001.

8 Diabètes 4

3 femmes sur 10 souffrent d’IU, mais moins de 50% consultent car:

Efficacité des couches Manque de connaissance des TTT

1. Hampel C, et al.

Urology.

1997;50(suppl 6A):4-14.

2. Burgio KL, et al.

J Am Geriatr Soc.

1994;42(2):208-212.

Les dépenses publiques allouées à l’IU et aux autres maladies chroniques aux USA • IU: 16-26 milliards $ par an

1,2

• Maladie d’Alzheimer: 100 milliards $

3

• Dépression: 44 milliards $

4 1. Wilson L, et al.

Obstet Gynecol.

2001;98(3):398-406. 2. Wagner TH, Hu TW.

Urology.

1998;51(3):355-361. 3. NIH. Electronic citation; 2000.

4. Greenberg PE, et al.

J Clin Psychiatry.

1993;54(11):419-424.

L’incontience urinaire d’effort est la cause la plus fréquente des fuites d’urines

Mixte 29% Impéri osités 22% IUE 49%

Hampel C, et al.

Urology.

1997;50(suppl 6A):4-14.

Facteurs de risque d’incontinence urinaire

• Grossesses • Chirurgie. Hystérectomie. Prostatectomie radicale (Homme) • Exercices intenses • Racial • Obésité • Génétiques. Ex: Ehler-Danlos • Troubles psychiatriques. Enurésie. Attaques de panique. Dépression (déficit en sérotonine) • Maladie vésicale : cystite interstitielle

Anatomie de la contience Physiopathologie de l’incontinence

Mécanismes de la continence urinaire

• • • • • Compliance, sensibilité, capacité

vésicale Support urétral:

muscle élévateur de l’anus, ligaments suspenseurs

Sphincter

strié urétral lisse et

Muqueuse urétrale Contrôle nerveux

Incontinence urinaire d’effort ou hyperactivité vésicale ou mixte

•

Anomalie sphinctérienne ou défaut de soutien

– Hyper mobilité urétrale : faiblesse du support musculaire pelvien – Insuffisance sphinctérienne. Ex: lésion chirurgicale après chirurgie pelvienne – Les deux formes peuvent être associées •

Anomalies vésicales

– Hyperactivité (contractions involontaires du détrusor) – Hyper-réflexie (origine neurologique) – Faible compliance vésicale

MULTIPARE INCONTINENCE URINAIRE D’EFFORT

Décrochage du muscle élévateur de l’anus

PROLAPSUS GENITAL COMPLET

Pré op Post op

Evaluation clinique

Evaluation

1. Type d’incontinence: IUE, impériosité, mixte 2. Qualité de vie, sexualité, perception de soi, retentissement psychologique social et professionnel (nombre de couches) →QUESTIONNAIRES VALIDES 3. Trouble de la statique pelvi- périnéale (prolapsus) 4. Continence anale

Exemples de questions

• A quelle fréquence avez-vous une fuite d’urine lorsque vous faites des efforts, lorsque vous toussez ou éternuez?

• A quelle fréquence avez-vous des fuites d’urines parce que vous avez un besoin urgent mais que vous ne pouvez pas atteindre les toilettes à temps?

Evaluation clinique

– Manœuvre de Bonney : si positive : insuffisance sphinctérienne, facteur de mauvais pronostique pour bandelette sous urétrale chez la femme – Trophicité vaginale – Catalogue mictionnel+++: nombre volume et horaire des mictions et des fuites urinaires (verre gradué) – Q-tip test (mobilité urétrale) – Test de pesée des protections urinaires sur 1 heure ou 24 heures (+si>20g) – Une estimation du résidu post-mictionnel – Commande mictionnelle

Bonney

TEST DE BONNEY Q ¨ TIP TEST •Test de Bonney+: défaut de soutien de l’urètre à l’origine de la fuite •Test de Bonney-: insuffisance sphinctérienne • >40 ° défaut de soutien de l’urètre à l’origine de la fuite • <40 ° : insuffisance sphinctérienne

Examens complémentaires

Bilan urodynamique

INDICATIONS • diagnostic du type d’incontinence incertain • inefficacité traitement anticholinergique de première intention en cas d’incontinence par impériosité • intervention chirurgicale envisagée • présence ou suspicion de pathologie associée (résidu post-mictionnel, antécédents de chirurgie pour incontinence urinaire d’irradiation pelvienne, prolapsus génital important (stade 3 ou 4), atteinte neurologique)

