Transcript Physiologie, explorations et pathologies de la

Faculté de Pharmacie de Monastir
Année Universitaire 2013-2014
Cours Hémostase: 3ème Année Pharmacie
LA COAGULATION
- Physiologie et exploration
- Principales maladies hémorragiques
- L’hémophilie
- Les déficits congénitaux en facteurs de la coagulation
Pr. NSIRI B
INTRODUCTION
L’hémostase: ensemble des mécanismes qui concourent à:
- Arrêt des hémorragies
- Prévention des saignements spontanés
- Prévention des thromboses
Elle participe à la réparation de la brèche vasculaire et
assure le maintien de l’intégrité des vaisseaux..
INTRODUCTION
Série de systèmes en équilibre qui sont dépendants
l’un de l’autre:
- Système vasculaire
- Système plaquettaire
- Système
de la coagulation
- Système de la fibrinolyse
INTRODUCTION
Elle est souvent comparée à une balance à l’état d’équilibre:
Toute rupture de l’équilibre fera pencher la balance soit
vers un état thrombotique soit vers un état hémorragique
Thrombose
Hémorragie
LES ETAPES DE L’HEMOSTASE
Schématiquement, l’hémostase comporte 3 temps:
- L’hémostase primaire
- La coagulation
- La fibrinolyse
LES ETAPES DE L’HEMOSTASE
 Hémostase primaire: interactions plaquettes-vaisseaux:
Clou plaquettaire ou thrombus blanc
 Coagulation: transformation du fibrinogène en
fibrine: Caillot de fibrine ou thrombus rouge
 Fibrinolyse: transformation du plasminogène en
plasmine: Disparition du caillot et cicatrisation des
vaisseaux
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
La coagulation se fait par une cascade de réactions
enzymatiques aboutissant à la transformation du
fibrinogène soluble en un gel de Fibrine insoluble.
I- Paramètres impliqués dans la coagulation
- Phospholipides membranaires anioniques
- D’origine cellulaire: plaquette activée, cellule
endothéliale, monocyte..
- D’origine tissulaire: Facteur tissulaire ( FT)
- Protéines plasmatiques
activateurs et inhibiteurs de la coagulation
- ions calcium
Assurent les liens entre les PL et les facteurs de la coagulation
vitamine K dépendants et du FXI
Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation
Facteurs
Dénomination
Lieu de synthèse
I
Fibrinogène
Foie
II
Prothrombine
Foie + Vit K dépendant
V
Proaccélérine
Foie
VII
Proconvertine
Foie + Vit K dépendant
VIII
F. anti hémophilique A
Foie, cellule endothéliale
IX
F. anti hémophilique B
Foie + Vit K dépendant
X
F. Stuart
Foie + Vit K dépendant
XI
F. Rosenthal
Foie
XII
F. Hageman
Foie
XIII
F. stabilisant de la Fb
Foie, plaquette, monocyte
Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation
Ces facteurs sont classés en:
Proenzymes
II, VII, IX, X, XI,XII, XIII
Cofacteurs
V, VIII
Substrat
Fibrinogène
II- Mécanismes de la coagulation in vivo
Lésion de la paroi vasculaire
Facteur tissulaire
Activation de la coagulation
Génération de la prothrombinase
Génération de la thrombine
Fibrinogène
Fibrine
Schéma classique de la coagulation: Théorie des deux voies
Classiquement la coagulation est divisée en deux voies:
- Voie intrinsèque: voie d’activation à la surface des
cellules activées (plaquettes, cellule endothéliale...).
- Voie extrinsèque: voie d’activation par le facteur
tissulaire.
Ces deux voies partagent une voie commune qui aboutit
à la formation du caillot de fibrine.
Génération de la prothrombinase (voie intrinsèque)
XIIa, XIa, PK, KHPM
IXa, VIIIa, PL, Ca2+
IX
Tenase (dixase)
Xa, Va, PL, Ca2+
X
Prothrombine
Prothrombinase
Thrombine
Génération de la prothrombinase (voie extrinsèque)
FVIIa- FT- Ca2+
Xa, Va, PL, Ca2+
X
Prothrombine
Prothrombinase
Thrombine
Schéma général (2 voies)
FVIIa - FT - Ca2+
XIIa,XIa,PK,KHPM
IXa,VIIIa,PL,Ca2+
IX
Xa, Va, PL, Ca2+
X
Prothrombine
Fibrinogène
Thrombine
Fibrine
Anomalies de la théorie des deux voies
1- Pas de problème de saignement chez les
patients déficients en FXII, PK ou KHPM, alors
que le TCA est très allongé.
