Transcript скачать
Блокаторы медленных кальциевых каналов Выполнили студентки педиатрического факультета 304 группы Израилева Х. Е., Истомина К. А. • Антагонисты кальция — это большая и достаточно неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, объединяемых одним общим свойством — конкурентным антагонизмом в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов клеточных мембран. • Антагонисты кальция действуют на L-тип, или медленные кальциевые каналы, поэтому эту группу лекарственных средств более точно называют «блокаторы медленных кальциевых каналов» или «блокаторы кальциевых каналов» (БКК). МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ: СВЯЗЬ С КЛИНИЧЕСКИМ ПРИМЕНЕНИЕМ • Ионизированный Са2+ принимает участие в регуляции большинства внутриклеточных процессов, имеет связывающее значение между экзогенными факторами и регуляторными внутриклеточными механизмами. • В основе регуляции физиологического ответа клеток сердечнососудистой системы лежит различная проницаемость клеточных мембран для ионов Na, K, Ca. • Ионные каналы открываются в ответ на трансмембранную разность потенциалов или при связывании агонистов с рецепторами. • Ответственными за процесс «возбуждение — сокращение» и основное действие БКК являются потенциалзависимые кальциевые каналы, которые открываются при деполяризации клеточной мембраны. • • • • • Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе являются L- и Т-типы каналов (они обнаружены в миокарде и гладкой мускулатуре сосудов). Т-каналы быстро инактивируются, и ток кальция через них незначителен. L-каналы инактивируются медленно, через них в клетку проникает большая часть внеклеточного кальция. L-каналы чувствительны к действию БКК, Тканалы не имеют рецепторов для антагонистов кальция. Кальциевые каналы L-типа состоят из 5 субъединиц — альфа-1 и -2, бета, гамма и сигма. Основное значение имеет субъединица, выполняющая функцию кальциевого канала. Другие субъединицы играют стабилизирующую роль. На поверхности субъединицы имеются рецепторы, с которыми взаимодействуют БКК. • • • • • Ток ионов кальция через L-каналы формирует плато потенциала действия. В синусовом узле (СУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма. В атриовентрикулярном (АВ) - соединении регулируют проведение возбуждения. В гладкомышечной ткани каналы L-типа необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения. Блокирование медленных каналов БКК препятствует поступлению ионов Са2+ в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на потенциал действия, то есть возбуждение разобщается с сокращением. • В терапевтических дозах БКК не вызывают полной блокады кальциевых каналов, так как это несовместимо с жизнью, а только нормализуют трансмембранный ток кальция, который увеличен при патологических состояниях. Необходимо отметить, что каждый БКК имеет «персональный» локус фиксации. • БКК блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают таким образом способность мышечного волокна (миокардиального или в сосудах) развивать механическое напряжение. • Результатом перечисленного является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие БКК на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилатационный эффект), а влияние на периферические артерии — к снижению системного артериального давления (АД) (за счет уменьшения периферического сопротивления). • Перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция в значительной степени ответственна за повреждение митохондрий в ишемизированном миокарде. • Снижение количества кальция, поступающего к сократительной системе, приводит к уменьшению расщепления АТФ, расхода энергии на сокращение и потребности миокарда в кислороде. В условиях ишемии и гипоксии БКК, предотвращая перегрузку кальцием, оказывают защитное действие на миокард — предупреждают функциональные и структурные повреждения кардиомиоцитов. • Эти свойства БКК уменьшают неблагоприятные последствия ишемии миокарда, восстанавливают нарушенный баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Блокирование кальциевого поступления в тромбоциты угнетает их агрегацию. Имеются также данные и об антиатеросклеротическом действии БКК. Таким образом, основными эффектами БКК являются следующие: • • • • • • • 1. БКК влияют на трансмембранный вход Са по медленным каналам в кардиомиоциты при возбуждении. Это уменьшает Са-зависимое расщепление АТФ, силу сокращения миокарда и потребность сокращающегося сердца в кислороде. 2. БКК снижают тонус гладкой мускулатуры стенки сосудов, зависящий от ионов Са, и устраняют (предупреждают) их спастическое сокращение. Дилатация системных сосудов, преимущественно артериол, снижает сопротивление в большом круге кровообращения и уменьшает постнагрузку на сердце. 3. БКК увеличивают коронарный кровоток в ишемизированных участках с помощью уменьшения коронароспазма и сокращения, а также посредством вазодилатации коллатерального ложа. 4. Снижение поступления Са в клетки синоатриального и атриовентрикулярного узлов замедляет частоту спонтанных возбуждений нормального водителя ритма сердца, а также скорость атриовентрикулярного проведения. Большинство БКК угнетают эктопический автоматизм участка поврежденного миокарда. 5. Снижают агрегацию тромбоцитов и образование тромбоксана. 6. Ограничивают перекисное окисление липидов, что предупреждает образование свободных радикалов. 7. Проявляют антиатерогенные свойства; на ранних стадиях атеросклероза препятствуют образованию новых атеросклеротических бляшек; тормозят стенозирование коронарных артерий, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. КЛАССИФИКАЦИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ • • • В основу данной классификации положено следующее: 1) химическая структура, от которой зависят фармакологические эффекты препарата. Так, например, дигидропиридины больше воздействуют на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца. А фенилалкиламины (верапамил), напротив, оказывают большее влияние на миокард, функции синусового и атриовентрикулярного узлов, чем на гладкую мускулатуру сосудов; 2) фармакокинетика.Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия подразделяются на две подгруппы: к подгруппе IIa относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет помещения препарата в специальную таблетку или капсулу, обеспечивающую замедленное высвобождение препарата. К подгруппе IIb относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет способности более длительно циркулировать в крови. • В 1997 г Б.А. Сидоренко и соавт. рекомендовали современную классификацию БКК, в которой учитывались возможность этих препаратов влиять на L-, Т- и R-типы кальциевых каналов и наличие дополнительных свойств • Очень важной для клинициста является классификация БКК, разделяющая все препараты на две большие подгруппы, исходя из их влияния на тонус симпатической нервной системы. Замедляющие пульс антагонисты кальция (или недигидропиридиновые антагонисты кальция). Увеличивающие пульс антагонисты кальция, или дигидроперидины. Верапамил и дилтиазем и их производные. Нифедипин, млодипин, фелодипин, нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин. Эффекты БКК на сердечно-сосудистую систему. ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ НА РЕНОВАСКУЛЯРНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ • • • БКК имеют позитивное влияние на почечную гемодинамику. Они улучшают почечное кровообращение, несмотря на снижение перфузионного давления в результате нормализации артериального давления. Этот эффект реализуется путем прямого действия на сосудистый тонус и непрямого — блокирование вазоконстрикторного действия эндотелина-1 и ангиотензина II. БКК улучшают натрийурез, практически не изменяют уровни К– и Mg2+ плазмы крови. Некоторым БКК свойственно антисклеротическое действие на почечную паренхиму. Этот эффект реализуется путем торможения влияния фактора роста, уменьшения пролиферации фибробластов. Среди БКК антисклеротическим действием обладают лерканидипин, фелодипин и дилтиазем. Продолжительное применение БКК (особенно лерканидипина и дилтиазема) уменьшает протеинурию. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА • БКК активно связываются с белками и в разной степени подвергаются эффекту первого прохождения. Их биодоступность варьирует в широких пределах — от 20 до 90 % • Новые лекарственные формы обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови и длительное действие. Фармакокинетика некоторых БКК зависит от возраста больных и сопутствующей патологии. Клиренс нифедипина, верапамила, дилтиазема, амлодипина и фелодипина может снижаться у лиц старших возрастных групп. • Все БКК уменьшают постнагрузку. Снижение системного сосудистого сопротивления и среднего давления в аорте после приема нифедипина выражено значительно больше, чем после верапамила и дилтиазема, и сопровождается существенным увеличением частоты сердечных сокращений. Соответственно степени уменьшения постнагрузки увеличиваются фракция изгнания, сердечный и ударный индекс левого желудочка. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И ПЛЕЙОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ • • БКК являются метаболически нейтральными, что проявляется в отсутствии влияния на пуриновый, углеводный, липидный и электролитный обмены. Кроме того, БКК имеют и другие позитивные вспомогательные эффекты. Они улучшают реологические свойства крови, снижают агрегацию тромбоцитов, тормозят прогрессирование атеросклероза благодаря улучшению эндотелиальной дисфункции (уменьшение влияния эндотелина-1 и улучшение эндотелийзависимого расслабления). ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ • • • • • • • • • • • при монотерапии или комбинированной терапии артериальной гипертензии; изолированной систолической гипертензии у лиц преклонного возраста; АГ и наличии сопутствующих состояний (сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевание почек, подагра, дислипопротеинемия); ИБС: стабильная стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия; ИБС с наджелудочковыми нарушениями ритма; ИМ без зубца Q (дилтиазем); ИБС при наличии сопутствующих состояний (сахарный диабет, бронхиальная астма, подагра, язвенная болезнь желудка, дислипопротеинемия); ИБС в комбинации с артериальной гипертензией; купирование пароксизмов суправентрикулярных тахикардий (тахикардии с узким QRS-комплексом < 0,12 с) — верапамил, дилтиазем; уменьшение частоты сердечных сокращений при пароксизмах фибрилляции и трепетания предсердий (верапамил, дилтиазем); наличии противопоказаний или плохой переносимости β-блокаторов — БКК как альтернативная терапия. • Показания для БКК и их дозировки при пероральном применении КАКИЕ ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ? • Частота проявления побочных эффектов наибольшая при лечении нифедипином (приблизительно 20 %) и значительно меньше при использовании дилтиазема и верапамила (у 5–8 % больных). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Абсолютные Относительные • 1) • • • • • • • • • • • • беременность (первый триместр) и грудное вскармливание, артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт.ст.), острый инфаркт миокарда (первые 1–2 недели), систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса левого желудочка менее 35–40 %), тяжелый аортальный стеноз, с индром слабости синусового узла, АВ-блокада II–III ст., фибрилляция предсердий при синдроме WPW с антероградным проведением по дополнительным путям, геморрагический инсульт у больных с подозрением на нарушение гемостаза. для групп верапамила и дилтиазема: беременность (поздние сроки), цирроз печени, синусовая брадикардия (меньше 50 уд/мин), комбинация с β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении), амиодароном, хинидином, дизопирамидом, этацизином, пропафеноном, празозином, магния сульфатом и др; 2) дигидропиридиновых: • беременность (поздние сроки), • цирроз печени, • нестабильная стенокардия, • гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией, • комбинация с празозином, нитратами, магния сульфатом и др. Благодарим за внимание!