Transcript Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika

Spinocerebellaris ataxiák:
genomika, proteomika
Klivényi Péter
Szegedi Tudományegyetem
Neurológiai Klinika
Ataxia
a
motoros feladat során jelentkező
inkoordinált, inadequát mozgás
 szenzoros, motoros és koordinációs
központok, ill. pályák épsége szükséges
Cerebellum
 az
izom működésének folyamatos, célzott,
célszerű összehangolása
 motoros, szenzoros jelentést kap és
folyamatosan korrigál
 archicerebellum (tr. vestibulocerebellaris, OI,
hídmagvak) járás, egyensúly
 paleocerebellum (tr. spinocerebellaris d et v)
szenzoros input, kp. vonali mozgás
 neocerebellum (OI, hídmagvak, cortex)
Primer és szekunder ataxiák
 herediter
ataxiák
 gyulladásos betegségek
 demyelinizáció
 agyérbetegségek
 daganatok
 anyagcserezavarok
 toxikus ágensek
 paraneoplasia
Primer ataxiák
 Öröklődő
betegségek
 autoszomális domináns (SCA)
 autoszomális recesszív (FA)
 familiaris - sporadikus
Trinukleotid repeat expanziós
ataxiák
 CAG
repeat betegség: SCA1, SCA2, SCA3,
SCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17, DRPLA
 CTG repeat betegség: SCA8
 GAA repeat betegség: Friedreich kór
 heterozigóta, homozigóta, kompound
heterozigota állapotok
 „gain of function”-„loss of function”
mutáció
Trinukleotid repeat expanziós
ataxiák jellemzői
 Instabilitás
- CAT tripletek
 anticipáció (kivéve SCA 6)
 normál, kóros, átmeneti allélek
 intranukleáris zárványtest képződés
Spinocerebelláris ataxia 1
 30-40
év körül ~20 évig tart
 gyermekkori formák
 járászavar, testtartási zavar, dysarthria
 cerebellaris, piramis tünetek, kognitív
funkciózavar, extrapiramidális tünetek,
érzészavar (proprioceptív és vibráció)
 légzőszervi szövőmények vezetnek halálhoz
Spinocerebelláris ataxia 1
 6p23
- SCA1 gén, ataxin 1
 6-44 normál allél
 39-81 kóros allél
 36-45 átmeneti allél
 tartalmaz-e CAT stabilizáló szekvenciát
 Purkinje sejtekben zárványtestek
 prevalencia: 1-2/100.000 (SCA-k 6%-a)
Spinocerebelláris ataxia 2
 40
év körül kezdődik, 10-15 éves lefolyású
 jellemzően pozitív a családi anamnesis
 járási ataxia, posturális tremor, hypotonia,
dysarthria, szemmozgás- zavarok, renyhe
ínrfx-ek, kognitív funkciózavar,
fascikuláció, extrapiramidális tünetek
Spinocerebelláris ataxia 2
 12q24
 14-31
normál allél (22-23) 1-2 CAA (Glu!)
 átmeneti allél 32-35 (nincs CAA)
 kóros 36-64 között (nincs CAA) (37-39)
 homozigota-heterozigota kórlefolyás nem
különbözik
 prevalencia:1-2/100.000 (SCA-k 13-18%-a)
Spinocerebelláris ataxia 3
év között kezdődik
 pozitív családi anamnesis
 ataxia és extrapiramidális tünetek (I),
piramis tünetek (II), perifériás tünetek (III)
 ophtalmoplégia, exophtalmus
 törzsataxia miatt tolószék
 cachexia, 10-30 év kórlefolyás
 20-40
Spinocerebelláris ataxia 3
 14q24.3-q31
 12-43
normál allélben (31 alatt -14 és 22)
 kóros esetben I- 80, II-76, III-73
 instabilitás, spermiumokban sokkal
hosszabbak
 prevalencia ??/100.000 (SCA-k 20%-a)
 founder mutáció?