Anomalies de la théorie des deux voies
2- Les patients déficients en FVII ont
généralement un problème de saignement
malgré une voie intrinsèque normale.
Anomalies de la théorie des deux voies
3- Le FVII peut activer le FIX alors qu’ils
appartiennent à deux voies différentes
Schéma général (2 voies)
FVIIa - FT - Ca2+
XIIa,XIa,PK,KHPM
IXa,VIIIa,PL,Ca2+
IX
Xa, Va, PL, Ca2+
X
Prothrombine
Fibrinogène
Thrombine
Fibrine
Le nouveau concept de la coagulation
La coagulation peut être séparée en 4 phases:
- Phase d’initiation
- Phase d’amplification
- Phase de propagation et de stabilisation
a - La phase d’initiation
- La lésion de la paroi vasculaire entraîne un
Contact direct entre le sang et le FT du sous
endothélium.
- Le FT active le FVII, il se forme ainsi un
complexe FT-FVIIa appelé: Tenase extrinsèque.
- La Tenase extrinsèque fournit de faibles
quantités de FIXa et de FXa.
La phase d’initiation
Formation de la tenase extrinsèque: FVIIa - FT
- Le FXa converti de petite quantité de prothrombine (FII)
pour donner la thrombine (FIIa) en faible quantité
incapable de transformer le Fibrinogène en Fibrine.
- Cette quantité faible de FIIa initialement formée active le
FV et le FVIII.
-Le complexe FT-FVIIa forme avec le FXa un complexe
FVIIa- FT- FXa qui sera tout de suite inhibé par son
inhibiteur naturel: le TFPI.
b - La phase d’amplification
- Le FIIa initialement formée active le FVIII, le FV et le FXI
et les plaquettes.
- Le FIX peut être activé par deux mécanismes différents:
* soit par le FXIa à la surface des plaquettes activées
* soit par le complexe FT-FVIIa
- L’activation du FVIII permet la formation à la surface de
plaquette activée d’un complexe FVIIIa – FIXa appelé:
Tenase intrinsèque.
La phase d’amplification
c - La phase de propagation et de stabilisation
Le complexe (FVIIIa–FIXa) permet une activation rapide du
FX au niveau de la surface cellulaire des plaquettes
activées.
Le FXa en association avec le FVa constitue le Complexe
Prothrombinase ( FVa, FXa, PL, Ca2+ ).
Ce complexe Prothrombinase est responsable d’une
génération abondante de thrombine .
La phase de propagation et de stabilisation
- Sous l’action de la thrombine, le Fibrinogène va être
dégradé en monomère de Fibrine.
- Ces monomères de Fibrine vont se transformer en
polymères de Fibrine instables encore solubles.
- Le FXIII activé par la Thrombine transforme ces
polymères instables en polymères stables et insolubles.
Ces polymères insolubles forment un réseau qui va
emprisonner des GR pour former le thrombus rouge.
Brèche vasculaire
1-Initiation
2-Amplification
3-Propagation
Thrombus rouge
4-Stabilisation
Régulation de la coagulation in vivo
Pour éviter une activation diffuse et continue du processus
de la coagulation, chaque facteur possède son inhibiteur
spécifique.
On connaît trois systèmes d’inhibiteurs principaux
- Le système de l’Antithrombine (AT).
- Le système Protéine C - Protéine S et
Protéine Z ( PC-PS-PZ).
- Le TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor
Schéma général (2 voies)
FVIIa - FT - Ca2+
XIIa,XIa,PK,KHPM
TFPI
IXa,VIIIa,PL,Ca2+
IX
AT
PZ
PC-PS
Xa, Va, PL, Ca2+
X
Prothrombine
Fibrinogène
AT
Thrombine
Fibrine
Mécanisme de la coagulation in vivo
1- Le complexe FVII-FT initialise la génération du
FXa et de FIIa en quantité suffisante pour activer le FV,
le FVIII l’activation et l’agrégation locale des plaquettes.
2- Le complexe FVIIa- FT- FXa sera tout de suite
inhibé par son inhibiteur naturel: le TFPI.
Mécanisme de la coagulation in vivo
3- La quantité de FXa générée par le complexe
FVII-FT n’est plus suffisante pour maintenir la coagulation.
