Transcript 新版GMP规范有关说明和FDA的借鉴F

新版GMP规范的有关说明
和美国FDA的借鉴
2013.8 杭州
介绍的主要内容
一、什么是GMP？
二、我国医药工业推行GMP的回顾
三、新版GMP的特点
四、实施新版GMP的关键内容
五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴
一、什么是GMP？
1、GMP来源
GMP： Good Manufacturing Practice 都英文缩写，字面
意思：优良制造实践。
来源于19世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发
展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事
件而产生了美国食品、药品法案（Food，Drug &Cosmetic
Act），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称
为GMP。
一、什么是GMP？
2、GMP的特点是什么?

用通俗话来描述GMP的话：
“把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来”

GMP和ISO9000质量体系认证及全面质量控制的不同:
TQC
质量控制
被动性控制
ISO9000
质量保证
建立质量体系
GMP
过程控制 设计质量
主动性控制

GMP的理念是:质量是来源于设计(QbD)

GMP的标准是动态的，一直在发展和变化的，所以连续不断
地改进是GMP的常态。
二、我国医药工业推行GMP的回顾
1、98版GMP
我国医药工业在上世纪90年代引进GMP理念的，首先出版了”医
药工业生产质量管理规范指南”，随着药品法的实施，在1998年,第
一部”药品质量管理规范”(98版GMP)的推出，符合了当时我国实际
医药工业的水平，为提高我国医药工业生产和质量管理水平起了很大
的作用。
2、2011版GMP
通过10多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原
有98版的GMP，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难
度高的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要,产生了一系列的
质量事故，导致危害人民的健康。
另一方面,98版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注
射剂方面与欧美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需
求。这就是新版GMP发布的背景。
三、新版GMP的特点
1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨
主要是参照欧盟、WHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引
用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。
2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；
避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。
三、新版GMP的特点
3、新旧GMP的法规的框架区别
（1）98版GMP的基本框架是
GMP通则
附
录
总
则
非
无
菌
药
品
无
菌
药
品
原
料
药
生
物
制
品
中
药
制
剂
中
药
饮
片
放
射
性
药
品
（2）新版GMP采用了基本要求加附录的结构框架
GMP基本要求
无
菌
药
品
生
物
制
品
血
液
制
品
原
料
药
中
药
制
剂
中
药
饮
片
放
射
性
药
品
医
用
气
体
医
用
气
体
三、新版GMP的特点
4、药品GMP基本要求
新版GMP基本要求共有14章、315条，3.5万多字，详细描述了药
品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的
大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。
新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。
5、无菌药品附录
为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修
改。
三、新版GMP的特点
5、生物制品附录
对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要
求
6、血液制品附录（新增）
参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准和2007年
血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。
7、中药制剂附录
强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存
的管理要求。
对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提
取中的回收溶媒的控制提出了要求。
三、新版GMP的特点
7、原料药附录
主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订
，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工
艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。
8、增加了术语一章，去掉了附则一章
四、实施新版GMP的关键内容

1、硬件改造（无菌药品的附录）
四、实施新版GMP的关键内容
1、硬件改造（无菌药品的附录）
（1）空调系统的一些重要参数的变化
① A级的断面风速的提高。

新标准中A级的断面风速提高了约80%，净化风量要增加80%。
②
③
各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。
10Pa/5Pa。(压力平衡和能耗)。
取消净化车间温湿度设计参数的规定。
四、实施新版GMP的关键内容
1、硬件改造（无菌药品的附录）
④其他新增
a.增加了自净时间的指导值（15~20分钟）

b.B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。
c.烟雾试验的录像。
d.应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。
e.设置单独的扎盖区域加抽风装置。
f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。
g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的
措施，避免对生产区造成污染。
h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专
用，各区域应有独立的空气净化系统。
四、实施新版GMP的关键内容
2、新版GMP实施的验证要求：
（1）厂房、辅助设施和设备确认与验证

① 设计确认（DQ）应证明设计符合GMP 要求；
② 安装确认（IQ）应证明建造和安装符合设计标准；
③ 运行确认（OQ）应证明运行符合设计标准；
④ 性能确认（PQ）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地
符合标准要求.
四、实施新版GMP的关键内容

