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A RARE CASE OF EARLY-ONSET PARKINSONISM Dott. G Leodori Dott.ssa A Pepe Uomo di 39 anni v Anamnesi Familiare: nessuna familiarità per patologie neurologiche v Anamnesi Fisiologica: sviluppo psico-fisico nella norma v Anamnesi patologica remota: non vengono riferite patologie degne di nota 2009: comparsa di astenia generalizzata, marcato rallentamento motorio, tremore posturale AASS. 2010: Viene sottoposto a RM encefalo: referto negativo (non porta in visione immagini) Aspetti clinici salienti I 2. Segni extrapiramidali bilaterali, prevalenti a sinistra: Bradicinesia Rigidità ¨ Tremore posturale ¨ 1. Storia negativa per assunzione di neurolettici, calcioantagonisti, antiemetici, esposizione a tossici. ¨ ¨ Ottobre 2012: comparsa di movimenti involontari a livello degli arti di sinistra. Dicembre 2012: comparsa di disturbi comportamentali (aggressività verbale e irritabilità) Aspetti clinici salienti II Parkinsonismo ipocinetico-rigido bilaterale, prevalente a sinistra, parzialmente responsivo alla terapia dopaminergica. ¨ Tremore posturale ¨ Distonia piede sinistro ¨ Riferite modificazioni del comportamento ¨ Early-onset parkinsonism Principali cause, potenzialmente trattabili: Wilson’s disease Copper, caeruloplasmin in serum, 24-h copper excretion, Kayser–Fleischer rings, liver biopsy Dopa-responsive dystonia-parkinsonism Phenylalanine loading test, dopamine transporter single-photon emission CT, fluorodopa PET Drug-induced parkinsonism History of neuroleptic medication, antiemetics, calcium-channel blockers, and others; dopamine transporter singlephoton emission CT Hydrocephalus Brain CT/MRI Structural lesions (stroke, space-occupying lesions, central extrapontine myelinolysis) Brain MRI of basal ganglia, supratentorium, and posterior fossa A Schrag, JM Schott Neurology, 2006 Early-onset parkinsonism Cause genetiche: PARK1, 2, 6, 7, 8 Genetic testing currently only in research setting Huntington’s disease (Westphal variant) Genetic testing widely available Neuroacanthocytosis Acanthocytes on wet blood films Rapid onset dystonia-parkinsonism Genetic testing currently only in research setting; autosomal dominant Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) MRI; genetic testing Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP17) Genetic testing currently only in research setting Early-onset parkinsonism Altre cause: Carbon monoxide poisoning and other toxins, drugs (i.e. mefedron, MTPT ) History and MRI changes in basal ganglia Systemic lupus erythematosus Erythrocyte sedimentation rate, anti-nuclear antibodies, antidsDNA, cerebrospinal fl uid anaylsis Fahr’s syndrome CT brain: basal ganglia califications, parathormone, serum calcium and phosphorus; may be autosomal dominant Infectious/postinfectious causes Cerebrospinal fluid: viral PCR, antibodies; MRI; electroencephalogram; HIV test; antibasal ganglia antibodies; antistreptolysin O titres; Esami di laboratorio ¨ Esami ematochimici di routine: nella norma eccetto colesterolo 226 mg/dl e trigliceridi 230 mg/dl. ¨ Funzionalità tiroidea: normale. ¨ Vit. B12, Ac.Folico, Omocisteina: nella norma ¨ Ceruloplasmina, cupremia, cupruria 24h: nella norma ¨ CPK: normale ¨ Ricerca Acantociti: negativa ¨ ANA, ENA, anti-cardiolipina: negativi. Ulteriori indagini diagnostiche: ¨ ¨ PARK 1, 2, 6, 7, 8: negativi DAT-scan: “…severa compromissione dell’attività dopaminergica nigro-striatale bilateralmente… prevalente a dx…” ¨ ¨ Dicembre 2012: Episodio psicotico acuto: delirio di persecuzione, allucinazioni visive complesse. Sospeso Mirapexin e inizio terapia con L-Dopa 150 mg x 3/die. Ulteriori accertamenti ¨ Videat Neuropsicologico ¨ PET con fluorodopa ¨ RM encefalo Videat Neuropsicologico ¨ “Marcate e globali alterazioni cognitive con perdita