4- La génération du FXa sera amplifiée par la voie du
FIXa – FVIIIa pour assurer la coagulation.
EXPLORATION DE LA COAGULATION
EXPLORATION DE LA COAGULATION
• Tests de 1ère intention
– Le Temps de Quick (TQ)
– Le Temps de Céphaline + Activateur (TCA)
– Fibrinogène (Fg)
– Temps de thrombine (TT)
Exploration de la coagulation: Tests globaux
FVIIa - FT - Ca2+
XIIa,XIa,PK,KHPM
TCA
IXa,VIIIa,PL,Ca2 +
IX
TQ + TCA
X
Prothrombine
TQ + TCA
Fg + TT
Fibrinogène
TQ
Xa, Va, PL, Ca2+
Thrombine
Fibrine
Importance de l’étape pré analytique
• Conditions de prélèvement
• Centrifugation
• Congélation et décongélation.
Temps de Quick (TQ)
• Explore les facteurs : VII, II, V, X, Fibrinogène.
• Allongement :
– AVK (INR), héparine ?
– Déficit quantitatif ou qualitatif en un ou plusieurs
facteurs (allongement isolé  déficit en facteur
VII)
– Peu sensible aux A.C.C.
Expression du TQ
- En %
- Rapport = temps malade
temps témoin
- INR (au cours du traitement par AVK)
Temps de Céphaline + Activateur (TCA)
Explore les facteurs:
- VIII, IX, XI et XII, PK, KHPM
- Fibrinogène et le facteur II : moins sensible
- Sensible aux A.C.C, et l’héparine
Importance du choix du réactif
TCA : Valeurs Normales
Varient en fonction du réactif et de l’instrumentation.
- Raccourcissement du TCA :
- Activation de la coagulation au moment du prélèvement
(mauvaise qualité technique)
- Facteur VIII augmenté (Inflammation).
- Le TCA varie avec l’âge (plus allongé chez l’enfant).
Expression du TCA
Rapport = temps malade / temps témoin
– Adulte < 1,22
– Femme enceinte <1,20
– Nouveau né < 1,70
TCA isolément allongé
- Inhibiteur de la coagulation
- Déficit en l’un des facteurs de la coagulation
explorés par le TCA et non par le TQ.
Distinction entre les 2 situations : Épreuve de
correction
TCA : Épreuve de Correction
• Choix du plasma témoin :
- Pool de plasmas normaux congelés à -80°C
(double centrifugation), ou plasma lyophilisé de
commerce.
- Éviter le choix « d’un plasma témoin du jour »
• Réaliser 3 TCA en parallèle : Temps malade, Temps
témoin et Temps du mélange Malade + Témoin
Épreuve de Correction
• Calculer l’Indice de Rosner: t(M+T) – tT x 100
tM
Indice < 12: Correction

Le diagnostic de déficit(s) en facteur est(sont) évoqué(s).
Qui porte nécessairement sur un ou plusieurs des
facteurs suivants : VIII, IX, XI, XII, prékallicréine,
kinininogène de haut poids moléculaire.
Déficit en facteur(s)
Déficit en :
- FVIII (hémophilie A), FIX (hémophilie B), FXI :
manifestations hémorragiques: ++
Déficits en :
- FXII, prékallicréine, KHPM : absence de manifestations
hémorragiques.
DIAGNOSTIC D’UN ALLONGEMENT ISOLE DU TCA
Temps de Thrombine
TT Normal
TT Allongé
Temps de Reptilase
Nl
TCA (T+M)
Correction: DEFICIT
VIII
IX
Non
correction:
INHIBITEUR
XI
Willebrand
XII, PK, KHPM
ACC LA
HEPARINE
Allongement isolé du TQ
- Déficit isolé en FVII
- Début de traitement par les AVK
Allongement simultané du TQ et TCA
Déficits en Facteurs I, II, V, ou X.
- Fibrinogène diminué: Défibrination(CIVD),
exceptionnellement afibrinogénémie ou hypofibrinogénémie.