Spinocerebelláris ataxia 6
 40-50
év között
 változatos kép: egyensúlyzavar, járászavar
 ataxia, tremor, dysartria, nisztagmus,
piramis jelek
 nincs szenzoros eltérés, migrén, látászavar
 élettartam nem rövidül meg
Spinocerebelláris ataxia 6
a1a feszültségfüggő Ca
csatorna alegység
 normál allél: 4-18
 kóros esetben: 21-33 (22)
 átmeneti allél nincs
 FHM és EA-2 allélikus variánsai
 founder mutáció
 SCA-k 2-30% (sporadikus esetek 5-45%-a)
 CACNA1A gén,
Spinocerebelláris ataxia 7
 50
év körül
 színlátás csökkenés, látászavar
 ataxia, retina degeneráció
 gyermekkori, csecsemőkori esetek agytörzsi
tünetek dominálnak, nem a szemészeti
eltérések
 kifejezett instabilitás
Spinocerebelláris ataxia 7
 3p21.1-p12
 normál
allélek: 4-49 (10)
 kóros esetben: 37-100
 átmeneti allélek: 30-36
 prevalencia: ritka <1/100.000 (SCA-k 12%-a)
Spinocerebelláris ataxia 8
 Felnőttkori
(5-65), lassú progressziójú
 skandáló, halk beszéd, járászavar
 ataxia (AV>FV), cerebelláris tünetek,
kognitív tünetek, piramis tünetek
 élethossz nem rövidül
Spinocerebelláris ataxia 8
 13q21
CTG felszaporodás (CTA/CTG)
 csökkent penetrancia, CTA variábilitás
 normál 15-50 CTA/CTG allél
 beteg 80-250 (71-800)
 50-70 között kérdéses
 egyéb faktorok szerepe
 anyai anticipáció
 prevalencia?
Spinocerebelláris ataxia 10
 12-50
év között
 elesések, járászavar, epilepszia (GM,KP)
 cerebelláris tünetek, beszédzavar, légzés,
nyelészavar, szemmozgászavar
Spinocerebelláris ataxia 10
 22q13
ATTCT
 normál allél 12-22
 kóros 800-4500
 átmeneti allél ??
 Gyerekkori formát nem írtak le (ifjúkor)
 egyéb faktorok (laza korreláció)
 prevalencia: ? Mexikói családok (founder)
Friedreich kór
 fiatalkorban
indul (~15 év) 30-40 évig tart
 autoszomális recesszív öröklődésű
 ataxia, mélyérzészavar, areflexia, beszéd és
járászavar, később piramis jelek, diabetes,
cardiomyopathia, Friedreich láb, scoliosis
Friedreich kór
 GAA expanzió
a FRDA gén intron 1 (9 ksz)
 normál allél: 30 alatt
 kóros 500-1050
 95% homozigota, kompound 5%
heterozigota (expanió-pontmutáció)
 ‘loss of function’ mutáció - frataxin
 2-3/100.000 leggyakoribb recesszív ataxia
Ataxia telangiectasia
 Gyermekkor
 autoszomális
recesszív öröklődés
 0,3/100.000 ~2 év kezdődik, 10 évig tart
 progresszív ataxia choreo-athetosis,
dysarthria, teleangiectasiák, daganatok,
diabetes mellitus, szemmozgás zavarok,
neuropathia, mélyérzészavar, dystonia,
infectiók (IgA deficiencia)
Ataxia teleangiectasia
 11.
ksz gén terméke ATM
 foszfatidil-inozitol 3-kináz család tagja
 több, mint 200 mutációt írtak le
 a sejtosztódást, sejtciklust szabályozza, p53
tumor szupresszor gént inaktiválja
 hiánya immun deficienciát,
neurodegenerációt, radioszenzitivitást és
tumor predispoziciót okoz
Epizódikus ataxiák
típus: KCNA1 gén feszültség-függő K
csatorna 12 ksz-n (pontmutáció), AD
öröklődés (percek, naponta többször),
dystonia kísérheti, gyermekkori, ritka
 típus CACNA1A gén (nonsense), 1A
Ca csatorna 19 ksz-n, AD öröklődés (óráknapok), vertigo, agytörzsi tünet kisérheti
 acetazolamide mindkét esetben hatásos
1
Terápiás lehetőségek
 SCA-ban
amantadinnal, hidroxitriptaminnal történtek klinikai vizsgálatok
 antioxidánsok (E vitamin, spin trap-ek)
 idebenone, koenzim Q10, kreatin, HDAC
inhibitorok
 őssejt, gén transzfer