2、新版GMP实施的软件要求：
4Q（DQ/IQ/OQ/PQ）确认的特点
 DQ的时效性：是安装和采购前准备和完成的
 DQ和IQ/OQ/PQ的关系：DQ是设置了IQ/OQ/PO要完成的目标和内容，
IQ/OQ/PQ是验证DQ的目标和内容正确性，可行性和可操作性。
 IQ是证明安装的厂房、设备和设施达到DQ要求；
 OQ是证明其功能达到DQ要求；
 PQ是证明其操作性能达到DQ的要求。
 DQ/IQ/OQ/PQ的文件构成一个完整的CGMP要求的确认。
四、实施新版GMP的关键内容
范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认
(1)厂房设施(环评、能评、安评和初步设计或方案设计）
内容包括而不限于以下：
车间平面布置设计
空调系统原理设计
设备平面布置设计
洁净水系统原理设计
生产工艺流程设计
压缩空气原理设计
车间主要人物流布置设计
环评、能评和安评
四、实施新版GMP的关键内容
范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认
(2)设备选型（URS用户需求说明书/技术响应书/设备确认书）
①固体制剂车间的主要生产设备
制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机
②包装设备
塑瓶包装机/铝塑包装机
③清洗设备
清洗站
④主要实验室设备
溶出仪（Dissolution）/液相色谱（HPLC）/气相色谱（GC）/
原子吸收光谱AA/粒度仪/X衍射等.
四、实施新版GMP的关键内容
范例1 : 固体制剂车间的哪些内容需要设计确认
(3)重要辅助设施（URS系统用户需求说明书/技术响应书/系统完成确认书）
①洁净空调系统
②纯净水系统
③压缩空气系统
④温湿度控制的仓储系统
⑤自动化高架仓库储存系统
四、实施新版GMP的关键内容
2、新版GMP实施的质量保证要求：
（2）质量保证系统（二部分）
（A）在产品的异常情况下应对措施。
①客户投诉；
②偏差/OOS（实验室超标）/偏差调查（处理）
③风险评估
④CAPA(纠正和防范措施）
⑤变更控制

四、实施新版GMP的关键内容
①客户投诉
企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有
关的客户投诉。
投诉可以分成
a.与产品质量有关的投诉；
b.与产品质量无关的投诉
也可分成：
a.严重投诉:
Ⅰ.严重不良反应（必要时报药监局）；
Ⅱ.可能危及患者健康的；
Ⅲ.可能需要从市场上召回的。
b.一般投诉： 其他。
 客户投诉是产品异常情况的一条反馈渠道
2015/4/8
四、实施新版GMP的关键内容
② 偏差/OOS超标/偏差调查（处理）
实验室检测的偏离预定标准的结果
OOS（实验室超标）是偏差的一种
偏差也可以不是OOS
杂质
含量
OOS
合格标准
一般偏差
内控标准
生产批次
2015/4/8
四、实施新版GMP的关键内容

偏差的类型
与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的
与下列文件或规定不相符的偏差
已经批准的批生产记录
原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准
生产过程控制标准
与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差
水、电、气（汽）的正常供应
设备的正常运行
计量器具的校验
环境控制结果
安全与环境方面条件
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四、实施新版GMP的关键内容

偏差的严重等级
严重：
违反法规GMP要求
造成成品报废
影响企业和产品形象
重大:
影响最终成品质量，需要复验；
违反GMP行为
轻微:
不影响最终成品质量
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四、实施新版GMP的关键内容

偏差的调查
调查的目的
查明偏差发生的原因
为制定纠正与预防措施提供依据。
调查的时效
确认偏差时，5天必须起动调查，30天必须关闭。
24
四、实施新版GMP的关键内容

偏差处理相关部门的职责
质量部门：
负责组织偏差调查
分析和汇总
提出纠正和预防措施
跟踪纠正和预防措施执行情况
相关部门：
积极协助有关部门调查偏差产生原因
严格按偏差处理意见进行偏差处理
对相关人员进行培训
及时采取措施，避免类似的偏差发生
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四、实施新版GMP的关键内容
③质量风险评估
(风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。)
低风险：1－5
中等风险：5－9
26
高风险： 10－25
四、实施新版GMP的关键内容

