Transcript La Malattia di Parkinson

10 Giugno 2016
La Malattia di Parkinson
Vincenzo Silani
U.O. Neurologia e Lab. Neuroscienze
Università degli tudi di Milano
IRCCS Istituto Auxologico Italiano - Milano
Classificazione delle sindromi
parkinsoniane nella comunità
PD idiopatico ~ 85% di tutti i casi
MSA-P ~ 2.5%
PSP ~ 2.0%
Parkinsonismo iatrogeno (DIP) 7% 9%
Parkinsonismo Vascolare~
3%
PD da MPTP, CO,
Mn, traumi,
tumori
PEP
Sintomi
Non-motori
Sintomi
Cognitivo/
Comporta
mentali
Sintomi
Motori
Gangli della Base
Malattia di Parkinson’s Disease
SINDROMI PARKINSONIANE
•  Primary Parkinsonism
Parkinson disease or PD (sporadic or familial)
•  Secondary Parkinsonism
Drug-induced: dopamine antagonist and depletors
Hemiatrophy-hemiparkinsonism
Hydrocephalus: normal pressure hydrocephalus
Hypoxia
Infectious: postencephalitic
Metabolic: parathyroid dysfunction
Toxin: MN, CO, MPTP, cyanide
Trauma
Tumor
Vascular: multiinfarct state
•  Parkinson-plus Syndromes
Cortico-basal ganglionic degeneration
Dementia syndromes: Alzheimer disease, diffuse Lewy body disease
frontotemporal dementia
Lytico-Bodig (Guamanian Parkinson-dementia-ALS)
Multiple system atrophy syndromes: striatonigral degeneration, ShyDrager syndrome, sporadic olivopontocerebellar degeneration (OPCA),
motor neuron disease-parkinsonism
Progressive pallidal atrophy
Progressive sopanuclear palsy
•  Familial Neurodegenerative Diseases
Hallervorden-Spatz disease
Huntington’s disease
Lubag (X-linked dystonia-parkinsonism)
Mitochondrial cytopathies with striatal necrosis
Neuroacanthocytosis
Wilson disease
Sintomi Motori
• 
• 
• 
• 
Lentezza nei movimenti
Tremore
Rigidità
Instabilità posturale
Segni/Sintomi: esordio
Lentezza dei movimenti
•  Ritardo inizio\rallentamento\diminuzione
movimenti abituali (abbotonarsi la camicia,
gesticolare nei dialoghi....camminare a piccoli
passi)
Inoltre
•  Ipomimia
•  Modificazioni della scrittura
•  Voce flebile, monotona
•  Perdita di saliva (sciallorea)
PEGGIORA, INVALIDANTE, FREEZING (cadute)!
Il contar monete
Tremore
•  Esordio nel 70% dei pazienti, difficile da trattare,
non necessariamente peggiora
•  A riposo, unilaterale, peggiora con lo stress
•  Meno invalidante della lentezza dei movimenti.
Malattia di Parkinson: segni e sintomi
Rigidità
•  Esordio ad un arto spesso unilaterale
•  Può presentarsi come dolore (diagnosi “errata”
di patologia articolare)
•  Atteggiamento in flessione
Instabilità posturale
•  Dovuta alla perdità dei riflessi posturali
•  Possibilità di frattura (con freezing)
Sintomi non-Motori
•  Disturbi del sonno
•  Alterazioni regolazione PA
•  Alterazioni apparato urinario (poliuria, urgenza,
nicturia difficoltà del mitto….)
