Transcript Przewlekła białaczka limfocytowa

Przewlekła białaczka
limfocytowa
Dr n.med. Marta Barańska
Przewlekłe białaczki
limfocytowe
 Grupa chorób limfoproliferacyjnych
wywodzących się z dojrzałych, obwodowych
limfocytów linii B lub rzadziej linii T i NK
Przewlekłe białaczki
limfocytowe
 Do przewlekłych białaczek limfocytowych B-
komórkowych zaliczane są:
– Przewlekła białaczka limfocytowa
– Białaczka prolimfocytowa z komórek B
– Chłoniak śledzionowy strefy brzeżnej z komórek B z
krążącymi limfocytami włochatymi
– Białaczka włochatokomórkowa
 Przewlekłe białaczki limfocytowe T- i NK-komórkowe
występują rzadko. Należą do nich:
– Białaczka prolimfocytowa z komórek T
– Białaczka z dużych limfocytów ziarnistych
Przewlekła białaczka limfocytowa B
komórkowa - definicja
 monoklonalna choroba limfoproliferacyjna, która
charakteryzuje się gromadzeniem sprawiających
wrażenie dojrzałych morfologicznie, ale
niesprawnych czynnościowo limfocytów B we
krwi obwodowej, szpiku kostnym, węzłach
chłonnych i śledzionie
 Limfocyty te charakteryzują się obecnością
powierzchniowych antygenów B-komórkowych
CD19, CD20, CD23 oraz typowego dla
limfocytów T antygenu CD5
Rozpoznanie
 Stwierdzenie przynajmniej 5 x 109/l
monoklonalnych limfocytów B o
immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+
we krwi obwodowej
lub
 Stwierdzenie cytopenii (niedokrwistości lub
małopłytkowości) i dowolnej liczby
monoklonalnych limfocytów B o
immunofenotypie CD19+, CD20+, CD23+, CD5+
Epidemiologia CLL
 Najczęstszy rodzaj białaczki- w Europie i
Ameryce Północnej stanowi 25-30% wszystkich
białaczek osób dorosłych
 Współczynnik zachorowalności 4/100 tys. osób
rocznie (po 80rż ponad 30/100tys.osób rocznie)
 Mediana wieku rozpoznania zbliżona do 70 lat
 Mężczyźni chorują ok.2-krotnie częściej niż
kobiety
 U ok. 10% osób zachorowania na CLL występują
rodzinnie
Patogeneza CLL
 W przewlekłej białaczce limfocytowej
opisano liczne dysregulacje genetyczne i
epigenetyczne, co znacznie przyczyniło się
do poznania patomechanizmu choroby;
etiopatogeneza pozostaje jednak nieznana.
Patogeneza CLL
 Zmiany cytogenetyczne występują u ponad 80%
chorych
– Delecja części ramienia długiego chr.13 (del13q1423.1) 55% chorych
– Delecja części ramienia długiego chr.11
(del11q22.3-23.1) 18% chorych
– Trisomia 12- u 16% chorych
– Delecja części ramienia krótkiego chromosomu 17
(del17p13.1) 7% chorych
– Delecja części długiego ramienia ch.6 (del 6q21q23) 6% chorych
Patogeneza CLL
Znaczenie zmian cytogenetycznych:
 Trisomia chr.12 nie jest czynnikiem
obciążającym
 Del 17p i del 11q- niekorzystne czynniki
prognostyczne (del 17p rokuje najgorzej, w
del 11q znaczne powiększenie węzłów
chłonnych)
 Del 17p: utrata jednego allelu genu TP53 (białko p53 jest regulatorem
cyklu komórkowego i supresorem nowotworów)
 Del 11q: utrata funkcji genu ATM odpowiedzialnego za kontrolę cyklu
komórkowego i mechanizmu naprawy DNA
Patogeneza CLL
Immunoglobuliny powierzchniowe:
 Łańcuchy lekkie kappa u 60% chorych, lambda u
40% chorych
 Łańcuchy ciężkie IgD i IgM u ponad 50%, tylko
łańcuchy ciężkie IgM u 25% chorych
 Heterogenność części zmiennej łańcuchów ciężkich
(IgVH)
– Chorzy z mutacjami IgVH- łagodny przebieg choroby
– Chorzy bez mutacji IgVH- agresywny przebieg
choroby
– Markery mutacji IgVH: ekspresja CD38 ( w >30%
limfocytów- brak mutacji IgVH), ekspresja ZAP70 (w
>20% limfocytów – brak mutacji IgVH)
Patogeneza CLL
Defekty immunologiczne:
 Zmniejszone stężenie immunoglobulin we krwi
(hipogammaglobulinemia)
 Dysfunkcje limfocytów T
 Zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza
 Upośledzona prezentacja antygenów
↓
Częstsze występowanie infekcji wirusowych i
bakteryjnych
Objawy kliniczne
 Początek bezobjawowy
 Osłabienie, bladość powłok
 Nawracające infekcje
 Skaza krwotoczna
 Gorączka, utrata masy ciała, nocne poty
 Limfadenopatia, hepato- splenomegalia
 Naciekanie płuc, skóry, tkanek miękkich...
