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Maladie de Willebrand
Physiopathologie
Diagnostic
Maladie de Willebrand et grossesse
Recommandations du CRMW
Leyla Calmette
Laboratoire d’Hématologie
CHI Poissy-Saint Germain-en-Laye
28 février 2013
Facteur von Willebrand vWF: du gène à la protéine
1500 kD
• Gène: Chr 12, 180 kb d’ADN, 52 exons
• Synthèse : sous-endothélium et mégacaryocytes
• Glycoprotéine composée de multimères de haut PM,
500 à 1500 kD
•Stockage: cellules endothéliales (80 %) et
granules alpha plaquettaires (20 %)
• Localisation: plasma, cellules endothéliales, plaquettes
Et sous endothélium
500 kD
Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004
Biosynthèse de la protéine vWF
cellules endothéliales ou mégacaryocytes
Catabolisme du vWF
• Catabolisme par clearance des multimères par les macrophages dans le foie
et la rate; Demie vie: 12 à 20h
• Protéolyse par ADAMST 13: régulation de la taille des multimères
Fonctions du vWF
Hémostase primaire
- Adhésion des plaquettes au sous endothélium +++ (via R GP1b)
- Agrégation plaquettaire (via R GPIIBIIIa)
Coagulation : formation d’un complexe vWF et FVIII
- Stabilisation du FVIII
- Protection du FVIII contre la protéolyse plasmatique (demie vie 12-20 h)
- Diminution de la Clairance du FVIII
- Transport et concentration du FVIII au niveau de la lésion
- Inhibe la liaison du FVIII au PL et aux plaquettes activées
Hémostase primaire
Régulation de l’agrégation plaquettaire
Maladie de Willebrand
Erik Von Willebrand 1870-1940, médecin finlandais
Première description de la maladie en 1926 chez plusieurs membres d’une même
famille de l’archipel de Aaland, Finlande
Maladie de Willebrand
•
Pathologie hémorragique constitutionnelle liée à une anomalie soit
quantitative soit qualitative du facteur Willebrand (vWF).
•
Pathologie hémorragique la plus fréquente, prévalence: 1%
•
Prévalence des sujets symptomatiques : 1 pour 10 000 Joint Who ISTH
Meeting, Londres 1998
•
Transmission autosomique généralement dominante
•
Affecte les 2 sexes
•
Pathologie très hétérogène sur le plan clinique, phénotypique et génétique
d’où les difficultés diagnostiques surtout dans les formes mineures
Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004
Manisfestations cliniques
Diagnostic VWD : ATCD hémorragiques et diagnostic biologique
- Hémorragies cutanéo-muqueuses: épistaxis récidivantes, gingivorragies,
ménorragies +++ (50 à 75 %), métrorragies, saignements prolongés lors de plaies
superficielles, ecchymoses, hématome superficiel
- Saignement post-traumatique ou post-chirurgical (extraction dentaire, chir
ORL…), hémorragies du post-partum
- Hémorragies internes, hématomes profonds, hémarthroses essentiellement
dans les formes majeures
Horellou MH, Conard J, Samana M. Allongement du temps de saignement. Encycl Méd-Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS,
Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1170, 2001, 3p
Kadir and al Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998; 351: 485-9.
Classification de la maladie de Willebrand
Type
Sous-type
Physiopathologie
1
Déficit quantitatif partiel en vWF
2
Déficit qualitatif en vWF
3
2A
Diminution d'affinité du vWF pour les
plaquettes avec absence de multimères
de haut PM et de PM intermédiaire
2M
Diminution d'affinité du vWF pour les
plaquettes sans anomalie des multimères
Transmission
Fréquence
dominante
50 à 75 %
20 à 45 %
dominante
dominante
dominante
2B
Augmentation de l'affinité du vWF pour
les plaquettes
2N
Diminution d'affinité du vWF pour le FVIII
récessif
Déficit quantitatif totale en vWF
récessif
Pathologies de l’hémostase primaire 2005/2006, Professeur Cazenave, faculté de médecine Strasbourg
< 5%
Diagnostic biologique
•
Tests de dépistage de routine indispensables mais parfois insuffisants
-
-
Temps d’occlusion plaquettaire (PFA-100®)
Sensibilité ++, pratiquement allongé dans toutes les formes sauf 2N
TCA: Allongement du TCA en fonction du déficit en FVIII. Très inconstant
dans les formes quantitatives et qualitatives modérées
Numération plaquettaire: normale sauf dans le type 2B
•
Tests spécifiques
-
vWF:Ag (Antigène du facteur Willebrand) (N= 50-200 %)
vWF:RCo (cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand ) (N= 50-200%)
FVIII:C (facteur FVIII) (N= 50- 100 %)
-
Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004
Variations du VWF
•
Variations physiologiques +++
-
Sujet de groupe O (taux 25 à 35% < aux sujets non O – seuil 40%)
Ethnies (plus élevé environ 15% dans la population noire)
Age (augmentation environ 10 %/décenie)
Oestroprogestatifs
Grossesse
Maladies infectieuses
Maladies inflammatoires
Affections malignes
D’où les difficultés diagnostiques surtout dans les formes modérées de
type 1
Souvent nécessité de répéter les dosages plusieurs fois
pour poser un diagnostic
Fressinaud E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd-Chir (Elsevier Masson SAS, Paris), Hématologie, 13-021-A-50, 2008.
Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004
Etude des Rapports
• Rapport vWF:RCo/vWF:Ag
> 0,7
< 0,7
type 1
type 2A, 2B ou 2M
Tests discriminatifs: - Agrégation plaquettaire avec des doses variables de ristocétine (RIPA)
- Etude de la répartition des multimères dans le plasma (électrophorèse)
• Rapport FVIII /vWF:Ag
< 0,7
hémophilie A, type 2N
Tests très spécialisé: étude de la capacité de liaison du vWF au FVIII, VWF:FVIIIB
Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004
Diagnostic
Tests très spécialisés
- Etude de la capacité de liaison du vWF au collagène, VWF:CB
- Etude de liaison aux plaquettes (Gp1b)
- Analyse moléculaire du vWF
Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004
VWD type 1
• Transmission dominante
• Phénotype
Type
TO
TCA
FVIII
vWF:Ag
vWF:Rco
FVIII /vWF:Ag
vWF:Rco/WF:Ag
1
↑
N ou ↑
N ou ↓
↓
↓
> 0,7
> 0,7
Mécanismes
- Anomalie de la sécrétion
-Augmentation de la clairance
-Sensibilité augmentée à l’ADAMST 13
Distribution normale des multimères
• Génotype
Anomalie moléculaire le plus souvent inconnue
VWD de type 2N
•
Anomalie d’interaction VWF avec le FVIII
•
Transmission récessive : Homozygote ou hétérozygote composite
•
Phénotype
TO
TCA
FVIII
vWF:Ag
vWF:Rco
FVIII /vWF:Ag
vWF:Rco/WF:Ag
N
↑
↓↓ (3-40%)
Distribution des multimères normal
N
Anomalie de la liaison du FVIII au VWF
N
< 0,5
> 0,7
Génotype: mutation dans le domaine D’ D3
VWD type 2A, 2B, 2M
Anomalie d’interaction du VWF avec les
plaquettes
- Liée à l’absence des multimères de haut PM
Type 2A (IIA, IIC, IID, IIE)
(transmission habituellement dominante)
•
- Liée à une anomalie de liaison du VWF à la Gp1b
Type 2M Perte d’affinité
Type 2B Augmentation d’affinité (thrombopénie)
(Transmission dominante)
Types ou sous type
TO
TCA
FVIII
vWF:Ag
vWF:Rco
FVIII /vWF:Ag
vWF:Rco/WF:Ag
2 A, 2B, 2M
↑
N ou ↑
N ou ↓
N ou ↓
↓↓
> 0,7
< 0,7
Génotype VWD type 2
Veyradier, Fressinaud, Goudemand hematologie volume 17 juil aout 2011
VWD type 3
• Transmission récessive : homozygote et hétérozygote composites
• Symptomatologie hémorragique +++
• Phénotype
Types ou sous type
TO
TCA
FVIII
vWF:Ag
vWF:Rco
FVIII /vWF:Ag
vWF:Rco/WF:Ag
•
-
3
↑↑↑
↑
↓↓↓
↓↓↓ ou absent
↓↓↓ ou absent
─
─
Génotype
Délétion complètes ou partielles
Mutations non-sens
Défaut d’expression des allèles
Traitement et prévention
Traitement spécifique et prévention
• Desmopressine DDAVP (Minirin, Octim): ttt de 1ere intention si le patient
est répondeur test au Minirin
Maladie de Willebrand
Type 1
Type 2A
Type 2M
Type 2B
Type 2N
Type 3
Efficacité de la Desmopressine
Habituellement efficace
Efficacité variable
Efficacité variable
Contre-indiqué
Efficacité brève
Inefficace
• Traitement substitutif
Willfactin® : 1000UI de VWF
Willstart®: FVIII+vWF VWF: 1000UI et FVIII: 500UI
Ttt et prévention des hémorragies en situation chir dans la maladie de Willebrand
quand DDAVP est CI
1UI/kg augmente le VWF:Rco d’environ 2%
Traitement et prévention
• Type 3
- En cas d’hémorragie: 1ere injection 60-80 UI/kg de VWF:RCo
Willstart ou Willfactin + Factane
Puis Willfactin toutes les 12 à 24h
- Autres situations: 1ére injection 40-80 UI/kg
• Type 2 (2A, 2B, 2M):
1ére injection 40 à 60 UI/kg
Willstart si FVIII< 50% ou Willfactin puis 40 UI/kg Willfactin toutes les 12 à 24h
• Type 2N:
en cas d’urgence, 40UI/kg de Willstart puis relais par Willfactin
toutes les 12 à 24h (voire 48h).
