Transcript Etorikoksib 120 mg

Terapija bola u reumatologiji
Prof dr Milan Petronijević
Klinika za reumatologiju i kliničku imunologiju
VMA
Bol
Bolest, Bolesnik, Bolnica, Bolovanje...
Bol je neprijatno senzitivno i emocionalno
iskustvo udruženo sa postojećim ili pretećim
oštećenjem tkiva
International Association for the Study of Pain (IASP)
Spoznaja bola je konačan ishod interakcije najmanje četiri procesa
1. Transdukcija je lokalni
proces konverzije energije
mehaničke, hemijske ili
termičke draži u električnu
energiju nociceptora.


Slobodni nervni završeci lokalizovani u koži, kostima,
zglobovima, mišićima, vezivnom tkivu i unutrašnjim
organima grudnog koša, abdomena i karlice.
Dve vrste kožnih nociceptora, Ad mehanonociceptori i
C-polimodalni nociceptori predstavljaju završetke
tankih mijeliniziranih (Ad) i nemijeliniziraniha (C)
nerava. Ad mehanonociceptori reaguju na mehaničku
povredu koja uzrokuje oštećenje tkiva, dok Cpolimodalni nociceptori reaguju na mehaničke, termičke
i hemijske nadražaje.
4. Modulacija je niz procesa nesvesne
ili svesne odbrane od bola.
3. Percepcija, signali se prenose u
somato-senzorni korteks gde se
lokalizuje, a afektivno se oboje u
limbičkom sistemu.
2. Transmisija je prenos AP iz
nociceptora aferentnim vlaknima kroz
kičmenu moždinu u mozak uključujući i
limbički sistem koji određuje
autonomne i emotivne odgovore.



Aδ-vlakna su tanka mijelinizirana, debljine oko 2,5
mm i imaju brzinu provodjenja od 5 – 30 m/s.
Aktivacija jednog aferentnog Ad nociceptivnog
nervnog vlakna uzrokuje oštru i jasno lokalizovanu
bolnu senzaciju.
C-vlakna su nemijelinizirana, debljine oko 0,3 mm i
brzina provodjenja iznosi 0,5 - 2 m/s. Aktivacija C
vlakana uzrokuje bol tupog, žarećeg karaktera koji
nije precizno lokalizovan.
• Percepcija bola je jedan od
esencijalnih sistema homeostaze
organizma
• Bol je peti vitalni znak
• Kao senzorni luk protektivnog
refleksa bol je neophodna
komponenta preživljavanja
Uzroci bola u ordinaciji lekara opšte medicine
Anginozni bol 4%
Postoperativni
bolovi 4.1%
Drugi uzroci 4.2%
Kolike 5.4%
Migrena 3.8%
Bol u koštanomišićnom
sistemu 44.8%
Neurogeni bolovi
8.2%
Povrede 9.6%
Bolovi uzrokovani
tumorima 15.9%
Prema: Anderson A et al. Der Kassenarzt 1994 & Nossol S et al. Int J Clin Pract 1998
Uzroci hroničnog bola
34%
15%
12%
0
Spondilartroza
Povrede
Reumatoidni artritis
8%
7%
Osteoartroza
Hronične glavobolje
10
20
30
Prevalenca (%)
http://www.britishpainsociety.org/Pain%20in%20Europ%20survey%20report.pdf
40
Mozak
Izmenjena afektivna, kognitivna integracija,
neuroimunomodulacija, neuronalna kontrola koštanog
metabolizma
Kičmena moždina
Disfunkcija descendentne
inhibitorne kontrole bola
Periferni nervni sistem
Povećan denzitet inervacije
Povećana ekspresija receptora i
neuropeptida
Lokomotorni sistem
Zapaljenje, oštećenje nerava, koštana skleroza,
očtečenje hrskavica, meniskusa, zadebljanje kapsule,
angiogeneza, mišićna hiperalgezija
Dray A et al. Arthritis Res Ther. 2007;9:212.
• Predstavlja najčešći razlog zbog kojega se pacijenti
javljaju lekaru
• Ublažavanje bola je jedan od najvažnijih razloga za
primenu leka uopšte
Merenje bola se bazira samo na subjektivnoj proceni
bolesnika.
Bol predstavlja subjektivno iskustvo neprijatnih kvaliteta
koji su psihološki uslovljeni, te emotivni i kulturni stavovi daju
težinu njegovom intenzitetu.





