Transcript Lipiidide metabolism II

Lipiidide metabolism II
Anna Strezeva
STOM II
Mis on ROS ja RNS
 On osake mis omab vähemalt 1 paardumata elektroni
 ROS on üldmõiste, mis hõlmab nii hapniku vabu Re kui ka
reaktiivseid mitteradikaalilisi osakesi.
 RNS on üldmõiste, mille alla kuuluvad nii lämmastikku sisaldavad
vabad Rd kui ka lämmastikku sisaldavad mitteradikaalilised osakesed.
 Inimkeha seisukohalt on kesksed järgmised vabad radikaalid:







Superoksiidi radikaal 02
Hüdroksüüliradikaal OH
Lämmastikoskiidiradikaal NO
Lämmastikdioksiidi radikaal NO2
Rasvhappe peroksüülradikaal LOO
Alkoksüülradikaal RO
Tiüülradikaal RS
 Iga tekkinud vaba radikaal initsieerib teise vaba radikaali teket,
põhjustades sel viisil kiirelt kulgeva ahelreaktsiooni, mis korduval
hargneb. Ahelreakts.kestab seni, kuni vabad R on elimineeritud.
 Vabade R-de teke on kotrollitud/reguleeritud antioksüdantse
regulatsioonisüsteemi poolt, sest vabade Rde kestev liigsus on sügava
oks.stressi kaudu rohkete rahukahjustuste aluseks.
ROS, RNS tähtsus inimkehas
 Kontrollitud hulgas on vabad Rd vajalikud paljudes
protsessides: fagotsütoos, prostaglandiinide ja
leukotrüeenide süntees, membraansete fosfolipiidide
uuenemine, signaali ülekande vahendajad,
vaskulaarfunktsioonis, ksenobiootikumide
muundamises/kahjutustamises jne
 Vabade Rde liigsus põhjustab biomolekluide, rakude,
kudede kahjustusi. Seetõttu on nende teke väga hooliklat
kontrollitud antioksüdanse regulatsioonisüsteemi poolt.
Mis on pro-oksüdandid?
 Pro-oksüdant ehk oksüdatiivne stressor on
osake, mis, olles kas vaba R või tekitades vabu
Re, soodustab vabaradikaaliliste protsesside
teket ja kulgu.
 On võimelised esile kutsuma või süvendama
oks.stressi
 Inimkeha seisukohalt on peamised
oks.stressorid ROS ja RNS, sest nad on nii
füsioloogilise kui ka patofüsioloogilise
tähtsusega ning teiste oks.stressorite toime on
enamasti ROS ja/või RNS vahendatud
Mis on inimkeha kesksed
antioksüdandid?
-Antioksüdandid on ühendid, mis juba väga madalas
kontsentratsioonis on suutelised takistama, vältima või likvideerima
oks.stressorite kahjulikke toimeid.
Prominentsed antioksüdandid inimkehas on:
 Reaktiivsete osakeste püüdjad/kõrvaldajad: vitamiin E ja C, plasma albumiin,






GSH, ubikinoon, karotenoidid, kusihape, bilirubiin.
Antioksüdantsed ensüümid: superoksiidi dismutaas (muundab tekkinud
superoksiidi radikaali vesinikperoksiidiks) katalaas, mis lõhustab
vesinikperoksiidi; glutatiooni peroksüdaas, mis koostöös glutatiooniga
elimineerib tekkinud vesinikperoksiidi ja rasvhappe peroksiidi.
Preventiivsed valgulised antioksüdandid: apotransferriin, tseruloplasmiin(Fe ja
Cu sidujad)
Reparatsiooni ensüümide (kõrvaldavad biomolekulis r.osakeste põhjustatud
kahjustusi): DNA reparatsiooni ensüümid, metioniinsulfoksiidi reduktaas jt
Vereplasma peamised vesilahustuvad antioksüdandid: askorbiinhape,
kusihape, albumiin, tseruloplasmiin, apotransferriin, laktoferriin ning
lipiidlahustuvad molekulid vitamiin E, ubikinoon, vitamiin A, karotenoidid.
Rakusisesed vesilahustuvad antioksüdandid on GSH, askorbiinhape ja SOD.
CAT, GPx.
Biomembraanide peamised antioksüdandid onvitamiin E, karotenoidid,
ubikinoon.
Oks.stressi vajalikkus
 Mõõdukas oksüdatiivne stress on vajalik organismi
kaitsemehhanismide käivitamiseks organismis tõsisemate
probleemide kõrvaldamiseks.
 Inimese immuunsüsteem kasutab oks-stressi patogeenidega
võitlemiseks.
 Osad hapniku reaktiivsed vormid osalevad signaaliülekandes. Vabad
radikaalid jt reaktiivsed osakesed on vajalikud paljudes
biofunktsioonides. St on vale väita, et vabad radikaalid ning teised
reaktiivsed osakesed on organismis kahjulikud. Teatud tasemeni on
rakud nende vastu tolerantsed.
 Normaalne/kontrollitud/limiteeritud lipiidide peroksüdatsioon on vajalik
mitmete füsioloogiliste funktsioonide realiseerumiseks.
(prostaglandiinide ja leukotrieenide biosüntees, membraansete
fosfolipiidide uuenemine jne)
Oks.stressi kahjulikkus
 High-grade oks.stress tingib lipiidide, valkude ja nukleiinhapete