- Fibrinogène normal, TT allongé: Héparine,
exceptionnellement dysfibrinogénémie
- Fibrinogène et TT normaux:
- Déficits en II, V ou X: exceptionnels
-Hypovitaminose K (V normal)
- Insuffisance hépatocellulaire (V abaissé)
EXPLORATION DE L’HEMOSTASE
Tests d’orientation
Tests complémentaires
Hémostase primaire
Numération plaquettaire
et Temps de saignement
Dosage du F.VW,
Agrégation plaquettaire
Coagulation intrinsèque
TCA
Dosage des FVIII, FIX, FXI
et FXII
Coagulation extrinsèque
TQ
Dosage du FVII
Voie commune
TCA et TQ
Dosage des FII, FV et FX
Fibrinoformation
TCA , TQ, Fibrinogène,
Temps de Thrombine,
Temps de Reptilase
Dosage du FXIII,
Les maladies hémorragiques de la coagulation
I- Définition
 Hémorragie:
Perte de sang à partir d’une artère ou d’une veine. Elle peut
être externe ou interne.
 Maladies hémorragiques:
Ensemble de pathologies caractérisées par une tendance
hémorragique de façon spontanée ou provoquée.
II- Caractères cliniques
1- Hématomes
Collection de sang superficielle ou profonde qui se forme
à la suite d’un choc et ne peut pas gagner l’extérieur de la
peau. Elles peuvent être graves selon leur localisation
(rétro-péritonéale, rétro-orbitale, psoas ….)
2- Hémarthroses
Epanchement sanguin au niveau des articulations (genoux,
coudes, chevilles).
Les hématomes et les hémarthroses sont caractéristiques de
l’hémophilie A ou B.
3- Hémorragies internes
Le plus souvent graves:
- Hématuries
- hémorragies digestives
- hémorragies cérébrales …….
L’HEMOPHILIE
a- Définition
Anomalie constitutionnelle de la coagulation qui relève d’une triple
définition:
- Cliniquement: elle s’exprime par un syndrome
hémorragique caractéristique associant dans sa forme majeure: des
hémarthroses et des hématomes profonds.
- Génétiquement: L’anomalie se situe sur le chromosome X,
et son expression est liée au sexe.
- Biologiquement: Elle est due à l’absence ou à un défaut
qualitatif du FVIII (hémophilie A) ou du FIX (hémophilie B)
b- Génétique
- Mode de transmission:
Maladie récessive liée au chromosome X:
Seul les garçons sont atteints alors que les filles sont conductrices
et en général n’expriment pas la maladie.
Mode de transmission
XX
XHY (Hémophile)
XY
XY
XHX
XHX
Mode de transmission
XHX (conductrice )
XY
XY
XHY
XHX
XX
c- Manifestations cliniques
La sévérité de la maladie est directement liée aux degrés de déficit
en FVIII ou en FIX.
On distingue: l’hémophilie majeure, mineure et modérée.
A taux égal, la sévérité est identique pour l’hémophilie A et B et, au
sein d’une même famille, elle est identique d’un membre à l’autre.
Forme majeure
Syndrome hémorragique qui apparait dans la petite enfance, le
plus souvent lors de l’apprentissage de la marche.
Deux types d’hémorragies dominent les manifestations cliniques
de l’hémophilie majeure: les hémarthroses et les hématomes.
- Les hémarthroses
Les articulations les plus touchées sont celles non ou peu protégées par
la masse musculaire: genoux, coudes, chevilles, épaules, hanches ….
La gravité de ces hémarthroses tient à leur caractère récidivant au
même endroit aboutissant progressivement à l’arthropathie
hémophilique
- Les hématomes
Collection de sang bien limitée superficielle ou profonde. Ces
hématomes sont le plus souvent provoqués pouvant toucher tous
les territoires mais ce sont surtout les hématomes profonds qui
sont graves.
- Hématome du psoas (muscle au niveau des vertèbres
lombaires) qui peuvent simuler une urgence chirurgicale
(appendicite)
- Hématome du cou avec risque d’asphyxie.
- Hématome périorbitaire avec risque de cécité.
Formes modérées et mineures
Tableau hémorragique souvent atypique et discret,
généralement révélé lors d’une situation à risque hémorragique
au cours, par exemple, d’une intervention chirurgicale ou d’un
traumatisme.
d- Diagnostic biologique
1- Diagnostic positif
- Bilan d’hémostase standard: permet de suspecter le DC.
- TS et chiffre plaquettaire normaux
- TQ, TT, Fg normaux
- TCA allongé
- Confirmation: dosage des facteurs VIII et IX
2- Précision de la sévérité de la maladie
- Hémophilie majeure: FVIII ou FIX < 1%
- Hémophilie modérée: 1% < FVIII ou FIX < 5%
- Hémophilie mineure: 5%< FVIII ou FIX<30%
e - Traitement
1- Traitement préventif
Repose sur la prise en charge globale de l’hémophile et de sa
famille.