Doživljaj bola zavisi od individualnog praga i
tolerancije za bol
Kultura i pol utiču na percepciju bola
Ekspresija bola je različita, od uzdržanog
reagovanja do glasnog plakanja
U iste osobe bol je promenljiv u funkciji vremena
u zavisnosti od raspoloženja, aktivnosti, stresa i
opšteg zdravlja
Terapijski odgovor je različit kod različitih osoba
sa istim kvalitetom bola
Uticaj reumatičnog bola na svakodnevni život
Vožnja
(n = 4.615)
(n = 3.874)
% respondents
Šetnja
Društvene aktivnosti
(n = 4.658)
(n = 4.822)
(n = 4.675)
Breivik et al. Eur J Pain 2006; 10(4):287-333.
% respondents
Kućni poslovi
% respondents
% respondents
% respondents
Vežbanje
(n = 4.794)
% respondents
Spavanje
Nisu u mogućnosti
Manje u mogućnosti
Bol sa kliničkog aspekta
akutni i hronični bol
iako jasna granica između ova dva pojma ne postoji, uobičajeno
je da se bol koji traje duže od četiri do šest nedelja smatra
hroničnim.
Bolovi u zglobu uzrokovani
degenerativnim prosecima
Bolovi u zglobu uzrokovani
inflamatornim prosecima
smanjuju se mirovanjem i
pojačavaju pri pokretima
(normalna laboratorija i
karakteristična morfologija)
smanjuju se pri pokretima,
pojačavaju mirovanjem i
praćeni su konstitucionalnim
simptomima uz patološku
laboratoriju i
karakterističnu morfologiju






Acetaminofen
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi
Opijatni analgetici
Drugi analgetici
Pomoćne procedure
Fizikalna terapija
Hipokrat je koristio vodene ekstrakte vrbine kore i lišća (bogati
salicinom) za ublažavanje bolova i groznice
• god 1826. - izolovan salicin, aktivni princip salicilata, iz
vrbine kore
• god 1853. – prvi put sintetisan acetilsalicilat
•1897g. - sinteza acetilsalicilne kiseline
u stabilnom obliku (F. Hoffmann)
•1900g.- početak proizvodnje aspirina
u vidu tableta rastvorljivih u vodi
(Bayer - Nemačka)
1920g. –aspirin počinje da se koristi
u lečenju reumatizma i neuralgija
Od 1949 - sintetišu se aspirinu slični lekovi – NESTEROIDNI
ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAIL): fenilbutazon,
indometacin, ibuprofen, diklofenak, oksikami