Naturalny przebieg choroby
 Wstępne rozpoznanie zwykle na podstawie
przypadkowo wykrytej limfocytozy
 Zmienny przebieg kliniczny:
- U części chorych łagodny przebieg i długie przeżycie nawet bez
leczenia
- U części przebieg agresywny i pomimo leczenia zgon w ciągu kilku
lat
 Immunosupresja- infekcje oportunistyczne i
nawracające zakażenia
 Choroby autoimmunologiczne (niedokrwistość,
małopłytkowość)
Badania dodatkowe
 Leukocytoza z bezwzględną limfocytozą powyżej
5 G/l
 Niedokrwistość z wyparcia i/lub
autoimmunohemolityczna (dodatnie odczyny
Coombsa u 20% chorych), rzadko aplazja
czystoczerwonokrwinkowa
 Małopłytkowość z „wyparcia” i/lub
immunologiczna
 Hipogammaglobulinemia
 Neutropenia z wyparcia i/lub autoimmunologiczna
Badania dodatkowe cd
 Rozmaz krwi obwodowej: limfocytoza(małe,
dojrzałe), cienie Gumprechta
 Biopsja aspiracyjna szpiku: nacieczenie
dojrzałymi limfocytami (powyżej 30%)
 Trepanobiopsja: naciekanie limfocytami (guzkowy
lub śródmiąższowy lub rozlany)
 Immunofenotyp: CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, u
części chorych CD38+, brak CD 10, CD 103; u
90% obecność immunoglobulin
powierzchniowych (kappa, lambda, IgM, IgD)
PBL-B badania dodatkowe cd
 Badania obrazowe (rtg, usg, KT, ...)
 Badanie histopatologiczne węzła chłonnego
 Badania serologiczne (odczyny Coombsa)
 Badania biochemiczne (LDH, 2
mikroglobulina)
 Badania cytogenetyczne
 Badania molekularne
Ocena zaawansowania choroby
 Klasyfikacja Rai
 Klasyfikacja Bineta
Klasyfikacja wg Rai
Stopień
zaawansowania
Średnie przeżycie
(lata)
0
Limfocytoza krwi>5G/l,
>12,5
I
Kryteria stadium 0 +
limfadenopatia
8
II
Kryteria stadium 1 +
powiększenie wątroby i
śledziony
6
III
Kryteria stadium 2 +
niedokrwistość (Hb < 11g/dl)
1,5-2
IV
Kryteria stadium 3 +
małopłytkowość
(< 100 000 /ul)
1,5-2
Klasyfikacja Bineta
 A – zmiany obejmują nie więcej niż dwa
obszary, nie ma niedokrwistości ani
małopłytkowości (przeżycie >10 lat)
 B – występują zmiany (powiększenia) w trzech
lub więcej obszarach (przeżycie ok. 7 lat)
 C – stężenie Hb niższe niż 10g/dl lub liczba Plt
mniejsza niż 100 000/μl, niezależnie od
powiększenia narządów (przeżycie ok. 2 lata)
Badane obszary: 1. głowa, szyja, kark, pierścień Waldeyera
jako jeden obszar, 2. pachy, 3. pachwiny, 4. śledziona, 5.
