Transcript BETA LACTAMICOS

Dra Lucila Unías
Cátedra de Farmacología
Facultad de Medicina
U.N.T.
2011
Fiebre
FIEBRE
Lo primero: diferenciar

HIPERTERMIA

SINDROME FEBRIL : hipertermia
mialgias
cefalea
dolor abdominal, náuseas, vómitos
hiperemia conjuntival
odinofagia
diarrea
Podemos definir el :
Sindrome Febril Agudo:
“persona de cualquier edad y sexo que
presente fiebre, de menos de 7 días de
duración , mialgias y cefaleas, sin
afección de las vías aéreas superiores y
sin etiología definida”




Qué hacer?
Nunca administrar AAS
Esperar 48 hs y evaluar
Tratamiento sintomático con Paracetamol o
Ibuprofeno

Niño:
1 - Fiebre sin foco en el primer mes de vida
( laboratorio completo, punción lumbar),
y de acuerdo a resultados, pancultivos y
tratamientos correspondientes
2- Fiebre sin foco en el niño 1-3 meses:
laboratorio completo, se decide su
internación o no y se aplica tratamiento
antibiótico ( de acuerdo a protocolos)

Sindrome Febril Prolongado
“Temperatura mayor a 38.4º c, en varias ocasiones durante una
enfermedad de más de 21 días y cuando la causa no se define luego de 7
días de internación”



Puede cursar con signos clínicos orientadores o no
Orientar el pedido de estudios de acuerdo al signo
/ síntoma
Realizar otros exámenes complementarios( TAC,
serología, y si no hay diag, : procedimientos
invasivos

Recordar:
1- Comprobar la presencia de un
Sindrome Febril verdadero
2- No hospitalizar y NO recibir
tratamiento antibiótico empírico
3- Solicitar los estudios complementarios
en forma escalonada
4- Priorizar los menos agresivos hasta los
más agresivos
BETA LACTAMICOS
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactámicos
Carbapenemas
Inhibidores de Beta Lactamasas

Constituyen el grupo de mayor relevancia
tanto por su eficacia bactericida como por
su escasa toxicidad

Elevado índice de seguridad

Grupo más comercializado en nuestro país

Núcleo Beta Lactámico:
- todos tienen en común
- indispensable para ejercer su acción
antibiótica
- responsable de la RB (atacado por bata
lactamasas)
- varía : penámico, cefémico y
monobactámico

Penicilinas : Clasificación
a- Bencilpenicilina:
Penicilina G : + Benzatina : 26 días
b- Fenoxialquilpenicilina: Penicilina V : > estab medio ácido
c- Blindadas antiestafilocóccicas: Staphylococcus
Meticilina
aereus productor de
Nafcilina
beta lactamasas
Oxacilina
Dicloxacilina
Cloxacilina
d- Aminopenicilinas
AMPICILINA
AMOXICILINA
: Amplían su espectro hacia bacterias
G (-) : Haemóphylus, E coli , Proteus.
e- Carboxipenicilinas : Aumenta espectro : Pseudomonas,
Carbenicilina
Enterobacter y Proteus pero menos
Ticarcilina
Enterobacterias
f- Ureidopenicilinas
Azlocilina
Mezlocilina
Piperacilina
: Pseudomonas aeruginosa :+++++
Klebsiella
Igual actividad sobre G(+)

Espectro : Penicilinas
REDUCIDO ANTI G(+)
-Género : Streptococcus
- Género Staphylococcus
- Enterococcus faecalis
- Neisseria : gonorreae – meningitidis
- Clostridium perfringens
- Corynebacterium diphteriae
- Listeria monocytógenes
- Bacteroides
- Fusobacterium

Espectro Penicilinas ( cont….)
- Enterobacterias :
Escherichia coli
Proteus
Klebsiella
Serratia
Salmonella
Shigella
Morganella
- Pseudomonas aeruginosa

Farmacodinamia de los Beta Lactámicos
Pared : -Elemento propio de las bacterias en
composición y en función.
- Rasgo distintivo.
- Blanco selectivo terapéutico.
- Componente principal :
peptidoglicano o
mureína
unidades estructurales de la pared:
N acetil glucosamina
NAG
N acetil murámico
NAM
+
Pentapéptido ( varía de
acuerdo a la especie
bacteriana en cuestión)
necesario para establecer
enlaces cruzados de
pentaglicina

Síntesis de Peptidoglicano: 3 fases
1- Fase intracelular:
síntesis de los precursores del glicano------ NAG
+ NAM+ Pentapéptido
NUCLEOTIDO DE PARK

2- Fase membranar :
se transporta el nucleótido y se une a la
pentaglicina
formando : intermediario lipídico ll
se transloca hacia la cara externa de la
membrana