• Type 1: poso de l’ordre de 40 UI/kg
Willstart si FVIII< 50% ou Willfactin puis Willfactin toutes les 12 à 24h
Hémostase et grossesse
• Hypercoagulation physiologique
Taux attendus à 30-34 SA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
↑ FVII et FX (120 à 180%)
Pas de variation du FV et FII
↓ FXI de 20 à 30% en moyenne
↑ FVIII x par 2
↑ vWF:Ag à partir de la 11éme SA, x par 3
↑ Fb x 2
↓ PS (50%)
Variation de la PC en fonction du terme
↓ AT en fin de grossesse
Dreyfus, Veyradier, Lambert,Blot, Tchernia, Hématologie et grossesse. Traité d’Obstétrique, Medecine-Sciences, Flammarion editor
VDW et grossesse
• Dans la VWD, la correction des taux des facteurs dépend du type
de déficit
• Délivrance
92 accouchements chez 51 femmes : Hie précoce dans 16-29%
(perte>500 cc) principalement dans les types 2 et si taux VWF <50%
Hie plus tardive (>24h) dans 20-29%
Kadir et al., Br J Obsyet Gynaecol 1998;105:314-21
Kujovich J Thromb Haemos, 2005, 3:246-53
• En post-partum, le retour au taux basal est variable d’une patiente à
l’autre , il est observé dans la semaine suivant accouchement
Grossesse et déficit quantitatif en VWF
• VWD de type 3
pas de correction des taux (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C) et pas de
correction du TO
• VWD de type 1
- Augmentation progressive des taux (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C et TO
normal) avec normalisation en fin de grossesse pour les déficits
modérées
-
Correction très faible des taux (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C) +
persistance du TO dans les déficits sévères (VWF:Ag< 30 %)
Grossesse et déficit qualitatif en VWF
• VWD Type 2A, 2M, 2B: correction des taux de VWF:Ag et FVIII:C
mais persistance de l’anomalie fonctionnelle avec taux bas du
VWF:RCo et allongement du TO
VWD type 2B: Aggravation de la thrombopénie
Risque de thrombopénie néo natale chez le NNé
• VWD type 2N: Correction variable du taux de FVIII:C dans (en
fonction du type de mutation)
Grossesse et VWD
• Si déficit et type connu avant la grossesse:
- Surveillance des taux de VWF dés le 2ème trimestre jusqu’à
l’accouchement
- Évaluation des taux avant chaque procédure invasive
- Protocoles thérapeutiques adaptés selon le type de déficit
•
Si diagnostic évoqué en fin de grossesse:
- Typage difficile dans cette période
- Protocoles thérapeutiques adaptés en fonction des taux du FVIII et VWF
Reco anglaises
Maladie de Willebrand de type 2 et 3
Correction partielle ou absente
34-36 éme SA
• PFA-100 allongé et/ou
• vWF:Ag < 50% et/ou
• vWF:Rco < 50% et/ou
• FVIII < 50%
Mater de niveau 3
APD contre-indiquée
Déclenchement artificiel au cas par cas
Traitement prophylactique par des concentrés de vWF 12 h avant
Le déclenchement, à poursuivre pendant 3-4j après accouchement
voie basse