•  Alterazioni gastrointestinali ( disfagia, stipsi
diarrea alvo alternante, eccesso di
salivazione…)
•  Alterata termoregolazione delle estremita’
Fenomeno di Raynaud
•  Demenza
•  Disturbi psichiatrici
PD – Patogenesi
  Depigmentazione e perdita neuronale nella Substantia Nigra (SN)
  Lewy bodies (inclusioni eosinofile)
  Pars compacta della SN (SNc) è la
prima colpita: proietta al Putamen
  Perdita di dopamina (DA)
  Dal 60 all’ 85 % di perdita dei neuroni nigro-striatali prima dei
sintomi
  Altri neurotrasmettitori coinvolti: acetilcolina, norepinefrina
(modificazioni nel locus ceruleus) e serotonina (nel rafe dorsale)
  Meccanismo patogenetico non è noto
PD – Patogenesi
•  Nessuna causa specifica identificata
•  Gli studi si sono concentrati su:
–  Tossine esogene:
- agente chimico  MPTP
- nessun fattore ambientale
–  Tossine endogene:
- reazioni ossidative cellulari 
incremento di radicali liberi nei
neuroni dopaminergici 
danno da stress ossidativo
–  Fattori genetici:
- studi sui gemelli 
predisposizione genetica
PD – Geni associati
•  PARK 1
4q21
Dominante
α-sinuclein
> 40
( sinapsi, nuclei,
corpi di
•  PARK 2
6q25
Recessivo
parkin ( SN )
20-40
•  PARK 3
2p13
Dominante
sconosciuta
tipico PD
•  PARK 4
4q21
Dominante
triplicazione
α-sinuclein
∼ 30
•  PARK 5
4
Dominante
ubiquitin ligasi
•  PARK 6
1
Recessivo
pink-1 (mitoc.)
•  PARK 7
1
Recessivo
DJ-1 ( ? )
•  PARK 8
12
Dominante
LRRK 2 (dardarina)
Lewi )
•  . . .
•  . . .
•  PARK 11
{
esordio
precoce
PD – Diagnosi Differenziale
PARKINSONISMI EREDODEGENERATIVI
Distonia-parkinsonismo giovanile ereditario
Malattia dei Corpi di Lewi (autosomica dominante)
Malattia di Huntington (HD)
Malattia di Wilson (WD)
Deficienza ereditaria di Ceruloplasmina
Malattia di Hallervorden-Spatz (HSD)
Degenerazione Olivopontocerebellare e Spinocerebellare (OPCA/SCA)
Amiotrofia-demenzia-parkinsonismo familiare
Complesso disinibizione-demenzia-parkinsonismo-amiotrofia
Malattia di Gerstmann-Strausler-Scheinker
Gliosi subcorticale progressiva familiare
Lubag (distonia-parkinsonismo legata al cromosoma X)
Calcificazione dei gangli basali familiare
Citopatia mitocondriale con necrosi striatale
Lipofuscinosi da ceroidi
Parkinsonismo familiare con neuropatia periferica
Sindome parkinsoniana-piramidale
Neuroacantocitosi (NA)
Emocromatosi ereditaria
Disturbi gastrointestinali
Disfunzione gastrica:
ritardo svuotamento
stomaco (senso di
pienezza).
Alterazione motilità
dell’intestino: stipsi da
rallentato transito nel colon
Scarso/irregolare assorbimento di l-dopa:
diminuito effetto dei farmaci !!
•  Fare pasti frequenti e piccoli nel corso della giornata
•  Evitare cibi con alto contenuto di grassi, quali carni grasse,
burro e panna.
•  Consumare fibre ed bere molta acqua
•  La caffeina può essere d’aiuto. Le bevande alcoliche
devono essere consumate con attenzione per l’ipotensione
•  La levodopa deve essere assunta preferibilmente a
stomaco vuoto, ma è necessario seguire sempre le
indicazioni del medico.
Alterazioni PA
A) Ipotensione ortostatica:
- 14% dei PD già all’esordio (se molto severa indirizza ad
altre patologie-MSA), molto frequente con il progredire
della patologia.
- Importante rischio di cadute traumatiche (prevenire le
fratture!!).
 Uso di calze elastiche
 Cautela nei passaggi posturali
 Frazionamento del pasto
Modificazione della pressione nella giornata:
ipotensione diurna/ipertensione nottura
•  Spesso non diagnosticata (MAP 24 ore)
•  Ipertensione anche severa/grave
Disturbi del Sonno
Parasonnie
• 
Restless Leg Syndrome (RLS)
–  Bisogno intenso ed irresistibile di muovere le gambe, associato a sintomi sensitivi (disestesie
e parestesie)
–  Irrequietezza ed agitazione motoria che fornisce sollievo ai disturbi sensitivi ed al bisogno di
muovere le gambe
–  Netta accentuazione dei sintomi con il riposo
–  Peggioramento serale; fascia oraria critica dalle 18.00 alle 4.00
–  Prevalenza in Pz. dementi non nota (10%?)