antiinflamatorno delovanje
 analgetsko delovanje
 antipiretičko delovanje
1969.
1971. Sir John Vane i sar. mehanizam dejstva
aspirina /NSAIL/
Aspirin ireverzibilno acetilira i inhibiše COX, NSAIL je kompetitivno
inhibiraju - inhibiraju sintezu prostaglandina
Membranski fosfolipidi
(-)
Glikokortikoidi
Arahidonska kiselina
COX
PGE2/PGI2
Protekcija
želuca
PGE2/PGI2
Bubrežni krvni
protok
(-)
TXA2/PGI2
Hemostaza
NSAIL
PGE2
Zapaljenje
Prostaglandin E2
uloga u inflamaciji
• Najznačajniji je prostaglandin u inflamatornom odgovoru nastalom usled infekcije ili
tkivnog oštećenja.
• Inflamacija ima za krajnji cilj uništavanje stranog organizma i/ili oporavak oštećenog
tkiva.
• Pod dejstvom proinflamatornih medijatora PGE2 se sintetiše u makrofagima, monocitima,
polimorfonuklearnim leukocitima, i u zanemarljivoj količini u limfocitima.
• PGE2 izaziva dilataciju krvnih sudova, povećava permeabilitet
kapilara i venula.
• Deluje sinergistički sa drugim inflamatornim medijatorima kao što
su bradikinin, histamin, C5a i leukotrien B4 (LTB4) što se fizički
manifestuje kao otok i hiperemija (crvenilo) tkiva.
• Povećanjem permeabilnosti kapilara, PGE2 omogućava dijapedezu
neutrofila i monocita kao i prolazak velikih molekula uključenih u
inflamaciju .
• PGE2 sintetisan u sinoviji stimuliše aktivnost osteoklasta i
resorpciju koštanog tkiva, inhibira proliferaciju osteoblasta.
• PGE2 izaziva hiperalgeziju.
• Sam po sebi ne izaziva bol, ali potencira dejstvo bradikinina,
laktata i drugih stimulatora nociceptora.
• PGE2 povećava senzitivnost nociceptora na bolnu stimulaciju i
interferencijom sa neuronima kičmene moždine moduliše transmisiju
bola .
• Inflamatorni medijatori endotoksin i Il-1 stimulišu
ciklooksigenazu u endotelnim ćelijama krvnih sudova
hipotalamusa.
• Sintetisani PGE2 preko EP3 receptora na ćelijama
hipotalamusa uzrokuje povećanje temperature.
•
PGE2 se sintetiše u ćelijama subepitelijalnih slojeva svih delova gastrointestinalnog
trakta.
•
Smanjuje bazalnu i histaminom stimulisanu sekreciju hlorovodonične kiseline u
parijetalnim ćelijama. Ovaj efekat se ostvaruje preko EP3 receptora.
•
Deluje kao snažan vazodilatator i povećava protok krvi kroz mukozu želuca. Ovi
efekti posredovani su preko EP2 receptora.
•
Stimuliše sekreciju viskoznog mukusa koji čini protektivnu barijeru na površini
mukoze.
•
Stimuliše sekreciju bikarbonata u dvanaestopalačnom crevu.
• PGE2 se stvara u glomerularnom i vaskularnom endotelu, epitelu sabirnih kanalića
medule i u manjoj meri korteksa, kao i u intersticijalnim ćelijama medule.
• U normalnom stanju sekrecija je mala i PGE2 nema značajnu ulogu u regulaciji
perfuzije bubrega.
• Na krvne sudove deluje vazodilatatorno.
• Sinteza PGE2 se povećava pod uticajem sistemskih vazokonstriktora (angiotenzin
II, noradrenalin, antidiuretski hormon , endotelin).
• Vazodilatacija izazvana sa PGE2 delimično se suprostavlja prethodnoj
neurohumoralnoj vazokonstrikciji što sprečava moguću ishemiju bubrega.
NSAIL - činjenice
● 30 miliona ljudi širom sveta upotrebljava svakog dana
NSAIL
● 500 miliona ljudi koristi NSAIL u toku godine od kojih
je polovina u starijem životnom dobu
● NSAIL se sve više koriste zbog:
- izdavanja bez recepta
- širenja indikacija
- starenja ljudske populacije
•Najznačajniji jatrogeni problem u medicini
•25% neželjenih dejstava svih lekova

Želudačno - crevne ulceracije i gastrointestinalna
nepodnošljivost

Sprečavanje agregacije trombocita

Smanjenje motiliteta uterusa (produžavanje gestacije)

Inhibicija bubrežne funkcije koju kontrolišu prostaglandini

Hepatotoksičnost

Reakcije preosetljivosti
Značaj neželjenog uticaja NSAIL na GIT
•
•
•
•
Oko 107 000 hospitalizacija zbog komplikacija NSAIL
15 000-20 000 se leče u intenzivnoj nezi
Oko 16 500 smrtnih slučajeva
Lečenje košta oko 1,8 milijardi dolara
Jedan od deset umire!
• Mehanizam oštećenja GIT sa NSAIL je kompleksan i multifaktorijalan
• Osnovni faktor je supresija sinteze prostaglandina, a potpomažući
faktori su povećana vaskularna adherenca za neutrofile i smanjenje
snabdevanja krvlju mukoze
• Direktni toksični efekti NSAIL na mukozu značajni su samo u početku
terapije
Veliki broj bolesnika je bez
simptoma
asimptomatski bolesnici
simptomatski bolesnici
Zaceljenje ulceracije
%
100
Omeprazol
20 mg 2x
Ranitidin
150 mg 2x
80
60
40
20
0
4 nedelje
8 nedelja
Walan i sar. 1999
● iznenadna
● bezbolna (moguće fatalno zakašnjenje u dijagnostici)
● ne moraju da zavise od načina uzimanja i doze leka
● često više lezija u jednjaku, želucu, duodenumu,
jejunumu, rektumu… !!!!
● subkardijalna lokalizacija






Primena NSAIL tokom 7 dana kod zdravih ljudi ne povećava rizik od njihovih
neželjenih efekata.
Najčešće se ispoljavaju tokom prva tri meseca kontinuirane primene NSAIL.
Rizik od gastrointestinalnih komplikacija tokom vremena je kumulativan i sa
trajanjem terapije raste linearno.
Sa druge strane, neke studije su pokazale da je rizik od komplikacija najveći
tokom prvih 30 dana upotrebe NSAIL i da se zatim smanjuje.
Kada je terapija dugotrajna, neželjeni efekti NSAIL ispoljavaju se i kod veoma
niskih doza kao što su one koje se koriste i prevenciji trombotičkih događaja
Nema doza Aspirina ili drugog NSAIL koje su efikasne u prevenciji
kardiovaskularnih oboljenja, analgeziji i antiinflamatornoj primeni, a bez rizika
od gastrointestinalnih komplikacija.
Relativno je bezbedna primena NSAIL ukoliko se uzimaju tri dana i kraće kao
antipiretici odnosno deset dana i kraće kao analgetici i antiinflamatorni lekovi.
Doza aspirina
Rizik
75 mg (N=27)
2.3 (1.2-4.4)
150 mg (N=22)
3.2 (1.7-6.5)
300 mg (N=62)
3.9 (2.5-6.3)