Bilan urodynamique

• • • •

Débimétrie Cystomanométrie

vésicale), compliance, contractions non inhibées : b1, b2, b3 (capacité

Profilométrie

: pression de clôture maximale : pression urétrale - pression vésicale (Nl=110-age +/-20% cm H2O)

VLPP

Bilan urodynamique

Continence et miction = résultat d'un rapport de forces vessie/urètre: 1. Pression vésicale de remplissage

(compliance): doit rester basse pour protéger les reins

2. Pression vésicale per-mictionnelle

: puissance contractile du détrusor et résistance qu'elle doit vaincre

3. Relation pression/débit

dans l'urètre calcule résistance urétrale: ensemble des forces s'opposant au passage de l'urine

4. Pression urétrale maximale

: sphincters lisses et striés

Cystoscopie

INDICATIONS • hématurie • échec du bilan urodynamique à reproduire les symptômes • apparition récente de symptômes traduisant une irritation vésicale, de douleurs vésicales, d’infection urinaire récidivante ou de suspicion d’un corps étranger intravésical

TRAITEMENT

• • •

Rééducation périnéo-sphinctérienne Traitement médical Traitement chirurgical

Traitement médical/rééducation

• •

Rééducation périnéo-sphinctérienne

Incontinence d’effort

– Biofeedback travail musculaire > stimulation électrique et cônes – Correction inversion de commande

Impériosité

– Traitements comportementaux. Calendrier mictionnel journalier – Intégration du réflexe inhibiteur périnéo-détrusorien – Electrostimulation (courant de fréquence de 5 à 25 Hz) à visée inhibitrice du détrusor.

• •

Traitement médical

Impériosité:

oxybutynine, toltérodine, chlorure de trospium – Bouche sèche: 30%. Efficacité jugée à 2 mois

Incontinence d’effort (Yentreve)

: en cours d’évaluation

Traitement chirurgical

En cas d’échec de la rééducation (première intention) Traitement chirurgical de l’incontinence urinaire d’effort

– Bandelette sous urétrale, TVT (

Tension Free Vaginal Tape

) TVTO: – Colposuspension Burch – Injections périurétrales – Ballons gonflables – Sphincter artificiel

Traitement chirurgical de l’impériosité vésicale

– Toxine botulique – Instillations endovésicales – Neuromodulation des racines sacrées – Enterocyctoplastie

PRINCIPES DES BANDELETTES SOUS URETRALES

TVT® (tension free vaginal tape)

Voie transobturatrice: moins de risque de perforation vésicale

BALLONS GONFLABLES

Le sphincter artificiel

ARBRE DECISIONNEL

Prise en charge de l’IUE chez la femme après échec de la rééducation

•

Hyper Mobilté Vesico Urétrale

responsable de l’IU: – Bonney+ – Qtip Test>40 •Bon état général ° – PC>30cmH20 •Altération qualité de vie •

Ins. sphinctérienne

– Bonney – Qtip Test<40 •Bon état général ° – PC<30cmH20 • Gène modérée • IU patientes fragiles Bandelette Sous Urétrale Si échec Ballons compressifs (Pro-Act) ou Injectables (Zuidex, Macroplastique) Injectables sous AL (Zuidex, macroplastique) Si échec Persistance HMVU 2éme BSU Pas d’HMVU Si échec Sphincter urinaire artificiel 2ème injection ou réévaluation clinique pour BSU

INCONTINENCE URINAIRE APRES PROSTATECOMIE RADICALE CHEZ L’HOMME Rééducation Ballons Pro-Act ou Bandelette sous urétrale Sphincter artificiel

INCONTINENCE URINAIRE PAR INSTABILITE VESICALE Rééducation Anti-cholinergiques Botox Agrandissement vésical Neuro-modulation racines sacrées

PERSPECTIVES

Thérapie cellulaire de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne: de l'expérimentation animale à la conception d'un essai clinique

Dr René Yiou, MCU-PH Service d’urologie CHU Henri Mondor, Créteil

• Un

essai clinique de thérapie cellulaire (phase I-II

) pour le traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale est prévu dans le service d’urologie du CHU Henri Mondor dans le courant de l’année 2007 • L’objectif est de reconstituer un sphincter urétral fonctionnel par une greffe de cellules précurseurs de muscle strié, prélevés dans la cuisse des patients, et implantées dans la paroi de l’urètre.