风险的分类
系统风险（设施与人）
例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素
体系风险（组织）
质量体系、控制、测量、法规符合性
过程风险
工艺操作与质量参数
产品风险（安全性与有效性）
例如：质量属性
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四、实施新版GMP的关键内容

主要的风险管理工具
基本的风险管理的简明方法
流程图
检查表
过程图
因果分析图
失效模式与影响分析（FMEA）
失败模式，影响和关键点分析（FMECA）
过失树枝分析（FTA）
危害源分析和关键控制点（HACCP）
危害源可操作性分析（HAZOP）
初步危害源分析（PHA）
风险评级和过滤
支持性统计学分析工具
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四、实施新版GMP的关键内容

质量风险管理工具的选择
使用的工具
普通
系统风险
（设施与人）
风险排列与过滤
详细
系统风险 工艺风险
★
★
★
失效模式及影响分析
★
★
灾害分析语关键控制点
★
★
过程流程图
★
流程图
★
统计工具
检查表
产品风险
（安全/有效）
★
★
★
★
29
四、实施新版GMP的关键内容

质量风险管理工具：过程图
EXAMPLE
空气
配料g
沸螣 床干燥器
过筛
Scale
造粒
Air
磁分离
未料
过筛
压片
包装
包衣
30
F. Erni, Novartis Pharma
四、实施新版GMP的关键内容

质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）
包衣
干燥
磨粉
EXAMPLE
分析
温度
喷雾速度
重新干燥
锅速度
温度
时间
磨粉
喷枪距离
筛规格
相对湿度
温度
气流
雾化压力
其它
取样
口径
过筛速度
振荡周期
方法
片子
硬度
操作者r
温度/湿度
操作者
培训
重新压片
水
主压片
效期
黏合
进料速度
P.S.
温度
压片速度
工艺条件
LOD
喷雾速度
HPMC
冲填深度n
设施
因素
原料
雾化方式
工具
压力
出料
料斗e
切断速度
压片
混合速度
Methoxyl
Hydroxyl
P.S.
干燥失重

片剂硬度因果关
系图
其它
Syloid
乳糖
起始
物料
终点
包衣
造粒
动力
时间
© Alastair Coupe, Pfizer Inc.
31
四、实施新版GMP的关键内容
④纠正和预防措施（CAPA）：

纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷
事件进行的更正。

预防措施是针对产生的原因，“消除确定潜在不合格及其原因”
是防止不合格发生的措施的需求 。
32
四、实施新版GMP的关键内容
⑤变更控制
 什么是变更？
对产品有潜在的变化活动
对制造可重复性有影响变化的活动

为什么要进行变更控制？
GMP就是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变
更。

变更的种类
主动的/企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。
被动的/CAPA 纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求


RA（注册部门）负责法律法规要求的变更
QA（质量部门）负责与GMP质量有关的变更
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四、实施新版GMP的关键内容

偏差/OOS实验室超标的原则处理步骤：
1.偏差
发现
2.现场
控制
6.CAPA
跟踪
3.实验室
调查/
全面调查
4.产品质量
风险评估
变更控制
5.CAPA
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四、实施新版GMP的关键内容
(B)质量保证体系中的体系预防措施
①产品的年度回顾
②GMP的内审
③供应商审计和批准
④培训
2015/4/8
此处添加公司信息
四、实施新版GMP的关键内容
①年度产品回顾
GMP规定对逐个产品做年度回顾