–  Cautela nel trattamento con DA-agonisti (eccessiva sonnolenza diurna, allucinazioni,
psicosi)
–  Ricerca e correzione carenza marziale
–  Caratteristiche cliniche di associazione
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Presenza di movimenti periodici durante il sonno
Difficoltà all’addormentamento
Discinesie in veglia
Familiarità
Esordio a qualsiasi età
Decorso cronico progressivo con occasionali remisssioni
Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS)
–  Movimenti flessori stereotipati ripetitivi semiritmici ad intervalli di 20-40 sec fino al risveglio o
sonno fragmentato
–  Generalmente accoppiati a RLS
–  Relativamente frequenti in Pz. dementi
–  Aggravamento ipersonnolenza diurna
• 
REM Sleep Behavior Disorder (RBD)
–  Associazione con a-sinucleinopatie (DLB, PD,MSA)
–  Movimenti semplici o complessi degli arti con vocalizzazione durante la fase REM + aspetti
comportamentali riproducenti il contenuto del sogno a paziente risvegliato ed interrogato
(lesioni al coniuge)
–  RDB tende ridursi con l’ aggravarsi della malattia
Evoluzione della malattia
Evoluzione della malattia
•  Decorso cronico a causa della progressività delle lesioni anatomopatologiche.
Marcatori biochimici per PD
DAT
18-F fluorodopa (FDOPA) PET
La presenza dei c. di Lewy non è limitata alla via nigrostriatale, ma interessa numerose aree non
dopaminergiche, con una progressione ascendente che
inizia in fase precoce (pre-sintomatica), a livello bulbare.
Malattia complessa: deficit dopaminergico sintomi
motori: punta dell’iceberg
PD : Finalità del trattamento
RIPRISTINARE LA CARENZA DI DA
Malattia di Parkinson: l’ esempio più felice,
ma pur sempre una terapia sintomatica!
L-dopa
small intestine
BB
LNAA
LEVODOPA
dopa-decarboxylase (DDC)
LEVODOPA
DDC
DA
inhibitors
(carbidopa – benserazide)
MAOB
COMT
DOPAC
3-MT
COMT
MAOB
HVA
Diversa risposta alla L-DOPA
Stadio iniziale
Assunzione terapia
Stadio intermedio Stadio avanzato
PD - Terapia
•  Levo-dopa: il trattamento più efficace
•  L’uso cronico è complicato da 2 problemi motori:
•  Fluttuazioni: irregolari, imprevedibili
•  Discinesie: involontarie, solitamente coreiche,
distoniche
•  Nelle fasi iniziali le fluttuazioni bene correlano con i livelli
plasmatici di levo-dopa (wearing off, end-of-dose,
peak dose
dyskinesia)
•  Nelle fasi più avanzate, fluttuazioni motorie “on-off”
PD – Terapia
Farmaci Dopaminergici
Levodopa
Carbiodopa/Levodopa
Levodopa Controlled Release
Dopamino-agonisti
Bromocriptine
Pergolide
Pramipexole
Ropinirole
Aphomorphine
Inibitori della Monoamino oxidasi B
Selegiline
Agonisti indiretti
Amantadine
PD – Terapia
Inibitori della Catecolamina-O-metil transferasi
Tolcapone
Entacopone
Altre classi di farmaci
Anticolinergici
Trihexiphenidyl
Biperidin
Nuovi neurolettici
Clozapine
Miscellanea
Amitriptilina (per la frammentazione del sonno)
Baclofene (per crampi distonici)
Complicanze motorie nelle fasi avanzate
Progressione della malattia + effetti collaterali della
terapia dopaminergica + difficoltà di assorbimento
•  Fluttuazioni motorie = variazioni della risposta
motoria al trattamento farmacologico con
passaggi da momenti di buona motilità (on) a
momenti di blocco (off)
•  Movimenti involontari (discinesie)
Complicanze motorie della terapia con L-Dopa
FLUTTUAZIONI
MOTORIE
DISCINESIE
Deterioramento di fine dose
(wearing-off)
Discinesie di picco-dose (coreiche
e distoniche)
Fluttuazioni motorie imprevedibili
(fenomeno on-off)
Discinesie bifasiche (che
compaiono all’inizio o alla fine
dell’effetto di una singola dose di
L-Dopa). Spesso le discinesie
sono violente con caratteristiche
coreo-balliche
Dosi inefficaci
(on-ritardato)
Distonie in fase off
(tipica la distonia in intrarotazione
del piede)
Parkinsonismi Atipici (AP)
•  MSA, PSP, CBD, etc.