• Les

cellules précurseurs musculaires

suivantes) • Cet essai est soutenu par (CPM) sont essentiellement représentées par les cellules satellites qui sont situées sous la membrane basale des fibres musculaires (voir figures pages

l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris

qui le finance et en est le promoteur • Investigateur principal: Dr René Yiou • Il concerne 5 hommes (après prostatectomie radicale) et 5 femmes présentant une insuffisance sphinctérienne • Les premières inclusions sont prévues pour 2007

•

Résumé de l’essai clinique du CHU Henri Mondor

L’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) est une pathologie fréquente qui entraîne une altération importante de la qualité de vie. Son traitement est difficile et peut nécessiter jusqu’à la mise en place d’un sphincter artificiel. Nous avons développé une nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ISU fondée sur l’implantation de fibres musculaires avec leurs cellules satellites non cultivées (principales cellules précurseurs musculaires ou CPM) dans la paroi urétrale, à proximité du sphincter strié. Le principe de cette méthode repose sur l’activation

in vivo

des cellules satellites présentes autour de chaque fibre musculaire. Nous avons montré dans un modèle d’ISU chez la truie que les cellules satellites implantées de cette manière se différencient en myotubes qui remplacent les fibres parentales et s’intègrent à la paroi urétrale. Le tissu musculaire régénéré exerce une action de clôture urétrale tonique et sous commande nerveuse qui est proche du mode de fonctionnement d’un sphincter normal. Cette stratégie thérapeutique pourrait représenter une alternative bien mieux tolérée car conservatrice au sphincter artificiel.

• Plusieurs approches de thérapie cellulaire de l’ISU par greffe intra sphinctérienne de CPM ont été proposées, et un premier essai clinique a été récemment reporté par une équipe autrichienne. La méthode transfert intra urétral de CPM que nous proposons constitue une innovation par rapport à une thérapie cellulaire conventionnelle pour les raisons suivantes :

1.

elle ne comprend pas de phase d’amplification cellulaire

ex vivo

, ce qui simplifie considérablement la procédure par rapport à celle mise en œuvre par les autres investigateurs parce qu’elle peut être effectuée en un temps, sans recours obligatoire à un laboratoire de culture dédié. Bien que le nombre de CPM (cellules satellites) implantées soit très inférieur à celui utilisé avec une méthode de thérapie cellulaire conventionnelle (injection de CPM extraites du muscle puis cultivées), nous avons observé lors de nos études expérimentales chez le gros animal que l’absence d’étape

in vitro

préserve le potentiel myogénique des cellules satellites et accroît la masse de tissu musculaire finalement reconstituée. Ces résultats sont concordants avec ceux de récentes études (Collins et al. Cell, 2005; Montarras et al. Science, 2005); le muscle lui une suspension cellulaire

2.

elle permet de contrôler l‘orientation des myotubes, volontairement déterminée par le chirurgien puisqu’il y a préservation de la structure organotypique. Le développement des myotubes sous forme d’une couche musculaire circulaire autour de l’urètre potentialise leur action de clôture. Ce paramètre n’est pas maîtrisé lorsqu’on injecte une suspension de cellules satellites ;

3.

l’implantation des fibres en zone para-sphinctérienne – et non pas dans même, comme cela est indispensable lorsque l’on utilise – permet de créer un sphincter surnuméraire et évite tout dommage supplémentaire du sphincter natif.

