Transcript Prezentacja programu PowerPoint - EH

Mehanizam djelovanja nesteroidnih
protuupalnih lijekova - Vaneova teorija
Arahidonska kiselina
COX
NSAR
Prostaglandini
Bol, upala, hiperpireksija,
protekcija gastrointestinalne
sluznice, antiagregacija
trombocita
MEHANIZAM DJELOVANJA NSAR
Arahidonska kiselina
COX-2
COX-1
Inducibilna
Konstitutivna
NSAR
Prostaglandini
Gastroprotektivan
učinak
Hemostaza
Bubreg i
mozak
Prostaglandini
Medijatori boli, upale i
febriliteta
COX-1 i COX-2 u bubregu
Glomerul
Podociti
Aferentna
arteriola
Zrnate stanice
koje luče renin
Distalni tubul
Proksimalni
tubuli
Macula
Densa
Debeli
uzlazni
krak
Henlejeva petlja
Na+ClEferentne
arteriole
Nefron
• aferentna arteriola
• glomerul
• eferentna arteriola
• proksimalni tubul
• distalni tubul
• Henle-jeva petlja
• sabirni tubuli
Nefron
COX-1 & COX-2
COX-2
• Aferentna arteriola
• Glomerul
COX-1 & COX-2
• Eferentna arteriola
No COX
• Proksimalni tubul
?
• Distalni tubul
COX-2
•Henlejeva petlja
COX-2
•Sabirni tubuli
COX-2
• Intersticij
Sinteza
N a s i lprostaglandina
e n I e s y n t e z y p r o s t aug l anefronu
n d y n w n e f r o n ie
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
p g / 3 0 min * m m
49,2
Glomerul
8,9
85,7
42,8
Proksimalni Henlejeva petlja Distalni
tubul
tubul
836
Sabirni kanal
Fiziološka uloga COX-2 induciranih
prostaglandina u bubregu
•
•
•
•
•
stimulacija diureze i natriureze
modulacija reninske aktivnosti
suzbijanje konstrikcije aferentnih arteriola
smanjeni miogeni odgovor na porast glomerularnog tlaka
utjecaj na viabilnost stanica bubrežnog intersticija
(djelovanje na mehanizam apoptoze)
Uloga prostaglandina u
bubregu
PGE2
 reapsorpciju Na+
(uzlazni krak Henlejeve petlje) natriureza
PGI2
Stimulira sekreciju renina
 sekreciju aldosterona
 izlučivanje K+ (distalni
nefron), vazodilatacija –
regulacija glomerularne
filtracije
(Brater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984; Kaojarern 1983; Patrono
1987; Stokes 1977)
Inhibicija sinteteze prostaglandina
u bubregu
PGE2
retencija natrija,
edemi,
art. hipertenzija
PGI2
hiperkalemija
hiponatriemija
GFR – akutno zatajenja bubrega
(Brater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984; Kaojarern 1983; Patrono
1987; Stokes 1977)