oksükahjustusi olles paljude haiguste üheks põhjuseks. Mida kestvam
ja sügavam on oksüdatiivne stress, seda tõsisemalt häirub
biomolekulide, rakkude, kudede talitlus.
Polükollastamata rasvhapped alluvad tugevale peroksüdatsioonile.
lipiidide peroksüdatsioon põhjustab DNA oksüdatiivseid kahjustusi.
Valgud alluvad karbonüülumisele, nitroühendite jne tekkele. Sellised
valgud agregeeruvad, denatureeruvad, fragmenteeruvad ja kiireneb
nende lõhustumine. Vigased valgud ei suuda täita oma funktsioone
(vead hormonaalsel tasemel, transportvalkude vead, rakkude
interaktsiooni vead)
Nukleiinhapete puhul tekivad nukleotiidjääkide oksükahjustused,
fragmenteerumised. Tekivad häired nukleiinhapete ja valkude
sünteesis (Sh antioksüdantsete ensüümide sünteesis!)
Süsivesikud alluvad oksüdatsioonile ja anormaalsetele
modifikatsioonidele. Häired SV metabolismis avalduvad haiguste kujul.
Nt glc metabolismi defektid on aluseks rasvumisele, suhkrutõvele.
Miks ja millal on oks.stress seotud
haiguste patogeneesi ja süvenemisega?
 Biomolekulide kahjustused viivad rakkude plasmamembraani,
rakusiseste membraanide ning rakuvälise maatriksi kahjustusetele.
Häiruvad rakkude funktsioonid, tekivad kahjustused ja kujunevad
haigused. Samuti on high-grade oks.stressil roll ka haiguste
süvenemises.
 Kestev ja sügav oksüdatiivne stress koos temaga seotud põletikuga
on ateroskleroosi, infarkti, insuldi, Alzheimer tõve, enneaegse
vananemise, neurodegeneratsiooni, diabeedi, kasvajate, katarakti,
retinopaatia, reumatoidartiidi, hepatiidi ja mitmete teiste haiguste
patogeneesi mehhanismi printsipiaalne komponent
Kuidas tekivad prostaglandiinid, leukotrieenid,
tromboksaanid?
 Kolm PUFA-t ehk eikosatrieenhape (DGLA), eikosatetraeenhape





(arahhidoonhape) ja eikosapentaeenhape (EPA) annavad
tsüklooksügenaaside toimel prostanoide (prostaglandiinid, tromboksaanid)
ja lipooksügenaaside toimel annavad leukotrieene.
Nii tekivad DGLA baasil PGE1, PGE1α; AA baasil PGE2 ja PGF2α; EPA baasil
PGE3 ja PGF3α
Tsüklooksügenaasrada konverteerib arahhidonaadi PG-ks ja TX-ks.
Rakuvälise stiimuli toime retseptoritele aktiveerib PLA2, mis eraldab
biomembraani fosfolipiididest arahhidonaati.
Tsüklooksügenaasrada algab arahhidonaadi oksüdeerumisetsükliseerumisega rasvhappe peroksüülradikaali kaudu PGG2-ks ja siis PGH2ks PG süntaaskompleksi (tsüklooksügenaas, COX) toimel. PGH2 on vahetu
eelühend nii PG-dele kui ka TX-dele.
Lipooksügenaasrada kasutab LT-de ja HETE-de sünteesiks
arahhidoonhapet ebastabiilsete vaheühendite (HPETE-de) kaudu ning
lipooksügenaaside (LOX) ja peroksüdaasite toimel.
LT-de ja HETE-de teke vajab glutatiooni.
Prostaglandiinide ja tromboksaanide põhitoimed:
 Vererõhu regulatsioon –PGI2, PGE ja PGA laiendavad veresooni ja