•  Riconosciuti negli anni ‘60
•  AP hanno in comune caratteristiche di PD, progrediscono più
rapidamente del PD, non respondono alla L-dopa, aspetti clinici
addizionali
•  ASPETTI SUGGESTIVI DI AP:
MOTORI
DISAUTONOMICI
OCULOMOTORI
COGNITIVi e COMPORTAMENTALI
Classificazione per
l’ aggregazione proteica
Sinucleinopatie
Tauopathes
PD Demenza
PSP
Demenza con corpi di Lewy
Sindrome di Richardson
MSA
MSA-P
MSA-C
PSP-PD-ismo
Acinesia pura
CBS
FTD
Aprassia del linguaggio
CBD
FTD
Afasia progressiva non fluente
Frequent clinical features in AP with diagnosed confirmed by postmortem examination
PD MSA-P DLB
100
35
62
PSP
24
CBD
14
Akinesia
x
x
x
x
x
Rigidity
x
x
x
x
x
Tremor
x
x
L-Dopa
response
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Gait unstdn
x
Falls
Dysarhria
x
Dysphagia
Gaze palsy
Autonomic
failure
x
x
Dementia
Apraxia
x
x
x
X = discriminantig features
X= > 70% cases
Colosimo et al., 2011
Parkinsonismi-Plus
Malattie Neurodegenerative caratterizzate da:
 aspetti clinici simili al PD
segni / sintomi aggiuntivi non tipici
in generale una prognosi peggiore
scarsa risposta alla terapia anti-PD
PD – Diagnosi Differenziale
DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Atrofia Multisistemica
Degenerazione Striatonigrale (SND)
Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA)
Sindrome di Shy-Drager (SDS)
PD-dementia-ALS complex di Guam
Degenerazione Cortico-basale
Atrofia Progressiva Pallidale
PD – Diagnosi Differenziale
DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Atrofia Multisistemica
- la più comune PD-Plus
- tremore raro (SND)
Degenerazione Striatonigrale
- rigidità assiale
/ acinetico
Atrofia Olivopontocerebellare
(OPCA)
- instabilità posturale
Sindrome di Shy-Drager
(SDS)
-  frequenti cadute
PD-dementia-ALS complex di Guam
-  freezing prominente
Degenerazione Cortico-basale
-  paralisi nella verticalità di sguardo
Atrofia Progressiva Pallidale
- demenza sottocorticale
- T: rara risposta alla L-dopa
PD – Diagnosi Differenziale
DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Atrofia Multisistemica
Vari gradi di disfunzione
Degenerazione Striatonigrale (SND)
- piramidale (+ anterocollo)
- cerebellare (atassia)
Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA)
Sindrome di Shy-Drager (SDS) - atonomica (ipotensione
ortostatica, postprandiale;
PD-dementia-ALS complex di Guam
anidrosi; impotenza;
costipazione; alterazioni
Degenerazione Cortico-basale
vescicali, etc)
Atrofia Progressiva Pallidale
- no tremore
- T: rara risposta alla L-dopa
PD – Diagnosi Differenziale
DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Atrofia Multisistemica
Degenerazione Striatonigrale (SND)
Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA)
Sindrome di Shy-Drager (SDS)
PD-demenza-ALS complex di Guam
Degenerazione Cortico-basale
Atrofia Progressiva Pallidale
Semi di Cicas circinalis
PD – Diagnosi Differenziale
DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva
(PSP) dei neuroni
- Acromaticità
corticali frontoparietali (atrofia),
degenerazione nigrale e striatale
Degenerazione Striatonigrale
(SND)
(no corpi
Lewi)
Atrofia Olivopontocerebellare
-  PD +(OPCA)
specifici segni corticali
> 60 anni
Sindrome di Shy-Drager - (SDS)
-  rigidità focale, asimmetrica
PD-dementia-ALS complex di Guam
-  bradicinesia
Degenerazione Cortico-basale -  tremore posturale e d’azione
-  distonia (in un arto sup.)