wątroba
Leczenie
 Wyleczenie przewlekłej białaczki
limfocytowej chemioterapią nie jest
możliwe
 Celem terapii jest wydłużenie życia i
poprawa jego jakości
 Allotransplantacja komórek macierzystychjedyna metoda prowadząca do wyleczenia
(u niewielkiej grupy chorych)
Leczenie choroby o niskim
stopniu zaawansowania
 Zasada „watch and wait”
 Chorzy w stadium A i bezobjawowym B wg
Bineta oraz w stadium 0, I i bezobjawowym
II wg Rai)
Kryteria progresywnej postaci CLL
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Postępująca niewydolność szpiku (niedokrwistość,
małopłytkowość)
Masywne (>6cm poniżej łuku żebrowego)
powiększenie śledziony
Masywna(>10cm) limfadenopatia
Postępująca limfocytoza (wzrost powyżej 50% w ciągu
2 miesięcy lub czas podwojenia limfocytozy <6
miesięcy)
Autoimmunologiczna niedokrwistość lub
małopłytkowość ze złą odpowiedzią na sterydy
Objawy ogólne (przynajmniej jeden):
–
–
–
–
Utrata wagi powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy
Znaczne osłabienie (stan ogólny ≤2 wg skali ECOG)
Gorączka >38ºC ≥2 tyg bez dowodu na infekcję
Nocne poty ≥1 miesiąc bez dowodu na infekcję
Leczenie choroby
zaawansowanej lub progresywnej
 Zaawansowane stadium kliniczne (C wg
Bineta, III i IV wg Rai)
 Niższe stadium zaawansowania (A i B wg
Bineta oraz 0, I i II wg Rai) gdy spełnione
chociaż jedno kryterium progresywnej
postaci choroby
Monoterapia
 Glikokortykosteroidy
 Leki alkilujące- chlorambucyl, cyklofosfamid
 Analogi nukleozydów purynowych-
fludarabina, kladrybina, pentostatyna
 Bendamustyna- analog puryn o
właściwościach alkilujących
 Przeciwciała monoklonalne
– Rituximab (anty CD20)
– Alemtuzumab (anty CD52)
– Ofatumumab (rozpoznaje inny epitop CD20)
Terapia skojarzona
 FCR lub FC (fludarabina +
cyklofosfamid+/- rituximab)
 LP (chloramnucyl + prednizon)
 CHOP/CHOP-R (Cyklofosfamid +
Vinkrystyna + Doxorubicyna + Prednizon)
 RCD (rituximab + cyklofosfamid +
dexamethason)
 BR (bendamustyna + rituxamab)
Przeszczepienie allogeniczne
 Jako pierwsza linia leczenia u chorych
– z progresywną postacią choroby i del 17p
– z zespołem Richtera
 Jako druga linia leczenia u chorych
– bez odpowiedzi na leczenie FCR
– z częściową odpowiedzią na FCR
 Obarczona dużym ryzykiem wczesnej śmierci i późnych
powikłań
 Stosowana u chorych do 70 rż (zredukowane
kondycjonowanie)
Leczenie cd.
 Radioterapia w przypadku masywnej
limfadenopatii
 Immunoglobuliny iv (w przypadku niskiego
stężenia immunoglobin w surowicy)
 Splenektomia w przypadku hipersplenizmu
 Leki w trakcie badań
– Nowe przeciwciała monoklonalne (anty CD23)
– Antysensowne oliginukleotydy anty BCL-2
– Leki immunomodulujące (talidomid, lenalidomid)
Powikłania
 Zakażenia
– Przyczyny: defekty immunologiczne,
granulocytopenia, immunosupresyjne działanie
leków przeciwnowotworowych
– Bakteryjne zakażenia dróg oddechowych
– Infekcje oportunistyczne (zwłaszcza po
leczeniu alemtuzumabem)- CMV,
Pneumocystis jireveci, Herpes simplex,
mykobakterie, grzyby
Powikłania cd.
Choroby autoimmunologiczne:
 Niedokrwistość autoimmunohemolityczna
(AIHA)
 Małopłytkowość immunologiczna (ITP)
 Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)
 Autoimmunizacyjna granulocytopenia (AIG)
 Zespół Evansa: AIHA+ITP(+ w 50% AIG)
Powikłania cd.
 Zespół Richtera – transformacja do postaci
histopatologicznie bardziej złośliwej
(DLBCL, białaczka prolimfocytowa,
chłoniak Hodgkina)
 Nowotwory – rak skóry, płuca, czerniak
złośliwy
Rokowanie
Niekorzystne czynniki rokownicze:
 Rozlany typ naciekania szpiku
 Czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż 6 miesięcy
 Obecność prolimfocytów we krwi >10%
 Aktywność dehydrogenazy mleczanowej >325j/l
 Aktywność kinazy tymidynowej >7 j/l
 Stężenie β2-mikroglobuliny >3,5 mg/l
 Aberracje chromosomowe np. del 17p
 Brak mutacji części zmiennej łańcucha ciężkiego
immunoglobulin (IgVH)
 Ekspresja CD38
 Ekspresja białka towarzyszącego łańcuchowi zeta (ZAP70)
Kryteria odpowiedzi
 Całkowita remisja
• Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii
• Prawidłowa morfologia (Hg>11 g/dl; Pt>100 000 /ul,
limfocyty <4000 G/l; Neutrofile >1500 G/l)
• Brak objawów ogólnych
• Brak organomegalii i limfadenopatii
• Mniej niż 30% limfocytów w biopsji aspiracyjnej szpiku
 Częściowa remisja
•
•
•
•
Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu chemioterapii
50% zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej
50% redukcji limfadenopatii i organomegalii
Jeden z poniższych:
– Pt> 100 000 /ul
– Hg >11 g/dl
Kryteria odpowiedzi cd.
 Choroba progresywna
• Wzrost o 50% liczby limfocytów w krwi
obwodowej
• Zespół Richtera
• Powiększenie o 50% wątroby i/lub śledziony
• Powiększenie przynajmneij 2 węzłów chłonnych o
50%, każdy musi być większy niż 2 cm
• Pojawenie się nowych węzłów chłonnych
 Choroba stabilna
• W przypadku gdy nie ma spełnionych powyższych
kryteriów