dell’autonomia e presenza di disturbi del pensiero e del comportamento” PET con fluorodopa PET con fluorodopa ¨ “Severa compromissione della captazione del radiofarmaco nel caudato e nei putamen bilateralmente” RMN encefalo RMN Encefalo ¨ “Multiple aree di iperintensità di segnale in sede cortico sottocorticale fronto-parietale bilaterale di natura cerebro-vascolare ischemica. Accumulo di materiale ferro-magnetico in sede pallidale bilateralmente”. Ricapitolando ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Parkinsonismo ipocinetico-rigido bilaterale, prevalente a sinistra ad andamento relativamente rapido. Risposta alla terapia: parziale Distonia arti di sinistra Decadimento cognitivo Disturbi psichiatrici Accumulo patologico di ferro a livello del globo pallido, bilaterale e simmetrico …SOSPETTO CLINICO? NBIA Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation ¨ ¨ ¨ Accumulo patologico di ferro nell’encefalo (in particolare gangli della base) + disordini del movimento. Forme principali: PKAN, NBIA1 e PLAN, NBIA2 Altre forme geneticamente determinate: FAHN, MPAN, Kufor-Rakeb d., Aceruloplasminemia, Neuroferritinopatia, SENDA, Woodhouse-Sakati syndrome. ¨ ¨ ¨ Mitochondrial Protein-Associated Neurodegeneration (MPAN) [C19orf12]: esordio infantile, disatria, difficoltà nella marcia, paraparesi spastica, atrofia ottica, neuropatia motoria. Fatty-Acid Hydrolase-Associated Neurodegeneration (FAHN)/Spastic paraplegia 35 [FA2H]: esordio infantile, difficoltà marcia, tetraparesi spastica, atassia severa, distonia, atrofia pontocerebellare, leucodistrofia e assottigliamento del corpo calloso. Kufor-Rakeb disease (PARK9) [ATP13A2]: parkinsonismo L-Doparesponsivo a esordio precoce, piramidale, paralisi verticale di sguardo, mioclono, declino cognitivo, allucinazioni, atrofia generalizzata. ¨ ¨ ¨ ¨ Aceruloplasminemia : declino cognitivo, discinesie craniofacciali, atassia, degenerazione retinica; accumulo ferro diffuso, anche extra-SNC. Neuroferritinopatia:[FTL, AD]: età media, corea, stereotipie motorie e distonie. Static Encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA) [WDR45]: età infantile, anomalie oculomozione, disturbi sonno, segni disautonomici. Woodhouse-Sakati Syndrome [DCAF17]: distonia generalizzata, disartria, declino cognitivo, disordini endocrini. Algoritmo Diagnostico Vertical gaze palsy? Cortical atrophy? MC Kruer, N Boddaert, Semin Pediatr Neurol 2012 PKAN (NBIA1) PLAN (NBIA2, PARK14) Gene PANK2 (20p13) PLA2G6 (22q12) Early-onset (tipica) Difficoltà nella marcia Piramidale Extrapiramidale (distonia oromandibolare) Anomalie oculomozione Disturbi neuropsichiatrici Retinopatia “INAD” Progressivo ritardo mentale e motorio Atassia cerebellare Ipotonia troncale Piramidale Atrofia Ottica Late-onset (atipico, lieve) Tremore distonico Distonia focale arto superiore Disturbi neuropsichiatrici “NAD” Piramidale Anomalie oculomozione Disturbi cognitivi e psichiatrici “Dystonia-Parkinsonism” Pattern di accumulo del ferro “eye of tiger sign” Ipointensità GP (descritte forme -) Altre caratteristiche RMN Atrofia cerebellare, atr. ottica (INAD, NAD) (non nella Dyst.-Parkins.) Atrofia corticale e anomalie SB +/- DAT-scan normale Alterato Anatomia patologica GP +; Putamen, CI +/Lewy Body - SNC Cervelletto , nervo ottico (INAD) Lewy Body + Risposta a terapia DA No Si (ma ipersensibilità) q Eye of tiger sign q Ipointensità GP bilateralmente Esame Genetico ¨ PANK2 risultato negativo ¨ NBIA multi-gene panels: in corso Terapia q Terapia sintomatica dei disturbi psichiatrici. q Terapie chelanti: non evidenze di reale beneficio clinico, anche a fronte di un miglioramento del quadro neuroradiologico; numerosi effetti collaterali. q Deep Brain Stimulation : miglioramento soprattutto della distonia, con beneficio clinico transitorio.