Atrofia Progressiva Pallidale
-  aprassia (arto alieno): 50%
Atrofia Multisistemica
- T: L-dopa o DA agonisti poco attivi
PD – Diagnosi Differenziale
DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Atrofia Multisistemica
Degenerazione Striatonigrale
(SND)
-  Demenza progressiva
con
prominenti deficit
attentivi e
Atrofia Olivopontocerebellare
(OPCA)
visuospaziali
Sindrome di Shy-Drager
(SDS)
- Allucinazioni visive + Parkinsonismo
PD-dementia-ALS complex di Guam
-  Degenerazione neocorticale e
Degenerazione Cortico-basale
limbica con corpi di Lewi, anche nel
tronco encefalico
Atrofia Progressiva Pallidale
-  Spettro: LB dementia – PD dementia
Malattia da Corpi di Lewi diffusi (DLBD)
PD – Diagnosi Differenziale
PARKINSONISMO SECONDARIO (acquisito): 8%
•  VASCOLARE: - lacune (infarti) multiple nei gangli della base (BG)
•  FARMACO-INDOTTO: - bloccano i recettori D2 nello striato
- malattia di Binswanger
(fenotiazine e butirrofenoni)
- deplezione
di oDA nello striato (reserpina)
- infarti più
ampi ai BG
nel territorio
cerebr. ant
•  TOSSINE: - MPTP,
CO, Mn, dell’a.
Hg, metanolo,
etanolo
- stato cribriforme (nello striato)
•  TRAUMI: - encefalopatia pugilistica
•  INFEZIONI: - postencefalitico, AIDS, PESS, malattie da prioni
•  IDROCEFALO NORMOTESO
•  Altre cause: tumorali, paraneoplastiche, para- e ipo-tiroidismo
Equipe Multidisciplinare
Palliative
care
TERAPIA
PD
Italia
TEAM
RICERCA
Neurologo
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Neuroradiologo
Neurochirurgo
Neurofisiologo (Sonno)
Neuropsicologo
Psichiatra
Nutrizionalista
Fisiatra e Fisioterapista
Ortopedico
Logopedista
PEG/NIV
Prescrittori ausili
Organizzazione segretariale
Volontari / Associazioni
Complicanze ortopediche del PD
•  Deformità scheletriche simili all’ artrite reumatoide descritte già da
Charcot (1877)
1. effetto diretto della malattia (movimenti discinetici) sul sistema
muscolo-scheletrico (complicanze primarie)
2. effetti secondari (fratture ossee) per le frequenti cadute e traumi
legati alla instabilità posturale ed alterazioni cognitive
3. fattori post-chirurgici complicanti legati al PD
Complicanze ortopediche primarie
•  deformità articolari e scheletriche indotte da rigidità e distonia
(contrazione muscolare involontaria che induce anomalie posturali o
movimenti ripetitivi)
•  distonie omolaterale ai primi sintomi, legate a difetto di terapia o a
complicanze da L-DOPA
•  nel lungo termine inducono contrazioni muscolari fisse con
posizionamento anomalo di ossa o articolazioni
•  in ultima istanza inducono deformità scheletriche quali mano/piede
striatale, torcicolo severo, camptocormia, altre dismorfie spinali
•  1/3 dei Pazienti fino al 70%, generalmente in L-DOPA (stadi avanzati di
malattia più che valore causale)
Mano e piede striatale (cont.)
•  PIEDE STRIATALE: associato spesso a distonia con piede
equinovaro, sintomatico e debilitante, PD giovanile e genetico,
omolaterale ai primi sintomi. Talamotomia inefficace, DBS ?
Deformità assiali
•  CAPTOCORMIA: tipica manifestazione di distonia, anteroflessione
del tronco che recede al raddrizzamento al muro, non L-DOPA
sensibile, generalmente tardiva, associata ad alterazioni
spondilotiche, associata a dolore, patogenesi ignota (distonia focale
d’ azione centrale vs disordine muscolare periferico con miopatia m.
docce dorsali e risposta agli steroidi), farmaci inefficaci ad eccezioie
di botox, DBS ?
Deformità assiali
•  SCOLIOSI e SINDROME DI PISA: flessione laterale controlaterale
al sito di esordio, negli stadi avanzati, 80% casi, > donne ?, con
presentazione cronica o subacuta
Talvolta similare alla SINDROME DI PISA: distonia assiale rara
legata a terapia antipsicotica.
Paziente spesso inconsapevole (legata a sbilanciamento
farmacologico striatale), scarsamente rispondente alla L-DOPA:
prevenzione della contrazione ipertonica anomala paraspinale.
DBS? Chirurgia non risolutiva ma sospensione di possibili terapie
causali