Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de Água de Usos Farmacêuticos

DINIZ A. CEPEDA ENCONTRO ABRASP RJ 22 de Outubro de 2010 1

OBJETIVO:

Avaliar os impactos da nova RDC 17, quanto aos Processos de Obtenção e a Validação de Sistemas de Produção e Distribuição de Água Purificada para usos farmacêuticos, com ênfase em usos injetáveis, fazendo uma correlação com os projetos atuais que atendam plenamente essa regulamentação.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

TÍTULO VI

- ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO • • • • • • •

CAPÍTULO I

– EXIG. GERAIS SIST. ÁGUA USOS FARMACÊUTICOS

CAPÍTULO II

QUALIDADE – ESPECIFICAÇÕES DA

CAPÍTULO III

PURIFICAÇÃO – MÉTODOS DE

CAPÍTULO IV

– SIST. DE PURIF/ARMAZ/ DISTRIB.

CAPÍTULO V

– CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS

CAPÍTULO VI

SISTEMAS – MANUTENÇÃO DE

CAPÍTULO VII

– REVISÕES DE SISTEMAS DE ÁGUA 3

RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO I

-

Art. 527

. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico, devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO II

ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA.

• • • SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS 5

RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO II - SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL

• Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto.

• Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões exigidos para água potável.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO II - SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA

•

Art. 534 . A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.

•

Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e proliferação microbiológicas.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO II - SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS

•

Art. 536 . A água para injetáveis deve cumprir com as (USP, EP, FB) especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA

•

Art. 537 . A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis.

•

Parágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA Parágrafo único.

Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento da água:

I - a especificação da qualidade da água; II - o rendimento ou eficiência do sistema de purificação; III - a qualidade da água de alimentação e as alterações sazonais; e IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de água em funcionamento.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA

•

Art. 540 . As especificações para os equipamentos de purificação da água, sistemas de armazenamento e distribuição devem considerar os seguintes itens: I risco de contaminação a partir de lixívias de materiais de contato; II - impacto adverso de materiais de contato absorvíveis; III projeto que permita a sanitização do sistema, quando exigido; IV resistência à corrosão;

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 Art. 540

(cont):

V - ser livre de vazamentos VI configuração para evitar a proliferação microbiológica VII tolerância a agentes de limpeza e sanitização (térmicos e/ou químicos) VIII capacidade do sistema e exigências de produção IX instalação de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessários, para permitir que todos os parâmetros críticos do sistema sejam monitorados.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

Art. 469. A validação deve ser realizada: I para instalações, equipamentos, utilidades (ex: água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos; II em intervalos periódicos; III e quando mudanças maiores forem introduzidas.

Parágrafo único. Requalificações ou revalidações periódicas podem ser substituídas, quando apropriado, pela avaliação periódica dos dados e informações.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 CAPÍTULO IV QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO Art. 17 A qualificação e a validação devem estabelecer e fornecer evidências documentadas de que:

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 I as instalações, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram projetados em consonância com as exigências de BPF ( qualificação de projeto ou QP); II as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construídos e instalados de acordo com as suas especificações de projeto ( qualificação de instalação ou QI);

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 III as instalações, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com suas especificações planejadas ( qualificação de operação ou QO); e IV QD).

um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda suas especificações e atributos de qualidade ( validação de processo ou VP , também chamada em alguns casos de qualificação de desempenho ou

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 ESPECIFICAÇÕES OU RUs

•

XXII especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 DEFINIÇÕES :

•

LI Protocolo (ou Plano) de Validação (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina;

•

LII qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• •

DEFINIÇÕES : LVI Qualificação de Projeto (QP): evidência documentada que as instalações, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF

•

LIV Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para assegurar que as instalações (tais como equipamentos, infra estrutura, instrumentos de medição, utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificações estabelecidas;

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 DEFINIÇÕES :

•

LV Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados;

•

LIII Qualificação de Desempenho (QD): verificação documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutível, de acordo com parâmetros e especificações definidas, por períodos prolongados. Em determinados casos, o termo "validação de processo" também pode ser utilizado;

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 DEFINIÇÕES :

•

LXI Relatório de Validação (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias;

•

LXV revalidação: repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos;

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 DEFINIÇÕES :

•

XLV - Procedimento Operacional Padrão (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou material, mas de natureza geral ( por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos; validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção).

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

•

Art. 227. Procedimentos Operacionais Padrão e registros associados ...devem estar disponíveis quanto a: I montagem e qualificação de equipamentos; II aparato analítico e calibração; III manutenção, limpeza e sanitização; IV - pessoal, incluindo qualificação, treinamento, uniforme e higiene;

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• •

DEFINIÇÕES : I ação corretiva: ...eliminar a causa de uma não conformidade detectada ou outra situação indesejável;

•

II ação preventiva: ...eliminar a causa de uma potencial não conformidade ou outra potencial situação indesejável;

•

III - ajuste : operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho compatível com o seu uso;

•

X calibração: ...relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição... e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões;

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FINALIDADES

• API (Ingredientes Farmacêuticos Ativos) POTÁVEL , POTÁVEL quimicamente purificada POTÁVEL com endotoxina controlada.

ou • REAGENTES ANALÍTICOS PW ou HPW • FORMULAÇÕES PW ou WFI

CARACTERÍSTICAS DA ÁGUA POTÁVEL (DW)

Atender os requerimentos e padrões de Potabilidade do Órgão competente local: MINISTÉRIO DA SAÚDE PORTARIA Nº. 518, DE 25 DE MARÇO DE 2004 * * D.O.U. 26/03/2004

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Especificações de Água para uso Farmacêutico USP 32 (2009)

PW WFI TOC (Total Organic Carbon) (ppb)

<

500 Condutividade ( Micro Siemens -

<

1.3 µS/cm ) Bactérias Totais

(Colony Forming Units – CFU)

10/100ml Pirogênio

(Endotoxin Units – EU)

< 0.25 EU/ml Patogênicos

(em 100 ml)

Ausentes

< <

500 1.3 100/ml ------ Ausentes

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TECNOLOGIAS TÍPICAS

• • • • • •

PRETRATAMENTO

Pre Filtração Abrandament o Recloração Ultrafiltração Decloração Ajuste de pH • • • • •

TRATAMENTO

Deionização Osmose Reversa EDI Destilação UV

SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI

 Levar em conta a qualidade da água de alimentação,  A tecnologia escolhida para as etapas subsequentes do processo,  A extensão e complexidade do sistema de distribuição e  Os requerimentos compendiais apropriados.

SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI

• Por exemplo, no projeto de um sistema para WFI, o processo final, seja destilação ou qualquer outro processo usado de acordo com a monografia, tem que ter capacidade efetiva de redução de endotoxinas bacterianas e deve ser validado

PROJETOS

DE SISTEMAS PW E WFI

• Desenho, Instalação e Operação para produzir PW e WFI (USP) incluem componentes, controles e procedimentos similares.

• Os atributos de qualidade diferem para a WFI, somente na presença de endotoxinas e nos métodos de preparação no estágio final.

PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFI

• As diferenças críticas são o grau de controle do sistema e os estágios finais de purificação, necessários para assegurar a remoção de bactérias e endotoxinas

EFICIÊNCIA

• Osmose Reversa de Duplo Passo rejeitará mais de 99,5% dos sólidos dissolvidos, partículas, material orgânico, colóides, microorganismos, vírus, pirogênios, produzindo água com qualidade USP 32 PW / WFI e EP 5ª. PW / HPW 32

OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL À QUENTE

• Vantagens e Desvantagens • Maior Custo de Investimento • Baixo custo de operação com menor tempo de paradas. • Ideal para atender tanto USP 32 PW e WFI, quanto EP 5ª. PW e HPW 33

SANITIZAÇÃO A QUENTE

• A Sanitização depende da temperatura e do tempo, por exemplo: • Sanitizar por 60 min. a 80 90 ºC, ou • Sanitizar por 240 min. a 65 ºC

150 100 50 0 300 250 200 65 70 75 80 85 90 Temperatura

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TANQUE E LOOP

• Tanques para PW e WFI – Objetivo: atender a otimização da capacidade de geração – Considerações de Projeto e Operação para previnir ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas.

– Cuidados: Contínua recirculação (min 0,6 a 0,7 m/seg) Vent Filter, Spray Ball, Disco de Ruptura, Contrôle de Nível CRÍTICO: Programa Validado de Sanitizações

TANQUE E LOOP

• Distribuição (Loop) para PW e WFI – Objetivo: atender em fluxo contínuo a demanda nos POUs – Considerações de Projeto e Operação para previnir ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas.

– Cuidados: Evitar pontos mortos ou alimentação direta Enxagues e monitoramento frequentes nos pontos de pouco uso ou fora do loop. – CRÍTICO: Programa Validado de Sanitizações

• • •

Estocagem e Distribuição

Filtro Vent de 0,22 hidrofóbico (aquecido se sanitização a quente) Renovação (turnover) do tanque 1 a 5 vezes por hora A estocagem é menos crítica se mantida a quente (80 a 85 o C) ou a frio (15 a 20 o C ).

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Estocagem e Distribuição

• • • Sistemas esterilizados por vapor puro devem ser totalmente drenáveis Menos importante quando a sanitização é por outros meios em que não necessita esvaziar todo o sistema Não devem existir pontos mortos (dead legs). 38

Estocagem e Distribuição

Não devem existir “dead legs”

Se D=25mm e distancia X for maior que 50mm, teremos um “dead leg” que é muito longo.

D As setas de direção do fluxo nos tubos é muito importante.

Deadleg section X <2D Válvula Sanitária Percurso da água no dead leg

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Estocagem e Distribuição

1. Válvulas de esfera são inaceitáveis 2. Bactérias podem crescer com a válvula fechada 3. A água será contaminada a medida que passar pela válvula Água estagna da interno válvula

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Estocagem e distribuição

• •

Pressão positiva no sistema

: isto evita formação de vácuo nos pontos e impede entrada de elementos estranhos ao sistema

Velocidade no anel

, a prática comum é ter velocidade de retorno de 1 m/s no retorno do loop (min 0,6 m/s) para manter-se fluxo turbulento.

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SANITIZAÇÃO

• TÉRMICA – Mínimo 80ºC com frequencia definida no protocolo de validação e monitoramento inicial da temperatura em todos os pontos críticos – Auto-Sanitizável: recirculação contínua a no mínimo 65ºC em todos os pontos

CONCLUSÃO I

 Não encontramos na RDC 17 nem na USP 32, restrições ao uso de métodos de obtenção e distribuição a frio para águas compendiais de processo: PW e WFI. A EP 5ª. exige Destilação na produção de WFI  As recomendações com os aspectos biológicos, bactérias e endotoxinas, são marcantes, freqüentes e enfáticas na exigência de:

PROCESSOS VALIDADOS

CONCLUSÃO II

 Compete ao fabricante de produtos farmacêuticos a responsabilidade de estabelecer internamente e com seus fornecedores, os critérios de projeto, instalação, operação, monitoramento, documentação e controle do seu sistema de água.....

PW, HPW ou WFI

.

PERGUNTAS ?

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DINIZ AUGUSTO CEPEDA

Coordenador da Idenor no Brasil Consultor Aquasses Assessoria em Sistemas de Água Ltda [email protected]

Cel: 11-9658-3083