Regulacija ekspresije i aktivnosti
COX-2 u bubregu
• neslana dijeta
• koncentracija klorida u distalnom
tubulu
• nitrični oksid (NO) ili njegov drugi
glasnik - ciklički guanozin monofosfat
• renin angitenzinski sustav
Regulacija ekspresije i aktivnosti
COX-2 u bubregu
• Neslana dijeta
– smanjeni unos soli ekspresija COX-2 kore
bubrega
– visoki unos soli COX-2 medule bubrega
Regulacija ekspresije i aktivnosti
COX-2 u bubregu
• Prostaglandini kore bubrega - očuvanje
renalne funkcije u uvjetima volumne
deplecije
• Prostaglandini medule bubrega
natriuretskim i diuretskim djelovanjem štite
bubreg u uvjetima volumnog opterećenja
Regulacija ekspresije i aktivnosti
COX-2 u bubregu
• Koncentracija klorida u distalnom tubulu
– bitna u regulaciji COX-2 ekspresije u uvjetima
deplecije soli
Regulacija ekspresije i aktivnosti
COX-2 u bubregu
• Renin angiotenzinski sustav i COX-2
– angiotenzin II smanjuje ekspresiju COX-2 u
MD
– ekspresija COX-2 u MD povećava se kao
odgovor na ACE inhibitor ili blokator AT1
receptora
Koncentracija COX-2 povećana je u
kori bubrega kod
 srčanog zatajenja
 ciroze jetre
 dehidratacije
 stenoze renalne aretrije
 stanja po nefrektomiji, bubrežnog
oštećenja
 diuretske terapije - diuretici Henlejeve petlje
primjene ACE inhibitora,
 stanja ekstremnog opterećenja
Neselektivni COX
inhibitori
Klasični NSAR
diklofenak
ibuprofen
indometacin
naproxen
Selektivni COX-2
inhibitori
rofecoxib
celecoxib
A. Whelton Arch. Int. Med. 2000, 160:1465-1470.
The use of coxib
decreases kidney
prostaglandin production
Bubreg - nuspojave primjene
neselektivnih COX inhibitora
•
•
•
•
•
•
retencija natrija
hiperkaliemija
hipertenzija
edem
srčano zatajenja
tubularna acidoza
(tip IV)
• akutno bubrežno
zatajenje
• intersticijska
nefropatija
• nefrotski sindrom
• aritmija
Bubreg - nuspojave primjene
selektivnih COX-2 inhibitora
•
•
•
•
•
•
retencija natrija
hiperkaliemija
hipertenzija
edem
srčano zatajenja
tubularna acidoza
(tip IV)
• akutno bubrežno
zatajenje
• intersticijska
nefropatija
• nefrotski sindrom
• aritmija
Djelovanje neselektivnih i selektivnih COX-2
inhibitora na bubrežnu funkciju
– posljedica inhibicije bubrežne COX-2 i ovisno
o dozi lijeka
– svi COX inhibitori povezani su s pojavom
hipertenzije i edema
– što je u provedenim studijama rijetko bilo razlogom
prekida, klinički nije imalo ozbiljniji značaj a
normaliziralo se prekidom terapije
– pad glomerularne filtracije koji se javlja uz
primjenu COX inhibitora reverzbilan je i
normalizira se prekidom terapije
Healthy sodium
repleted subjects
Meta-Analysis of Effects of Nonsteroidal
Anti-Inflammatory Drugs on Blood Pressure
Piroxicam
Indomethacin
Ibuprofen
Tiaprofenic Acid
Diclofenac
Naproxen
Flurbiprofen
Sulindac
Aspirin
-60
Trials=4
n=27
Trials=33
n=395
Trials=5
n=63
Trials=1
n=11
Trials=1
n=4
Trials=2
n=39
Trials=4
n=40
Trials=7
n=85
Trials=8
n=105
-30
0
In Patients Taking
NSAIDs...
30
60
Blood Pressure Change (mmHg)
• Mean arterial blood
pressure increases
5 mmHg on average.
• NSAIDs Cause
Dose- Dependent
Salt Sensitivity
Adapted from Johnson AG et al Ann Intern Med 1994;121:289-300.
Placebo
Rofecoxib 25 mg QD
6
Celecoxib 200 mg BID
Naproxen 500 mg BID
4
Mean ± SE
Change from Baseline (mmHg)
Change from Baseline Diastolic
Blood Pressure
2
0
-2
-4
-6
Base 1
line
2
3
4
5
6
7 8
Day
9 10 11 12 13 14
* EFFECT OF ROFECOXIB, CELECOXIB, AND NAPROXEN ON URINARY SODIUM EXCRETION IN ELDERLY
VOLUNTEERS: J. I. Schwartz, M. P. Malice, K.C. Lasseter, G.B. Holmes, K.M. Gottesdiener, K. Brune EULAR POSTER, SAT. JUNE 16: 8:00 - 9:30
Placebo
Rofecoxib 25 mg QD
12
Celecoxib 200 mg BID
Naproxen 500 mg BID
10
8
Mean ± SE
Change from Baseline (mmHg)
Change from Baseline Systolic
Blood Pressure
6
4
2
0
-2
-4
-6
Base 1
line
2
3 4
5
6 7 8
Day
9 10 11 12 13 14
* EFFECT OF ROFECOXIB, CELECOXIB, AND NAPROXEN ON URINARY SODIUM EXCRETION IN ELDERLY
VOLUNTEERS: J. I. Schwartz, M. P. Malice, K.C. Lasseter, G.B. Holmes, K.M. Gottesdiener, K. Brune EULAR POSTER, SAT. JUNE 16: 8:00 - 9:30
Hypertension Incidence* and
Discontinuation Rate
% Incidence
15
Incidence of Hypertension
Discontinuation Due to Hypertension
12
9
6
3
0
Rofecoxib
12.5 mg
N=1215
25 mg
N=1614
50 mg
N=476
Ibuprofen
2400 mg
N=847
Phase IIb/III OA Studies
* AEs reported in clinical studies
MSD: Data on File
Diclofenac
150 mg
N=498
Rofecoxib
50 mg
N=4047
Naproxen
1000 mg
N=4029
VIGOR
Lower Extremity Edema Incidence
and Discontinuation Rate
15
Incidence of Lower Extremity Edema
Discontinuation Due to Lower
Extremity Edema
% Incidence
12
9
6
3
0
Rofecoxib
12.5 mg
N=1215
25 mg
N=1614
50 mg
N=476
Ibuprofen
2400 mg
N=847
Phase IIb/III OA Studies
MSD: Data on File
Diclofenac
150 mg
N=498
Rofecoxib
50 mg
N=4047
Naproxen
1000 mg
N=4029
VIGOR
Rizik pojave bubrežnih komplikacija
uz primjenu COX inhibitora povećan
je kod
•
•
•
•
•
•
•
osoba starije životne dobi
preegzistentne bubrežne insuficijencije
kardijalnih bolesnika -kongestivna srčana bolest
dehidriranih bolesnika
uz diuretsku terapiju
u dijabetesu
kod bolesnika s cirozom jetre
Pitanja za budućnost
• Renoprotektivni učinak COX-2 inhibitora
– pripisuje se inhibiciji tromboksana i padu kapilarnog
tlaka
– smanjena renalna lezija u dijabetičkoj nefropatiji
(animalni model - Dahl, natrij osjetljivi dijabetični
štakori)
• COX-2 u renovaskularnoj hipertenziji
– selektivnom COX-2 inhibicijom reducirana mRNA reninska
ekspresija i značajno snižen arterijski tlak. Implikacija: u stanjima
visoke reninske koncentracije, COX-2 inhibitori djeluju kao
antihipertenzivi - inhibirajući oslobađanje renina
• COX-2 u Barrterovom sy