• • • Nous proposons un essai clinique monocentrique de phase I visant à évaluer la faisabilité et la tolérance du traitement de l’ISU par implantation de fibres musculaires autologues. Cet essai sera effectué dans le service d’urologie de l’hôpital Henri Mondor chez 5 hommes et 5 femmes présentant une ISU. L’objectif principal de ce premier essai est de vérifier l’innocuité du traitement en recherchant deux complications potentielles périnéale. : la rétention urinaire et la formation d’une collection (abcès ou hématome) sur l’un des sites opératoires. L’objectif secondaire est d’évaluer l’efficacité du traitement sur les fuites urinaires et la qualité de vie, selon les protocoles habituels de notre service : questionnaires validés, pad tests, bilans urodynamiques avec analyse de la pression de clôture urétrale et électromyographie (EMG) L’intervention consistera à prélever dans le muscle Gracile de la cuisse des fibres musculaires avec leurs cellules satellites qui seront implantées de manière circulaire entre la musculeuse et l’adventice de la paroi urétrale, immédiatement en aval de la zone sphinctérienne. L’urètre sera abordé chirurgicalement par voie vaginale (femme) ou périnéale (homme). La durée de suivi de chaque patient pour l’étude sera de 3 mois après l’intervention avec évaluation des objectifs primaire et secondaire avant l’intervention (niveau de base à J0), puis à J+15, J+30 et J+90. En cas de formation d’une collection (hématome ou abcès) péri urétrale, celle-ci sera évacuée chirurgicalement. En cas d’efficacité clinique, nous envisagerons un essai de phase II.

• Implication des équipes cliniques du CHU Henri Mondor :

1) Service d’urologie:

recrutement et inclusion des patients, réalisation des interventions chirurgicales et des bilans urodynamiques (en collaboration avec le service d’explorations fonctionnelles pour les EMG). Gestion des complications chirurgicales éventuelles. Rééducation post opératoire

rééducation :

opératoires. 5)

URC . 2) CIC de biothérapie :

gestion des données. Recueil des questionnaires. Convocation des patients.

Services d’histologie et de bactériologie: contrôle histologique et microbiologique des implants musculaires. 4) service de

mise au point des techniques de rééducation post : méthodologie de l’essai.

3)

Autres essais cliniques de thérapie cellulaire en cours pour l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale:

– Dr M. Chancellor (Pittsburgh, USA): cellules souches musculaires extraites d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées – Dr M. Strasser (Innsbruck, Autriche): CPM + fibroblastes extraits par digestion enzymatique et cultivés plusieurs semaines avant d’être injectés en suspension dans du collagène – Pr F. Haab (Paris, Hôpital Tenon): CPM extraites d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées

Rappels sur les fibres musculaires et les cellules satellites (CPM)

Coupe histologique longitudinale de muscle strié avec marquage des différents types de fibres musculaires (rouge: MHC type I, vert: MHC type II) 50 µm Biopsie musculaire 50 µm Coupe histologique transversale de muscle strié montrant les fibres musculaires et une cellule satellite (flèche) Une fibre musculaire a été isolée et observée en immunofluorescence après marquage spécifique des noyaux (bleu) et des cellules satellites (vert=noyau) et rouge=cytoplasme)

Principe de la thérapie cellulaire « classique » par injection de CPM extraites et cultivées Biopsie musculaire

éminçage Injection des CPM en suspension dans le sphincter incompétent

Digestion enzymatique pour extraction des CPM Culture cellulaire (prolifération des CPM dans une boite de culture)

Hypothèse

•

Les étapes de préparation (digestion enzymatique et culture ) des CPM altèrent leur potentiel myogénique

–

Collins et al. Cell, 2005

« As few as seven satellite cells associated with one transplanted myofiber can generate over 100 new myofibers containing thousands of myonuclei »

à condition que les cellules satellites n’aient pas été en contact avec une enzyme de digestion !

–

Montarras et al. Science 2005

« The culture of muscle progenitor cells prior to grafting markedly reduces their regenerative efficiency, such that the culture expansion itself is an “empty” process, yielding the same amount of muscle as the number of cells from which the culture was initiated.»

Principe du transfert de CPM par implantation de myofibres développé au CHU Henri Mondor

Col vésical Implantation directe de fibres musculaires avec leur cellules satellites ( sans phase d’extraction ni de culture cellulaire) dans la paroi urétrale

Transfert de CPM par implantation de myofibres

Dégénérescence des fibres musculaires

Transfert de CPM par implantation de myofibres

Cette dégénérescence des fibres musculaires entraîne une prolifération des cellules satellites filles dans la paroi de l’urètre

Transfert de CPM par implantation de myofibres

Après plusieurs jours, les cellules satellites filles fusionnent entre elles et forment de nouvelles fibres remplaçant les fibres parentales dans la paroi de l’urètre

