Transcript Lipiidide metabolism

Rasmus Ruus
LIPIIDIDE METABOLISM
Lipiidide metabolismi
põhiülesanded inimorganismis
 Rasvhapete katabolism (oksüdatsioon) annab





inimkehas põhiosa vajatavast metaboolsest
energiast. Rasvhapete ja regulaatormolekulide
(eikosanoidid, lipiidide hüdroperoksiidid) süntees.
Inimkeha-spetsiifiliste triglütseriidide, liitlipiidide ja
tsükliliste lipiidide süntees.
Ketokehade süntees ja lõhustamine.
Lipiidi-sarnaste biomolekulide (kolesterool,
steroidid, vitamiin D3, sapphapped) süntees.
Vere lipoproteiinide süntees lipiidide, lipiidi-sarnaste
ühendite, vitamiinide jne transpordiks.
Triglütseriidid on inimkeha energia pühivaru.
Lipiidide seedimise ja
imendumise põhiaspektid

Lipiidid vajavad rasvlahustuvatena emulgeerimist, mis on nende seedimise
võtmemoment. Põhiemulgaatoriks on sapphapped ja nende soolad

Seedimine suuõõnes pole märkimisväärne. Seedimine maos on väikelastel suurem,
täiskasvanute puhul jääb üldine seedimine piiratuks.
Seedimine peensooles on põhikohaks. Maohape tingib sekretiini produtseerimise
soole limaskestarakkudest, see omakorda põhjustab bikarbonaatide-rikka
pankreasenõre eritumist, mis neutraliseerib maohappe (tekkiv CO2 soodustab
emulgatsiooni). Pankrease nõrega tuleb pro-lipaas, millest tehakse ko-lipaas, mis
koos pankrease lipaasiga omab lipiidide seedimises võtmepositsiooni.
Triglütseriide hüdrolüüsib pankrease lipaas, tekivad 2-monoglütseriidid ja vabad
rasvhapped