年度产品回顾的内容：
产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

关键中间控制点及成品的检验结果：

所有不符内容合质量标准的批次及其调查；

所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预
防措施的有效性；

生产工艺或检验方法的所有变更；

药品注册所有变更的申报、批准或退审；


稳定性考察的结果及任何不良趋势；
36
四、实施新版GMP的关键内容

年度产品回顾的内容

所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；

其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；

新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；

相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。
37
四、实施新版GMP的关键内容

实施年度产品回顾的目的
确认现行生产工艺及控制方法的有效性；
质量标准
生产工艺
再验证的评估
寻找改进产品质量或降低成本的途径；（控制预防作用）
评估变更控制系统的有效性；
与管理层沟通的信息
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四、实施新版GMP的关键内容
②GMP内审
规定企业每年必须做自己内部GMP审计
质量部门负责，相关部门配合
制定年度/月度内审计划
发现偏差/实施偏差处理
③供应商审计和批准
企业必须对所有药品生产质量有关供应商进行审计和批准
质量部门负责
审计可以分为：问卷调查和现场审计并出审计报告
目的是确保原辅料、包装材料符合预定的标准
④培训
企业的GMP培训由3级组成：公司/车间（部门）/岗位
质量部门和人事部门负责制定年度计划和公司级培训
车间（部门）负责车间（部门）和岗位培训。
SOP标准操作规程必须被100%的贯彻执行
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五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴

1、正确实施新版GMP所面临的问题：
（1）如何实现偏差调查和OOS调查的充分性和完整性？
如何鉴别实验室错误，偏差和OOS?
（2）如何才能做到纠正和预防措施（CAPA）的充分性和完
整性？
五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴

2、FDA GMP规范的借鉴
（1） FDA的CGMP规范的特点：
不同于我国的新版GMP，它的体系基于
科学性：QbD、PAT；
系统性：六大系统：
可靠性：以风险评估为基础的可靠性分析
五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴
Quality Systems Approach
6 FDA Core GMP Systems
Quality Systems
Facility &
Equipment Systems
Material Systems
Production
Systems
Packaging &
Labeling Systems
Laboratory
Control Systems
Assure overall system compliance (e.g.
auditing, training, failure investigations)
Assure appropriate conditions for
manufacturing (e.g. physical
environment & equipment)
Control inventory, flow, and
accountability of finished product and
components
Assure processes are in compliance with
regulatory filings & operating procedures
Control packaging and labeling of drug
products
Assure appropriate analytical methods,
testing practices and product stability
五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴

2、FDA的借鉴
（2）美国FDA的CGMP法规体系（6大系统）：
质量、厂房和设施、物料、生产、包装标签和实验室
五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴
3、借鉴FDA CGMP的系统方法来正确实施新版GMP的质量系

统
FDA 建议: 一个偏差和OOS的处理要包括4个要素
(1)科学地找出发生的原因
(2)评估对产品质量造成的影响
(3)分析发生的原因是系统还是个体现象
(4)给出系统或者个体纠正和预防措施
经典的偏差和OOS调查程序逻辑关系如下页所示：
实验室数据产生
是
结果是
否符合
标准
正常放行
确定试验错误
。按正常程序
测定样品
否
否
实验室预调查
-原检验员与其上级共同
调查
进入正式调查通
知程序，展开第
一阶段调查。
是
否
否
否
是
是否有
确定的
实验室
过错
实验室假设测试
-使用原配制的溶液
是 否 需
做 正 式
调查
是
是否有
确定的
实验室
过错
实验室提出假设测试申
请-使用新配制的溶液
QA审核并批准进
行假设复验
实验室假设测试
-使用新配制的溶液
是否有
确定的
实验室
过错
否
是
是
是否有
确定的
实验室
过错
产品，批次，检测历史
回顾
复验方案
复验方案
QA批准复验方案以
及第一阶段调查报
告
实验室复验
(2个检验员)
展开第二阶
段调查-全面
调查
CAPA跟踪
进入生产
偏差调查
程序
进入CAPA程序
复验结果报告
QA
QA批准复验方案以
及第一阶段调查报
告
偏差调查报告
QA
实验室复验
是
复验结果报告
QA
是否需
要启动
CAPA?
否
产品评
估，确
定是否
放行?
否
建议拒绝
是
建议放行
OOS 关闭
五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴

4、范例
（1）实验室标准品的范例
（2）过滤袋破损的范例
（3）实验仪器标定（PH计）范例
（4）稳定性研究的范例（漏水、漏冷却液）
（5）产品变晶形(客户抱怨)的处理范例
（6）制剂清洗错误的处理范例
谢
谢!
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