Expérimentation chez la truie

Isolement des fibres musculaires avec leurs cellules satellites et injection direct dans l’urètre d’une truie anesthésiée vessie Prélèvement biopsie musculaire urètre Détection des fibres implantées par IRM Étude des effets de la greffe cellulaire sur la pression urétrale (animal anesthésié)

Personnes ayant particip

é

Service d’Urologie CHU Henri Mondor

Dr. René Yiou (investigateur principal) Dr. Laurent Zini (DEA, Thèse 2005-) Dr. Salem Swieb (Thèse 2005-) Dr. Constant Lecoeur (DEA 2003-4) Pr. Dominique Chopin Pr. Claude Abbou Toute l’équipe d’Urologie

au projet

Comité de Protection des Personnes Henri Mondor

Pr. F. Galacteros

CIC biothérapie Henri Mondor

Pr. Marc Peschanski Dr. Philippe Lecorvoisier Mlle Carole Andé

Groupe Nerf-muscle E 0011

Pr. Jérome Authier Dr. Guillaume Bassez Dr. Patrick Dreyfus Dr. Bénédite Chazaud Dr Fabrie Chrétien Dr. Jean Pacsal Lefaucheur Pr. Romain Gérardi

Eole vétérinaire d’Alfort

Pr. Hélène Combrisson

Laboratoire des matières et systèmes complexes UMR CNRS 7057

Dr. Charlotte Rivière Claire Wilhelm Jacky Roger Florence Gazeau

Division of Genetics Harvard Medical School

Dr. Emmanuella Gussoni Dr. François Rivière Dr. Féderica Montanaro Pr. Luis Kunkel

Deprtment of Neurosciences Harvard Medical School

Pr. Evan Snyder Dr. Maesh Lasckanyar

Department of tissue engineering Harvard Medical School

Dr. Paulo de Coppi Dr. Mashami Nomi Dr. Shay Soker Dr. James Yoo Dr. Antony Atala

Publications de l

’é

quipe sur le sujet

• • • • • • • • • • • • 1: Zini L, Lecoeur C, Swieb S, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C, Chopin D, Yiou R. The striated urethral sphincter of the pig shows morphological and functional characteristics essential for the evaluation of treatments for sphincter insufficiency. J Urol. 2006 Dec;176(6 Pt 1):2729-35. 2: Yiou R, Delmas V. [Comparative anatomy of pelvic prolapses in humans and quadruped mammals] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1334-7. 3: Yiou R. [Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1293. French. No abstract available.

4: Pariente JL, Conort P, Yiou R, Barrou B, Zini L. [Cell therapy and tissue engineering in urology] Prog Urol. 2005 Nov;15(5):973-82. 5: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Failure of differentiation into mature myotubes by muscle precursor cells with the side population phenotype after injection into irreversibly damaged striated urethral sphincter. Transplantation. 2005 Jul 15;80(1):131-3. 6: Zini L, Yiou R, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Chopin DK. [Tissue engineering in urology] Ann Urol (Paris). 2004 Dec;38(6):266-74. 7: Imitola J, Park KI, Teng YD, Nisim S, Lachyankar M, Ourednik J, Mueller FJ, Yiou R, Atala A, Sidman RL, Tuszynski M, Khoury SJ, Snyder EY. Stem cells: cross-talk and developmental programs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004 May 29;359(1445):823-37. 8: Yiou R, Zini L, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Atala A, Chopin D. [Cell therapy for urethral sphincter incompetence by muscle precursor cell autograft] Prog Urol. 2004 Feb;14(1):93-9.

9: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor cell autografts. Transplantation. 2003 Oct 15;76(7):1053-60. 10: Yiou R, Lefaucheur JP, Atala A. The regeneration process of the striated urethral sphincter involves activation of intrinsic satellite cells. Anat Embryol (Berl). 2003 May;206(6):429-35. Epub 2003 May 1. 11: Yiou R, Dreyfus P, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. Muscle precursor cell autografting in a murine model of urethral sphincter injury. BJU Int. 2002 Feb;89(3):298-302. 12: Yiou R, Delmas V, Carmeliet P, Gherardi RK, Barlovatz-Meimon G, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. The pathophysiology of pelvic floor disorders: evidence from a histomorphologic study of the perineum and a mouse model of rectal prolapse. J Anat. 2001 Nov;199(Pt 5):599-607.