životna dob preko 60 godina (povećanje rizika 5-6 puta)
istovremena primena Aspirina i drugih NSAIL ili dva
NSAIL istovremeno (2-6 puta)
uzimanje NSAIL samoinicijativno, bez recepta
ranije oboljenje gastrointestinalnog trakta (povećanje
rizika 4-5 puta)
istovremena upotreba kortikosteroida (povećanje rizika 45 puta), antikoagulanasa (povećanje rizika 10-15 puta),
bisfosfonata, antidepresiva – selektivnih inhibitora
preuzimanja serotonina
konzumuranje alkohola




NSAIL i HP infekcija pojedinačno povećavaju rizik od razvoja ulkusne
bolesti
Rizik od razvoja erozija i ulceracija se povećava 61 put ukoliko
bolesnici koriste NSAIL pored HP infekcije
Samo HP infekcija povećava rizik od krvarećeg ulkusa za oko 1,8 puta,
samo upotreba NSAIL za oko 4,9 puta, a ukoliko bolesnici koriste
NSAIL pored HP infekcije, rizik od krvarećeg ulkusa se povećava za
oko 6 puta
Preporuka American College of Gastroenterology (ACG) je da bolesnici
koji su ranije imali nekomplikovani ili komplikovani ulkus želuca ili
duodenuma treba da budu testirani na HP infekciju uz obaveznu
eradikaciju HP pre primene NSAIL, dok bolesnici koji nisu imali ranije
ulkus želuca ili duodenuma pre upotrebe NSAIL ne moraju da budu
testirani na HP infekciju.
1988. P. Needleman i
sar.
 dokazi stvaranja novog
izoenzima COX pod
uticajem inflamatornih
stimulusa /endotoksin, IL1/
1992. W. Xie, Dl.
Robertson, Dl. Simmons
 molekularno kloniranje i
karakterizacija COX 2
izoenzima
COX-2 koncept
Položaj gena
Veličina gena
Veličina mRNA
Veličina enzima
Regulacija
Tkivna lokalizacija
Subćelijska lokalizacija
Selektivni inhibitori
Ciklooksigenaza-1 (COX-1)
Hromozom 1
22 kb, 11 egzona
2,8 kb
65,5 kDa (576 amino kiselina)
Konstitutivna
Trombociti, epitelne ćelije, želudac,
bubreg i većina drugih tkiva
Luminalna površina endoplazmatskog
retikuluma (takođe i perinuklearna
membrana)
Valeril salicilat
Ciklooksigenaza-2 (COX-2)
Hromozom 9
8,3 kb, 10 egzona
4,5 kb
65,5 kDa (576 amino kiselina)
Inducibilna
Prostata, mozak, aktivirani
makrofagi, fibroblasti, sinoviociti,
većina drugih tkiva posle
odgovarajuće stimulacije
Luminalna površina perinuklearne
membrane (takođe i endoplazmatski
retikulum)
6-metoksi-2-naftil sirćetna kiselina
(aktivni metabolit Nabumetona)
Ciklooksigenaza-3 (COX-3)
Proizvod gena za COX-1.
Drugačija je posttranskripciona obrada.
COX-3 se eksprimira u visokom procentu u centralnom nervnom sistemu.
Evropa
SAD
ASPIRIN
COX1 selektivan
COX1 specifičan
KLASIČNI NSAIL
(diklofenak,
ibuprofen,
tenoksikam ... )
slični aspirinu
tradicionalni
COX neselektivni
COX nespecifični
COX2 selektivni
COX2 pretežni
COX2 visoko
selektivni
COX2 specifični
COX2 INHIBITORI
meloksikam
nimesulid
koksibi
SELEKTIVNI COX2 INHIBITORI-COXIBI
generičko ime
zaštićeno ime
celecoxib
CELEBREX
rofecoxib
VIOXX
valdecoxib
BEXTRA
parecoxib
DYNASTAT
cox-189
PREXIGE
COX 2 inhibitori su podjednako
efikasni kao klasični NSAIL
Cox-2/Cox-1 in vitro selektivnost
lumiracoxib
etoricoxib
rofecoxib
valdecoxib
> 50-x COX-2 selektivni
etodolac
nimesulide
5- 50-x COX-2 selektivni
diclofenac
celecoxib
meloxicam
fenoprofen
< 5-x COX-2 selektivni
ibuprofen
tolmetin
naproxen
aspirin
indometacin
ketoprofen
flurbiprofen
ketorolac
-3
-2
-1
Intenzivnija COX-2 selektivnost
0
1
2
3
Intenzivnija COX-1 selektivnost
Raspon COX selektivnosti za COX-1 i COX-2
(log10 IC50 COX-2/COX-1)
Warner et al. FASEB J. 2004:18:790-804
Studija
Lek (doza)
Bolest
Rizik od kardiovaskularnih i
cerebrovaskularnih događaja
ADAPT
Celecoxib 400 mg/d vs
Naproxen 200 mg/d
Alzheimerova bolest
Naproxen povećava 2 puta
APC
Celecoxib 400 mg/d vs
800 mg/d
Kolorektalni
karcinom
2,5 odnosno 3,4 puta veći rizik
APPROVe
Rofecoxib 25 mg/d
Kolorektalni
karcinom
2 puta veći rizik u odnosu na
placebo
CLASS
Celecoxib 2 x 400
mg/d vs Diklofenak
2x75 mg/d vs
Ibuprofen 800 mg/d
Artritis
1,33 puta veći rizik u odnosu na
diklofenak i ibuprofen
PreSAP
Celecoxib 400 mg/d
Kolorektalni
karcinom
Bez povećanja rizika
VIGOR
Rofecoxib 50 mg/d vs
Naproksen 2 x 500 mg
Artritis
2,5 puta veći rizik u odnosu na
Naproksen