3- Fase extracelular :
ligada a enzimas serinas
llamadas PBP

El péptido glicano madura ( máx grado de dureza y
protección)
2 sistemas de síntesis
elongación y engrosamiento
formación del tabique
PBP ------- Sitio de acción de los Beta
Lactámicos
Transpeptidasas

PBP distintos tipos :
PBP2 : transpeptidasas serina
intervienen en el crecimiento y
espesor
PBP3 : producción del septum de
división celular
PBP4 : enzimas monofuncionales
(evitan transpeptidación excesiva)

QATB BETA LACTAMICOS:
interfieren las enzimas serina PBPs
que participan en el ensamble final
del peptidoglicano y en la división
bacteriana
Consecuencias :
- Interior bacteriano es hiperosmolar, y sin mureína
la bacteria estalla
- G(+) son + hiper osmolares que las G(-) por eso su
peptidoglicano es más grueso ( 30-40 nm) - (2-3nm)

FC de las Penicilinas
Absorción
VARIABLE
Escasa estabilidad en medio ácido(parenterales)
Distribución Vaiable unión a prot: 15 – 95 %
gran distribución tejidos :
(pulmón, hígdo, riñón, musc-esq, placenta)
HIDROFILOS (penetran poco las células)
BHE : nulo
Placenta : poco
Bilis : buena concentración.

Eliminación
RENAL- ACTIVA
semivida de eliminac : 60 min





Mecanismos:
filtración glomerular
secreción tubular activa
inferior RN
ajustar dosis!!
IR – ANURIA
disminuir dosis total diaria
Diálisis : sólo se ajusta TICARCILINA

Interacciones :
- Allopurinol: + ampicilina = exantema
- Metotrexato : disminuye eliminación ( aum
conc)
- Probenecid: disminuye eliminación
- Indometacina disminuye secreción tubular
- AAS
aumenta vida ½ B lactámico

Indicaciones Terapéuticas
Bencilpenicilinas:
- Inf. Streptococcus pyogenes – pneumoniae
Enterococos
Neisserias
- 1ª línea : Clostridium ( tétanos- endocarditis)
inf. Periodontales por anaerobios
inf espiroquetas
inf actinimycosis, carbunco y difteria

Penicilina V
Infecciones orales leves o de tejidos blandos

Isoxazólicas
Infecciones estafilococcicas

Aminopenicilinas
Infecciones respiratorias y urinarias de la
COMUNIDAD!!

Piperacilina
Infecciones blandas a G(-): Pseudomonas, Enterobacter
Proteus, Morganella

Asoc con Inhibidores de BL
- Infec Respiratorias
- Infec Urinarias
- Infecciones de piel y tejidos blandos
- Infec óseas y articulares
- Infec intraabdominales
- Infec odontológicas
- Profilaxis cirugía maxilofacial, ORL
- Infec ginecológicas
- Infec digestivas
CEFALOSPORINAS
Clasificación
1ª Generación
Cefalotina
Cefazolina
Cefadroxilo
Cefalexina
Anti G (+)

2ª Generación
Cefuroxima
Cefoxitina

3ª Generación:
Disminuye la actividad sobre G(+)
comienzan a actuar sobre G(-)
Anti G (-)
De acuerdo a su acción sobre Pseudomona
Ceftriaxona
Cefotaxima
NO actúan sobre Pseudomona
Cefixima

Cefoperazona
Ceftazidima
4ª Generación:
Ceftibuten
Cefepime
Cefpirome
SI actúan sobre Pseudomona
aeruginosa
Anti G(+)

Espectro: Reducido anti G(+)
- 1ª G : cocos y bacilos G(+)
anaerobios de la boca
- 2ª G : cocos G(+)
bacilos G(+)y G(-): Haemophylus influenzae, Moraxella,
Neisseria meningitidis y gonorrhoeae
enterobacterias: (E coli, Klebsiella, Proteus)
- 3ª G : G(-)
- 4ª G : G(+): S aereus meticilino sensible y neumococo
G(-) : Pseudomona, Hemophylus influenzae y Neisseria
Enterobacterias : 80% de las cepas resistentes a
Ceftazidima son sensibles a Cefepime y Cefpirome
“ Ninguna cefalosporina es activa frente al enterococo
ni al estafilococo meticilino resistente ( SAMR), incluso
cuando el antibiograma lo informa como sensible”

FC de la Cefalosporinas : 1ª G
Droga
Cefalotina
Cefazolina
Cefalexina
Cefadroxilo
Dosis
mg/kg/dia
100
100
25-50
50
Vida ½
h
<0.6
1.8
<0.8
>1.2
Intervalo
h
6
8
6-8
12
Dosificación y FC comparada de las Cefalosporinas de 1ªG
Via
IV
IV/IM
Oral
Oral