Lipiidide imendumine: vesilahustumatud produktid (2-monoglütseriidid, pika
ahelaga rasvhapped, kolesterool, fosfolipiidid) viiakse sapphapete mitsellidesse
muutmaks nad veeslahustuvaks. Segamitsellid difundeeruvad enterotsüütide
membraani, kus nende komponendid lahustuvad ja jõuavad kiiresti rakku, mitsell
vabaneb.
Triglütseriidide lipolüüs
 Triglütseriidide hüdrolüüs rasvhapeteks ja
glütserooliks lipaasidega on hormonaalse
kontrolli all. Protsessi algatab hormoonsõltuv TG lipaas. See vabastab ühe
rasvhappejäägi -> diglütseriid, mille lõhustab
DG lipaas -> monoglütseriid, mille lõhustab
MG lipaas -> rasvhape ja glütserool. Toimub
kõik adipotsüütides.
Rasvhappe aktiivvorm, karnitiin-sõltuv
transport ja karnitiini defitsiidiga seotud
probleemid
 Rakku võetud rasvhappest tekib tsütoplasmaatilise
atsüül-CoA-süntetaasi (tiokinaasi) toimel rasvhappe
aktiivvorm ehk atsüül-CoA. See ei läbi mitokondrite
sisemembraani ja seetõttu transporditakse
atsüüljääk karnitiini (vitamiin BT) abil mitokondrisse
 Karnitiini defitsiiti võib esineda vastsündinutel,
kliinilised sümptomid on episoodilised
hüpoglükeemia perioodid, rasvhapete kuhjumine
palsmas ja lipiidide akumuleerumine lihastes
(letargia, lihasväsimus, krambid, lihaskoe
düstroofia). Translokaasi defitsiit esineb üliharva
Rasvhapete B-OX olemus ja tähtsus
 B-OX on metaboolne tsükkel. Tsükli iga ringiga
lühendatakse rasvhappe ahelat 2-süsinikulise atsetüüljäägi
võrra, mis väljub atsetüül-CoA vormis ja lülitub TKT-sse.
Tsükli iga ring toodab ka ühe FADH2 ja ühe NADH, viimane
läheb hingamisahelasse. Lühenenud rasvhappejääk läheb
uude ringi ja lühendamine kestab kuni jõuan 4C-lise
ahelani, siis toimub lõplik ring ja tekib kaks atsetüül-CoA.
Uude ringi lülitumist katalüüsib tiolaas, et rasvhape jääks
aktiivvormi.
 Tähtsus – triglütseriidid on inimkeha suurim energiavaru.
Tema koostöö TKT ja hingamisahelaga lubab kasutada
kontsentreeritud energiavaru tootmaks suuri ATP koguseid.
B-OX biokeemilis-meditsiinilisi
aspekte
 B-OX on TKT jaoks vajaliku atsetüül-CoA põhitootja
 B-OX on intensiivistunud paastumise, nälgimise ja
diabetes mellitus puhul. Nii glükoneogenees kui ka
ketokehade tootmine sõltub rasvhapete
oksüdatsioonist.
 B-OX vajab rakkudes karnitiini, pantoteenhappe,
roboflaviini, nikotiinhappe püsivat taset.
 CPT I või II defitsiit põhjustab haigusi. Mitmed on
pärilikud ja põhjuseks on atsüül-CoA
dehüdrogenaasi (pika-, keskmise-, või
lühikeseahelalise) defitsiit.
Kliinilisi probleeme paarituarvulise
süsinikahelaga rasvhapete puhul
 Inimkeha põhirasvhapped on paarisarvu C-
aatomitega. Paarituarvu C-aatomitega
rasvhappeid on väga vähe, nende aktiivvorm
lülitub B-OX ja ahel lüheneb kuni tekib
propionüül-CoA. Viimane muudetakse üle
metüül-CoA suktsinüül-CoA-ks, mis lülitub
TKT-sse.
 Propionüül-CoA karboksülaas (tekitab
metüülmalonüül-CoA) ei tööta ilma biotiinita.
Mis on rasvhapete de novo süntees, millised
substantsid ja vitamiinid on vajalikud
normaalseks toimimiseks?
 Rasvhappe de novo süntees (lihtsatest
eelühenditest toimuv rasvhappe uuesti süntees)
toimub maksas ja lakteerivas piimanäärmes.
Lähteühend on atsetüül-CoA. Ta vajab redutseerivat
(NADPH) energiat, ATP, bikarbonaati, biotiini,
mangaani.
 Sünteesi aktiveerib tsitraat ja pärsib atsüül-CoA. Ta
prevalveerib süsivesikuterikka toidu tarbimisjärgselt
ja teda soodustab kõrge insuliin/glükagoon.
Atsetüül-CoA karboksüülimine malonüülCoA-ks, rasvhappe süntaas
 Atsetüül-CoA karboksüülimine malonüül-CoA-ks
biotiini osalusel on palmitaadi de novo sünteesi
võtmesündmus. Sisuliselt on see biotiini alusel
bikarbonaadist pärineva süsihappegaasi
aktiveerimine ja ülekanne atsetüül-CoA-le
 Palmitaadi de novo sünteesi ringprotsessi viib
läbi multiensüümsüsteem rasvhappe süntaas.
Imetajate rasvhappe süntaas on kahe identse
polüpeptiidahela dimeer (spetsdomeen ACP e
atsüülkandja valk).
Kuidas toimub palmitaadi de novo süntees?
 Esmalt kannab atsetüültransferaas atsetüül-CoA-lt atsetüüljäägi
ACP-le ja tekib atsetüül-ACP. Siis kannab malonüültransferaas
malonüül-CoA-lt malonüüljäägi ACP-le ja tekib malonüül-ACP.
 Atsetüül-ACP ja malonüül-ACP
kondensatsiooni/dekarboksüülimisega initsieeritakse tsükli
esimene ring, see annab atsetoatsetüül-ACP. Selle
redutseerimine NADPH-ga tekitab 3-hüdroksübutürool-ACP.
Järgnev dehüdratatsioon tekitab krotonüül-ACP, see
redutseeritakse NADPH-ga butürüül-ACP-ks. Seega esimene ring
andis neljasüsilikulise ahelaga küllastatud rasvhappejäägi. Iga
ring pikendab ahelat kahesüsinikulise fragmendi võrra.
palmitaadi süntees vajab seitset ringi.
 ACP fosfopantoteiinjääk on vitamiin pantoteenhappe derivaat.
Asendamatud rasvhapped ja nende roll
inimorganismis
 Asendamatud rasvhapped inimkehas on
polüküllastamata linoolhape ja alfa-linoleenhape.
Nende baasil suudab inimkeha sünteesida teises
pika-ahelalised küllastamata rasvhapped. Need
kasutuvad ka olulisel määral keha-omaste väga pikaahelaliste PUFA-de sünteesiks
 LA -> n-6 PUFA -> on eelühendiks veelgi pikematele
nagu gamma-linoleenhape, arahhidoonhape
ALA -> n-3 PUFA -> eikosapentaeenhape,
dokosaheksaeenhape.
Kuidas toimub kehaomaste
triglütseriidide süntees?
 Lipogenees. Süntees vajab glütserooli ja
rasvhapete eelnevat aktivatsiooni.
Põhisünteesija on glütserool ja tema
aktivatsioon on fosforüülimine glütserool-3-Pks. Rasvhapete aktivatsioon toimub CoA-SH ja
ATP toimel (tekib atsüül-CoA). Nende kahe
baasil sünteesitakse TG. Rasvhappejääkide
liitmine toimub astmeliselt ja sünteesi
vaheühenditeks on fosfatidaat ja diglütseriid.
Mis on ketokehad?
 Ketokehad on ekstrahepaatiline alternatiivne
energia rakkudele eritingimustes. Pikema nälgimise,
suhkrutõve puhul on eluliselt vajalik intensiivistada
ketokehade sünteesi ja kasutamist. Transpordiks
veres pole vaja spetsiaalseid transportsüsteeme.
 Ketokehade produtseerimine maksas on
tagasihoidlik. Normaaltingimustes kasutavad
mõningase koguse ketokehi müokard ja neerukoor.
Nälgimise ja kompenseerimata suhkrutõve puhul
kasvab ketokehade produktsioon võimsalt, katmaks
ekstrahepaatiliste kudede energiavajadusi.
Kuida toimub ketokehade
kasutamine?
 Maks ei saa kasutada ketokehi, kuna seal puudub
CoA-transferaas, samuti ei kasuta erütrotsüüdid,
kuna puudub mitokonder. Ekstrahepaatilised koed:
 Atsetoatsetaat aktiveerub suktsinüül-CoA osalusel
atsetoatsetüül-CoA-ks, mis lõhustub kaheks
atsetüül-CoA molekuliks, millede lõhustumine TKTs annab vajaliku ATP. Ka 3-hüdroksübutüraat
lõhustatakse atsetoatsetaadiks jne. Atsetoon ei
oma energeetilist tähtsust, selle väga väike hulk
tekkimisel väljub hingeõhuga.
Ketokehad ja suhkrutõbi
 Kontrollita suhkrutõve korral muutub ketokehade süntees
väga intensiivseks. Insuliini defitsiit tingib glükoosi defitsiidi
-> maksas intensiivistub glükoneogenees -> see kulutab
eriti oksaloatsetaati -> samas on intensiivistunud lipolüüs ja
produtseeritakse atsetüül-CoA -> madal oksaloatsetaadi
hulk ei lase sel minna TKT-sse ja see kulutatakse
ketokehade sünteesiks.
 Tulemus: ketokehad kuhjuvad veres ja ilmuvad uriini,
hingeõhk sisaldab atsetooni. Ketokehade liigsus veres
põhjustad atsideemia, lisandub dehüdratatsioon, sest
uriinis olev glükoos ja ketokehad suurendavad eralduva vee
hulka. Vere pH langeb -> ketoatsidoos. Võib tingida kooma.
Kuidas tekivad ja milleks vajab inimkeha
prostaglandiine, tromboksaane ja leukotrieene?