Endoskopske studije su pokazale da je prevalenca lezija u
tankom crevu kod bolesnika koji su koristili NSAIL oko
33%
Klinički značajne neželjene efekte u anusu i rektumu ima
10-30% pacijenata koji primenjuju supozitorije NSAIL
Sideropenijska anemija, hipoalbuminemija, malabsorpcija
● izbor leka individualan u odnosu na bolesnika
● primenjivati samo jedan lek iz grupe u odredjenom
vremenskom periodu
● efekat terapije procenjuju i bolesnik i lekar
● stalno imati na umu neželjene efekte i
interreakcije
Kako smanjiti prevalencu ulkusa u GI traktu u
visokorizičnih bolesnika ?
1. primeniti najmanju efikasnu dozu NSAIL u
periodu ne dužem od 1 do 2 nedelje
2. izbegavati istovremenu upotrebu aspirina
3. razmotriti istovremenu primenu inhibitora
protonske pumpe
4. primeniti bezbedniji lek u odnosu na GI
neželjena dejstva - primeniti KOKSIBE
GI trakt
rizik
Veći
Manji
COX2 ili
NSAIL + IPP
klasični NSAIL
NSAIL ili COX2 +
aspirin + IPP
klasični NSAIL + aspirin

Sa manje gastrointestinalnih neželjenih
efekata
COX-2 selektivni
 Sa brzom resorpcijom
 Sa dugim poluživotom – doziranje jednom dnevno