Indicaciones
Infecciones producidas por Staphylococcus aereus
meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC
Alternativa de Penicilina para Streptococcus
Inf extrahospitalarias: E coli, Proteus, Klebsiella neumoniae
PAC
Inf estafilocóccicas : artritis
osteomielitis
endocarditis
celulitis
neumonía
Infecciones urinarias extrahospitalarias

Cefalosporinas de 2ª G
Droga
Via
Dosis
Droga
Dosis
mg/kg/dia
mg/kg/dia
Cefaclor
Cefaclor
Cefuroxima
Cefuroxima
Acetil cefur
cefur
Acetil
Cefoxitina
Cefoxitina
20-40
20-40
100-250
100-250
20-40
20-40
100
100
Vida ½
Vidah½
h
0.8
0.8
1.3
1.3
1.3
1.3
0.8
0.8
Intervalo
Intervalo
h
h
Via
8-12
8-12
8 8
12 12
6
Oral
Oral
EV EV
Oral
Oral
EV
6
FC y dosificación comparada de las cefalosporinas de 2ª G
EV
Actividad antimicrobiana : 2ª G
Todas tienen mayor actividad frente a bacilos G (-)
Haemóphylus influenzae
Moraxella catarralis
Neisseria meningitidis y catarralis
algunas enterobacterias
Cefoxitina : anaerobios G(-): Bacteroides
frágilis

Indicaciones
Cefaclor
-Inf respiratorias
altas y bajas
-Inf piel y partes
blandas
-Inf urinaria
Cefuroxima
Meningitis S aereus
Supuración pleuro pulmonar
Artritis
Cefoxitina
Sepsis intraabdominal
Inf mixtas poraerobios
y anaerobios
PAC abdominal o
ginec

Cefalosporinas de 3ª G
Actividad Antimicrobiana
Todas gran actividad sobre bacilos G(-)
Escasa actividad sobre cocos G(+) : Estreptococo
Eficacia limitada frente a estafilococo meticilino
sensible.

Cefalosporinas de 3ª G
Características generales :



Estables frente a Beta Lactamasas
Activas frente a bacilos G(-) y
Haemóphylus influenzae
Buena difusión en LCR



Cefalosporinas de 3ª G
Características Individuales
Cefotaxima: buena actividad frente a
Staphylococcus aereus (CIM 2mg/ml)
Ceftazidima : buena actividad frente a P aerugin
pierde actividad frente a ana erobios
y estafilococos


Ceftriaxona : Vida ½ prolongada
útil por vía IM
Eliminación hepática y renal
Requiere ajuste de dosis en IHe IR
Cefoperazona:
activa frente al 50% de P
Eliminación biliar
Puede inducir coagulopatía

Cefalosporinas de 3ª G : FC
Droga
Dosis
mg/kg/dia
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefixima
Ceftazidima
Cefoperazona
100- 150
25-50
400 mg/dia
100
100-150
Vida ½
h
1
8
4
2
2
Intervalo
h
6-8
12-24
24
8-12
8-12
Via
EV-IM
EV-IM
Oral
EV-IM
EV-IM
Dosificación y FC de las Cefalosporinas de 3ª G
Eliminac
Renal
R- B
R:50%
Renal
H :70%
R: 25%
Cefalosporinas de 3ª G : Indicaciones

Sin actividad frente a Pseudomona
-Sepsis intrahospitalaria y extrahospitalaria
- Meningitis primaria
- Manejo ambulatorio de infecciones severas
- Inf intrahospitalarias : Urinarias- Neumonías


Indicaciones:
Con actividad frente a Pseudomona
- Tratamiento empírico del paciente neutropénico y
febril
- Sepsis intrahospitalarias
- Infecciones intrahospitalarias : neumonías
- Meningitis posquirúrgica
- Neumonía en pacientes fibroquísticos

Cefalosporinas de 4ª G
CEFEPIME : única disponible en Argentina
Otros comp en Investigación:
Cefclidina
Cefozoprán
Cefluprenán
Cefoselis



Rápida penetración en la membrana de G(-)
Estabilidad relativa frente a Beta lactamasas
Alta afinidad con PBP de G(+)
exelente perspectiva futura!!!

Cefalosporinas de 4ª G
Actividad Antimicrobiana
Exelente actividad bactericida frente a :
Enterobacterias
G(+)
Sin actividad frente a Staphylococcus
aereus!