alandavad arteriaalset vererõhku.TXA2 põhjustab veresoonte silelihaste
ja neerupäsmakeste kontraktsiooni.
Hemostaasi ja vere hüübimise regulatsioon – PGI2 inhibeerivad trombotsüütide
agregatsiooni ja trombide teket. TXA2 ja PGE2 soodustavad verehüübimist.
Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine
Makrofaagid produtseerivad PGE2 (ka TXA2) kui lokaalseid põletikumediaatoreid.
Koos histamiini, bradükiniini, LT-de ja leukotsütaarsete tsütokiinidega vahendavad
nad põletikusümptomeid. Infektsioonide ja krooniliste põletike puhul on PGE2
produktsioon oluliselt tõusnud. PG-d (PGE2!) mõjutavad põletiku-eelsete
tsütokiinide vabanemist. Tuumori nekroosi faktor α (TNF-α) on üks esimesi
vabanevaid põletiku-eelseid tsütokiine. TNF-α aktiveerib neutrofiile, monotsüüte ja
makrofaage hävitamaks bakterirakke ja kasvajarakke, stimuleerib T- ja B-rakke,
initsieerib teiste põletiku-eelsete tsütokiinide (interleukiinid, IL jt) produtseerimist.
Mao sekretsiooni mõjustamine – PGE2 inhibeerib mao sekretsiooni, langetades
cAMP taset mao mukoosarakkudes
Osalemine reproduktsiooniprotsessis – PGF2α ja PGE2 sünteesitakse
endomeetriumis. Mõjutades kollaskeha omab PGF2α rolli gestatsiooniperioodi
piisava kestvuse tagamisel. Ta stimuleerib ka emaka kontraktsiooni. Mitmed PG-d
on võimelised põhjustama emakasuudme lõõgastumise. PGE2 tagab loote
arterioosjuha avatuse kuni sünnini.
PG (eriti just E-klassi esindajad) stimuleerivad luukoe kasvu
LT-de ja HETE-de põhitoimed:
 Hüperreaktiivsuse ja põletiku mediaatorid. Anafülaktilise




shoki puhul toimuv kopsude silelihaste ohtlik kontraktsioon on
seotud nende vahendatud ülitundlikkusega mitmete ravimite jt
faktorite suhtes
Bronhide, peensoole, veresoonte silelihaste kontraktsioon
Lüsosomaalsete ensüümide vabanemise stimuleerimine
Stimuleerivad eosinofiilide ja neutrofiilide migratsiooni
T-lümfotsüütide konversioon supressor T-rakkudeks
Ravimite põletikku pärssiv toime
 Tsüklooksogenaasrada konverteerib arahhidonaadi PG-ks ja TXks.
Rakuvälise stiimuli toime retseptoritele aktiveerib PLA2, mis eraldab
biomembraani fosfolipiididest arahhidonaati, mis muundub edasi kahes
põhirajas. Tsüklooksügenaasrada algab arahhidonaadi oksüdeerumisetsükliseerumisega rasvhappe peroksüülradikaali kaudu PGG2-ks ja siis
PGHks PG süntaaskompleksi toimel.
 Põletiku korral vabanevad mediaatorid, mille hulgas on ka
eikosanoidid (eeskätte PG-d). Seetõttu PGne nimetataksegi ka
põletikumediaatoriteks.
 Arahhidonaadi kaskaadi kulgu pärssivad ravimid omavad
põletikuvastast toimet. Mitmete steroidravimite põletikuvastane
toime avaldubki peamiselt arahhidonaadi vabanemise
blokeerimisena PLA2 inhibeerimise teel.
 Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (aspiriin, ibuprofeen,
diklofenak jne) pärsivad põletikku ja toimivad valuvaigistavalt
pärssides COX-2 tööd. Seega: nad pärsivad põletikumediaatoride
(prostanoidide) liigteket.
Ketokehad – tähtis ekstrahepaatiline
kütus eritingimustes
 Pikema nälgimise, suhkrutõve jne puhul on eluliselt
vajalik intensiivistada just ketokehade tootmist ja
kasutamist. Ketokehad muutuvad siis väga oluliseks
kütuseks ekstrahepaatiliste kudede (lihaste!) jaoks, kuna:
•
•
•
Nälgimise, suhkrutõve jne puhul tekib koerakkudes Glc defitsiit
Ketokehade kasutamisefektiivsus ekstrahepaatilistes kudedes
on otseselt sõltuv nende kontsentratsioonist veres
Vesilahustuvuse tõttu pole ketokehade transpordiks verega
vaja spetsiaalseid transpordisüsteeme.
Ketokehade süntees
 Termin “ketokehad” hõlmab atsetoatsetaati, 3-hüdroksübutüraati ja




atsetooni.
Atsetoatsetaat ja 3-hüdroksübutüraat sünteesitakse maksarakkude
mitokondrites atsetüül-CoA baasil.
Esmalt kondenseeruvad atsetüül-CoA kaks molekuli atsetoatsetüülCoA-ks, mille reaktsioon atsetüül-CoA-ga annab
3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA (HMG-CoA).
HMG-CoA teket katalüüsib HMG-CoA süntaas. See on ketokehade
sünteesiraja kiirust limiteeriv ensüüm, mida esineb olulistes
kogustes vaid maksarakkudes.
HMG-CoA lõhustumine annab atsetoatsetaadi, millest tekib
3-hüdroksübutüraat
Ketokehade kasutamine
 Maksas puudub CoA-transferaas, seetõttu maks ei saa
kasutada ketokehi kui kütust. Ka mitokondriteta
erütrotsüütidel puudub see võimalus
 Ekstrahepaatilised koed oksüdeerivad efektiivselt
atsetoatsetaati ja 3-hüdroksübutüraati.
Atsetoatsetaat aktiveerub suktsinüül-CoA osalusel
atsetoatsetüül-CoA-ks, mis lõhustub kaheks atsetüül-CoA
molekuliks. Atsetüül-CoA lõhustumine TKT-s annabki
vajatava ATP