Sa manje interferencije sa Aspirinom
Ograničena dužina primene
Što manja efikasna doza
Etoricoxib
Celebrex
Diclofenac sodium (modified release)
Diclofenac sodium (extended release)
Diclofenac potassium (immediate release)
Ibuprofen
Meloxicam
Naproxen
Naproxen (delayed release)
Naproxen sodium
Naproxen sodium (extended release)
Indomethacin
Indomethacin (modified release)
Nimesulide
Tmax, hours
t1/2, hours
1
22
2–3
2–4
5.3; 6.05
.33–1
1–2
4.9–6
2–4
4–6
1–2
5
0.5–2
6.2
2–3
8–12
1–2.3
2.3; 6.75
1–2
1.8–2
15–20
12–17
12–17
12–17
15
3–11
3–11
2–5
Tmax = time to maximum plasma concentration.
Adapted from the US/European Prescribing Information for Celebrex® (celecoxib capsules), 2008; Celebrex 100 mg and 200 mg, 2007; Voltaren® (diclofenac sodium
enteric-coated tablets), 2006; Flamatak MR tablets 75 mg, 2001; Diclomax Retard®, 2007; Diclomax SR®, 2007; Fenactol 50 mg, 2001; Fenactol 75 mg SR, 2001;
Voltaren®-XR (diclofenac sodium extended release-tablets), 2006; Rheumatac Retard 75, 2007; Cataflam® (diclofenac potassium immediate release-tablets), 2005;
Voltarol® 25 mg, 50 mg Rapid Tablets, 2007; Motrin® ibuprofen tablets, USP, 2003; Brufen 200 mg tablets, 2007; Mobic® (meloxicam) tablets 7.5 mg and 15 mg and
Mobic® (meloxicam) oral suspension 7.5 mg/5 mL, 2007; Mobic 15 mg tablets, 2007;
EC-Naprosyn® (naproxen delayed-release tablets), Naprosyn® (naproxen tablets), Anaprox®/Anaprox® DS (naproxen sodium tablets), Naprosyn® (naproxen
suspension), 2007; Naproxen Sodium Extended-Release Tablets, 2006; Naprosyn EC 250 mg, 375 mg, and 500 mg tablets, 2007; Naprosyn 250 mg and 500 mg tablets,
2007; Indocin® (indomethacin), 2007; Indometacin 25 mg, 2005; Indometacin 50 mg, 2005; Pardelprin MR capsules 75 mg, 2007; Nimed™ (nimesulide), 1997; adapted
from Bernareggi A. Clin Pharmacokinet. 1998;35(4):247–274.
Etorikoksib koncentracija, ng/mL
2000
60 mg
120 mg
(n=12)
1500
1000
500
0
0
12
24
Časovi
aSingle
oral doses to healthy subjects.
t1/2 = half-life.
Adapted from Agrawal NGB, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43(3):268–276.
36
48
Etorikoksib:
sa malim dozama ASA
94.0
Prosečan % inhibicije
agregacije
100
92.1b
80
60
40
20
0
–1.3
–3.7
–20
Placebo
(n=14)
Etorikoksib 120 mg
Placebo + ASA
Etorikoksib 120 mg
jednom dnevno (n=13) 81 mg jednom dnevno Jednom dnevno + ASA
(n=14)
81 mg jednom dnevno
(n=13)
Dan 6
Dan 12
acid 1.6 mM used as agonist; bMean difference was –2.0% (90% confidence interval [CI] = –4.6%, 0.6%) for etoricoxib plus
ASA and 0.5% (90% CI = –4.4%, 6.6%) for placebo plus ASA.
ASA = acetylsalicylic acid.
Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study assessed the effects of etoricoxib and low-dose ASA on platelet aggregation
and TXB2 generation. Healthy volunteers received etoricoxib 120 mg once daily (n=13) or placebo (n=14) for 12 days; on days 6 to 12, all participants received openlabel ASA 81 mg once daily.
Adapted from Dallob A, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43(6):573–585.
aArachidonic
Kliničko istraživanje 1
Promena jačine bola (x±SD mm)
Etorikoksib
30 mg
(n=212)
Ibuprofen
2400 mg
(n=209)
0
Kliničko istraživanje 2
Placebo
(n=101)
Etorikoksib
30 mg
(n=220)
0
P<0.001
–5
–5
–10
–10
–15
–15
–20
–20
–25
–25
–30
–30
P=NS
–35
S R
2
4
8
Nedelja
Wiesenhutter CW, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):470–479.
Ibuprofen
2400 mg
(n=211)
12
Placebo
(n=109)
Jači
bol
P≤0.002
P<0.05
–35
S
R
2
4
8
Nedelje
12
Slabiji
bol
Promena funkcijske sposobnosti (x±SD mm)
Kliničko istraživanje 1
Etorikoksib
30 mg
(n=209)
Ibuprofen
2400 mg
(n=207)
Kliničko istraživanje 2
Placebo
(n=101)