Eficacia clínica y bacteriológica de CEFEPIME en Inf
Resp bajas
Autor
Tipo de estudio
Giamarellou no comparativo
1993
Gouin 1993 CEF- Amika
Barkow
1993
Leophonte
1993
CEF- CEFOTAX
CEF- CEFTAZI
Nª pacientes
Cura clínica
70
93%
97%
79
86%
91%
55
73 vs 56%
131
87 vs 86%
Cura bacteriol
89 vs 73%
95 vs 95%
Mecanismos de Resistencia Bacteriana de los BL

BETA LACTAMASAS : clasificación
enzimas que reaccionan o se unen en forma covalente al BL
1- por especificidad de sustrato penicilinasa
cefalosporinasa
2- por clase molecular A- penicilinasas tipo TEM
B- metaloenzimas : poco ftes.
C- cefalosporinasas cromosómicas de enterobacterias
D- enzimas capaces de hidrolizar
cefalosporinas
3- por localización genética
plásmido
cromosoma
4- por susceptibilidad a Inhibidores
ácido clavulánico

Bloqueo de Transporte
el BL para actuar debe llegar a la cara
ext
de la membrana citoplasmática y
unirse con su PBP
G(+)
G(-)
fácilmente
difusión porinas
pérdida de las porinas!!

Modificación de los sitios de acción
Sitio de acción : PBP
afinidad con PBP
normal
(modificada)
se une a una PBP2
algunas PBP2a
( modificada)

Ejs :
- Enterococos a numerosos BL
Se utiliza el sitio de una PBP5 en lugar de
la original
- Neumococos : también tienen PBP de baja
afinidad
- Haemóphylus y Neisseria : idem

Inhibidores de Beta Lactamasas (IBL)
Conocimiento de BL ha llevado a desarrollar estrategias
para evitar su actividad:
1- Síntesis de nuevas moléculas con grupos químicos
estables ante su acción
cefalosporinas 3ªG – Monobactámicos
2- Uso simultáneo de drogas con acción inhibidora de
las BL

Compuestos se unen a la enzima y la inactivan!!
Son : Sulbactam +Ampicilina
Acido Clavulánico + Amoxicilina
Tazobactam + Piperacilina
Sulbactam + Cefoperazona
Sulbactam + Amoxicilina ( NO aprobado)

Combinación de Sulbactam con Ampicilina
posibilita la actividad contra la mayoría de
las cepas productoras de BL:
Staphylococcus aereus
Klebsiella
Haemóphylus influenzae
Escherichia coli
Proteus
Bacteroides

RAM
Similares a los producidos por Ampicilina
sola:
-diarrea ( 3%)
-náuseas, vómitos (2%)
-rash
transaminasas
-eosinofilia

Indicaciones : Sulbactam - Ampicilina
Infecciones mixtas intraabdominales
Infecciones mixtas ginecológicas
Infecciones de piel y tejidos blandos
Infecciones respiratorias altas y bajas
Infecciones Urinarias

Ampicilina – Sulbactam
DOSIS y Vía de administración
IM ó IV
1.5 – 3 g / 6 Hs en infusión
comp de 375 mg : Oral
Amoxicilina – Clavulanato
mayor actividad sobre BL de espectro
ampliado y menor actividad sobre las
cefalosporinasas
Actividad contra :
- Haemóphylus influenzae
- Staphylococus aereus
- Moraxella catarralis
- Proteus
- Klebsiella
- Neisseria gonorrhoeae
- Enterobacterias ( algunas)

Indicaciones : Amoxicilina –Clavulanato
- Otitis media aguda
- Sinusitis y Amigdalitis
- Infecciones de piel y partes blandas
- Infecciones de pie diabético
- Infecciones respiratorias
- Infecciones Urinarias
Amoxicilina – Clavulanato
Dosis : 0,25 a 0,75 g cada 8 ó 12 hs ( adulto)
Pediatría : 20 a 45 mg/ kg/ día cada 12 hs
Vía de administración :ORAL
Piperacilina – Tazobactam
Actividad antimicrobiana:
- Anaerobios
- Enterobacterias
- Haemóphylus influenzae
- Neisseria
- Pseudomona aeruginosa
- Acinetobacter
- Enterococo
- Staphylococcus aereus meticilino
sensible

Piperacilina – Tazobactam
RAM : los producidos por Piperacilina sola
diarrea, náuseas
cefalea, insomnio
rash, prurito, fiebre
alterac hepatograma
citopenias coagulopatías
alteración en la función renal

Indicaciones
- Infecciones intraabdominales
- Infecciones ginecológicas
- Infec respiratorias bajas ( intra o
extra- hospitalarias)
- Inf de piel y tejidos blandos
- Inf severas de pie diabético
- Meningitis
- Neutropenia febril

Piperacilina - Tazobactam
Dosis : 3,375 g = 3 g piperacilina
+
0,375 g tazobactam
Intervalo : 4 – 6 hs
Vía de administración : IV




Conclusiones :
La administración de Penicilina sigue siendo
el tratamiento de elección de numerosas
infecciones
Los inhibidores suicidas permitieron seguir
utilizando fármacos a los cuales ya hicieron
resistencia las bacterias más temidas
Dependerá del uso que se les dé la posibilidad
de que sigan siendo una alternativa
terapéutica
MUCHAS GRACIAS !!!