Eikosanoidid on 20-süsinikuliste PUFA-de (eikosatrieenhappe - DGLA, eikosatetraeenhappe arahhidoonhape ja eikosapentaeenhappe - EPA) derivaadid: prostanoidid (prostaglandiinid,
tromboksaanid), leukotrieenid, hügroksüperoksüeikosatetraeenhapped (HPETE) ja
hüdroksüeikosatetraeenhapped (HETE).
Eelmainitud kolm PUFA-t annavad tsüklooksügenaaside toimel prostanoide ja lipooksügenaaside
toimel leukotrieene. Nii tekivad näiteks:
DGLA baasil PGE1 ja PGE1α;
AA baasil PGE2 ja PGF2α
EPA baasil PGE3 ja PGF3α.
PG ja TX on lokaalsed signaalmolekulid. Prostanoidide toime on üsna lokaalne, peale vabanemist
haaratakse ja inektiveeritakse kiiresti. Füsioloogilised toimed:
Vererõhu regulatsioon. PGI2, PGE, PGA on vasodilatoorsed, alandavad arteriaalset vererõhku, st
suurendavad lokaalset verevoolu. TXA2 põhjustab veresoonte silelihaste ja neerupäsmakeste
kontraktsiooni.
Hemostaasi ja vere hüübimise regulatsioon. PGI2 inhibeerivad trombotsüütide agregatsioone.
TXA2 ja PGE2 aga soodustavad agregatsiooni. Levinum antitrombootilise toimega ravim on
aspiriin, mis pärsib tromboksaanide sünteesi.
Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine. Keskne on selles PGE2. PG-d mõjutavad
põletiku eelsete tsütokiinide vabanemist.