0
P<0.001
Etorikoksib
30 mg
(n=219)
0
–5
–5
–10
–10
–15
–15
–20
–20
–25
–25
–30
–30
P=NS
–35
S
R
2
4
8
Nedelje
Wiesenhutter CW, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(4):470–479.
12
Ibuprofen
2400 mg
(n=209)
Placebo
(n=109)
P≤0.002
Veća
nesposobnost
Manja
nesposobnost
P=NS
–35
S
R
2
4
8
Nedelje
12
WOMAC podskala za
funkc. sposobnost
WOMAC podskala za bol
5
5
–5
–5
–15
–15
–25
–25
–35
–35
S
R
2
4
8
12
Nedelje
Placebo (n=56)
Leung AT, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(2):49–58.
S
R
2
4
8
12
Nedelje
Etorikoxib 60 mg (n=224)
Naproksen 1000 mg (n=221)
Promena jačine bola (x±SD mm)
0
Jači
bol
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
Slabiji
bol
–40
S
R
NSAID “Washout”
period
2
4
6
Nedelje nakon randomizacije
Etorikoksib 60 mg dnevno (n=253)
Adapted from Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725–736.
Diklofenak 50 mg tri puta dnevno (n=258)
Mean Change From Baseline
in Physical Function, mm
0
Veća
nesposobnost
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
Manja
nesposobnost
–40
S
R
2
4
6
Nedelje nakon randomizacije
NSAID “Washout”
period
Etorikoksib 60 mg dnevno (n=253)
Diklofenak 50 mg tri puta dnevno (n=258)
Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725–736.
Etorikoksib
60 mg
(n=186)
Diklofenak
50 mgb
(n=199)
–23.4
–23.3
Etorikoksib
60 mg
(n=177)
Diklofenak
50 mgb
(n=196)
Srednja promena jačine
bola
0
–10
–20
–30
–32.0
–32.2
–40
Dan 1
Dan 2
(4 sata ± 15 minuta nakon jutarnje doze)
Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725–736.
Slabiji bol
Srednja proma broja bolnih
zglobova
5
0
–5
–10
b
–15
c,d
–20
S R
2
4
8
12
Smanjenje
broja bolnih
zglobova
Nedelja
Placebo
n=315
Matsumoto AK, et al. J Rheumatol. 2002;29(8):1623–1630
Etorikoksib 90 mg
n=321
Naproksen 1000 mg
n=169
Srednja promena broja
otečenih zglobova
5
0
–5
b
–10
c,d
–15
S R
2
4
8
Nedelje
Placebo
n=315
Matsumoto AK, et al. J Rheumatol. 2002;29(8):1623–1630
Etorikoksib 90 mg
n=321
12
Smanjene
broja
otečenih
zglobova
Naproksen 1000 mg
n=169
Srednja promena jačine bola
0
–5
–10
–11.38
–15
–20
–20.52b
–25
–30
–27.19b
P<0.001
Placebo
n=314
Etorikoksib 90 mg
n=321
Smanjenje bola
Naproksen 2x500 mg
n=168
0
–10
–20
–30
–40
–50
S
R
2
4
6
8
16
26
34
43
52
Nedelje terapije
Placebo
(n=93)
Etorikoksib 90 mg
(n=126)
van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2005;52(4):1205–1215.
Etorikoksib 120 mg Naproksen 1000 mgd
(n=125)
(n=123)
0
–0.2
–0.18
–0.4
–0.6
–0.63
–0.8
–0.87
–0.88
Etorikoksib
90 mg
(n=100)
Etorikoksib
120 mg
(n=90)
–1.0
Placebo
(n=93)
van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2005;52(4):1205–1215.
Naproksen
1000 mg
(n=97)
Bolesnici sa akutnim napadom uričnog artritisa
 Studija 1: 150 bolesnika u 11 zemalja
 Studija 2: 189 bolesnika u 9 zemalja
0.0
0.0
Srednja promena
Studija 1
Studija 2
–0.5
–0.5
–1.0
–1.0
–1.5
–1.5
–2.0
–2.0
–2.5
–2.5
R
2
5
Dani
Etorikoksib 120 mg
8
R
2
5
8
Poboljšanje
Dani
Indometacin 3x50mg
Boice JA, et al. Poster presented at EULAR, 2002; Navarra S, et al. Poster presented at APLAR, 2002; Schumacher HR Jr, et al. BMJ. 2002;324(7352):1488–1492; Rubin BR,
et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2):598–606.
Bolesnici sa akutnim napadom uričnog artritisa
 Studija 1: 150 bolesnika u 11 zemalja
 Studija 2: 189 bolesnika u 9 zemalja
0.0
0.0
Srednja promena
Studija 1
Studija 2
–0.5
–0.5
–1.0
–1.0
–1.5
–1.5
–2.0
–2.0
–2.5
–2.5
R
2
5
Dani
Etorikoksib 120 mg
8
R
2
5
8
Poboljšanje
Dani
Indometacin 3x50mg
Boice JA, et al. Poster presented at EULAR, 2002; Navarra S, et al. Poster presented at APLAR, 2002; Schumacher HR Jr, et al. BMJ. 2002;324(7352):1488–1492; Rubin