- Le problème médical doit être régulièrement évalué par une
équipe médicale pluridisciplinaire.
- Chaque malade doit disposer d’une carte d’hémophile
( type de l’hémophilie, sévérité, règles de conduite générale…)
2- Traitement substitutif
Hémophilie A
- Produits plasmatiques: Hémofil*, FVIII LFB*
- Produits recombinants: Recombinate*
Dose: Poids(Kg) X Augmentation souhaitée/ 2
1 unité FVIII/ Kg augmente le taux FVIII de 2%
Hémophilie B
- Produits plasmatiques: Monime*, FIX LBR*
- Produits recombinants: Benefix*
Dose: Poids(Kg) X Augmentation souhaitée.
1 unité FIX/ Kg augmente le taux FIX de 1 à 1.5%
LES DEFICITS CONGENITAUX EN FACTEURS DE LA COAGULATION
Les déficits en facteurs II, V, VII, X
- Affections rares, dont le DC est évoqué soit devant un syndrome
hémorragique (déficit sévère) soit fortuitement (déficit modéré).
- Transmission selon le mode autosomal récessif
- La sévérité des manifestations hémorragiques est liée au degré du
déficit.
Déficit en FII: Ecchymoses, ménorragies, hémarthroses si déficit sévère
TQ et TCA allongé, FII abaissé
Traitement: PPSB
Déficit en FV: Hémorragies cutanéo-muqeuses, post-traumatiques
ou chirurgicales.
TQ et TCA allongé, FV abaissé
Traitement: PFC
Déficit en FVII: Précoce et sévère, hémorragie du SNC, ménorragies,
hémarthroses
TQ allongé, TCA normal, FVII abaissé
Traitement: PPSB ou concentré de FVII
Déficit en FX: Précoce (chute de cordon), hémorragies du SNC,
chirurgicales, ménorragies.
TQ et TCA allongés, FX abaissé
Traitement: PPSB
Les déficits en facteurs contact
Peu fréquents, voire exceptionnels.
A l’exception du déficit en FXI, ils ne s’accompagnent d’aucun syndrome
hémorragique, ni spontané, ni traumatique, ni en situation chirurgicale.
Déficit en FXI
Transmission autosomale dominante, particulièrement fréquent
dans la population juive ashkénase.
Hémorragies le plus souvent post-traumatiques ou post-chirurgicales,
volontiers retardées et prolongées.
TCA allongé, TQ normal
FXI < 10% chez les homozygotes
Traitement: PFC ou concentré de FXI purifié ( Hemoleven* )
Déficit en FXII, PK, KHPM
Ne sont plus considérés comme des facteurs de la coagulation selon la
nouvelle théorie de la coagulation
Transmission autosomale récessive.
Aucune manifestation hémorragique, même en cas de déficit sévère. Au
contraire, ce déficit expose aux thromboses.
TCA allongé > à 100 sec chez l’homozygote, corrigé par incubation
prolongée (15 min) du plasma avec le céphaline + activateur en cas de
déficit en PK.
Aucun traitement même en cas de déficit sévère
Les déficits en facteurs de la fibrinoformation
Très rares, voire exceptionnels. Transmission autosomale récessive
Afirinogénémie
Transmission autosomale récessive
Manifestations hémorragiques précoces et sévères, provoquées et prolongées:
hémorragie à la chute de cordon, hémorragies du SNC et des muqueuses.
TS souvent allongé et Fg indosable.
Traitement: perfusion de Fg.
Dysfirinogénémies
Transmission autosomale dominante
Manifestations hémorragiques totalement absentes, parfois discrètes voire
même des manifestations thrombotiques.
Allongement discret des TQ et TCA, Allongement important du TT/ T Reptilase
Déficit en FXIII
Transmission autosomale récessive. Seuls les homozygotes sont
symptomatiques : Hémorragies précoces à la chute de cordon surtout
provoquées et retardées, hémorragies du SNC, Hémarthroses.
Hémorragies postopératoires souvent associées à des troubles de cicatrisation
Caillot soluble dans l’acide monochloroacétique 1%. Déficit en FXIII
Traitement: perfusion de cc de Fg riches en FXIII.