BR, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2):598–606.
MEDAL Program
Etorikoksib
Trombotični
Arterijski
Antiagregacioni
Diklofenak
Relativni Rizik
(95% CI)
Per protocol
Within 14 daysa (mITT)
Within 28 days (mITT)
All eventsb (ITT)
0.95 (0.81, 1.11)
0.96 (0.83, 1.11)
0.98 (0.85, 1.14)
1.05 (0.93, 1.19)
Per protocol
Within 14 daysa (mITT)
Within 28 days (mITT)
All events (ITT)
0.96 (0.81, 1.13)
0.97 (0.83, 1.14)
0.98 (0.83, 1.15)
1.03 (0.89, 1.18)
Per protocol
Within 14 daysa (mITT)
Within 28 days (mITT)
All events (ITT)
0.96 (0.79, 1.16)
0.96 (0.80, 1.15)
0.95 (0.80, 1.14)
1.02 (0.87, 1.18)
0.5
1.0
2.0
Relativni Rizik (etorikoksib/diklofenak)
aIncludes
all events while patients were taking study drug and within 14 days of discontinuing their study drug. The mITT popu lation
included all patients randomized; bIncludes all patients randomized and all events through the end of component studies, regardless
of the time of study drug discontinuation.
Adapted from Cannon CP, et al. Lancet. 2006;368:1771–1781.
Slide IX.81
MEDAL Program
Etorikoksib Diklofenak
Incidenca %
Etorikoksib Diklofenak
Klinički GI neželjeni efekti
MEDAL OA 60 mg
MEDAL OA 90 mg
MEDAL RA 90 mg
EDGE I OA 90 mg
EDGE II RA 90 mg
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
4.7
8.6
5.1
7.0
5.9
7.1
11.2
8.3
9.0
7.5
Hepatični neželjeni efekti
MEDAL OA 60 mg
MEDAL OA 90 mg
MEDAL RA 90 mg
EDGE I OA 90 mg
EDGE II RA 90 mg
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
0.3
0.4
0.4
0.3
0.3
1.8
4.1
1.7
5.0
1.5
–6
–4
–2
0
2
4
Apsolutna razlika u incidenci, % (95% CI)
aPrespecified
safety end points.
Adapted from Cannon CP, et al. Lancet. 2006;368:1771–1781.
6
Opijatni analgetici
Visok afinitet vezivanja za μ1 receptore.
Supraspinalna analgezija – stimulacija periakveduktalne sive mase,
n. reticularis gigantocellularis i drugih delova retikularne formacije iz
hipotalamusa
Mali afinitet vezivanja za μ2, δ i κ receptore čime se izbegavaju fizička
zavisnost, respiratorna depresija, euforija, bradikardija, opstipacija.
Opijatni analgetici
Sporo uvođenje i "tapering"
Karbamazepin
inhibira voltažno-zavisne natrijumske jonske
kanale i ektopične stimulacije nociceptora
Triciklični i tetraciklični antidepresivi
Triciklični i tetraciklični antidepresivi povećavaju
serotonin i noradrenalin u sinapsama i potenciraju
descendentne regulatorne analgetske puteve
Regulacija sna
Antidepresivi - SSRI
“SSRI“ povećavaju serotonin u sinapsama i potencira
aktivnost descendentnih analgetskih puteva
Benzodiazepini
Miorelaksantno dejstvo
Regulacija sna
Masaža i akupunktura
Povećavaju oslobađanje endorfina
Relaksiraju i kondicioniraju mišiće
Lessons I’ve Learned From My Dog
1. Nikada ne propustite mogućnost da odete u
šetnju.
Doživite osećaj svežeg vazduha i vetra u lice
2. Kada neko koga volite dođe kući, uvek požurite
da ga pozdravite.
3. Budite lojalni.
Dajte drugima do znanja da Vam ugrožava
teritoriju.
4. Kada neko ima loš dan, budite mu u blizini i
budite tihi.
5. Izbegavajte nasilne ljude.
6. Kada je nešto što želite zakopano,
budite uporni i iskopajte to.
7. Dozvolite ljudima da Vam se približe
8. Kada je vruće, uzimajte dovoljno tečnosti i
uživajte u hladovini.
9. Kada ste srećni, pokrenite telo koliko god
možete - igrajte!
10. Kada ste neraspoloženi, ne budite nervozni i
agresivni, okrenite se oko sebe i nađite
prijatelje.
11. Dobro se protegnite kada ustanete.
Trčite, skačite i igrajte se svakog dana.
12. Uživajte u jednostavnim stvarima.
13.Nikada ne težite da budete nešto što niste.
Živite život sa uživanjem i entuzijazmom.