Transcript АЦЕИ

Рационална терапија
хипертензије
Проф. Драган Миловановић
Фармакологија и токсикологија
Медицински факултет и КЦ Крагујевац
Епидемиологија
 Једна од шест одраслих особа, око 1 млд
 Преваленција зависи од дефиниције АХ
 Доб од 40-69 гoдине
 Ризици:
 Пораст систолног за 20 ммХг или дијастолног за 10 ммХг
 Повећан КВС ризик за 2 и више пута
 Ризик је континуиран
Патофизиологија
 Генетичка предиспозиција (полигено)
 Хемодинамски фактори
 Бубрези и метаболизам електролита
 Васкуларне аномалије
 Дисфункција симпатикуса и барорефлекса
 Дисфункција РААС, вазоконстриктора
 Дисфункција вазодилататорних система
 Васкуларна реактивност
 Инсулинска резистенција
Бубрежни узроци
 Нефропатије
 Иреверзибилне: гломерулопатије, полицистизам
 Реверзибилне: акутни постинфективни
гломерулонефтритис
 Рефлуксна нефропатија
 Ренални тумори (јукстагломеруларни)
 Стеноза реналне артерије
Јатрогена хипертензија
 Претерано конзимирање алкохола
 Орални контрацептиви (понекад)
 Сладић (Glycyrrhiza glabra): сладоледи, слатишки, пића
 Инхибира тип 2 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназу
 Штити минералокортикоидни рецептор од дејства кортизола
Јатрогена хипертензија (2)
• Симпатомиметици
– Деконгестиви и аноректици
• Кортикостероиди
– Активирају минеракокортикоидни рецептор
• Нестероидни аналгетици
– Смањују ефикасност диуретика, бета-блокатора и РАС
инхибитора
• Имуносупресиви
– Такролимус и сиролимус (у 50-80%)
– Циклоспорин (у 25-30%)
Јатрогена хипертензија (3)
 Еритропоетин (хумани рекомбинантни)
 Кокаин
 Анаболички стероиди
 Ергот-алкалоиди
 Олово
 Антидепресиви
 Инхибитори ангиогенезе
Други узроци
• Моногена АХ: фамилијарни хипералдостеронизам
• Адренална хипертензија
– Примарни хипералдостеронизам
– Феохромоцитом
– Кушингов синдром
• Акомегалија
• Хипотиреоза
• Хиперпаратиреоидизам
• Неурогена хипертензија
– Тумори који врше компресију на КВС центар
– Синоаортна јатрогена денервација
Терапијска стратегија
 Правилно мерење крвног притиска
 У лекарској ординацији
 Целодневно (кућно или амбулаторно)
 Стратификација кардиоваскуларног ризика
 Висок ризик
 Остали степени ризика
 Идентификација секундарне хипертензије
 Клинички симптоми и знаци
 Резистентна хипертензија
 Потреба лечења у болници
Дефиниција
 АХ је стање хронично повишеног крвног притиска
 Живин сфигмоманометар или валидирани
аутоматизовани монитор
 ТА 140-179/90-109 ммХг
 Поновити мерење у “неколико” консултација за “неколико”
месеци
 ТА 180/110 ммХг и већи
 Поновити мерење у “неколико” дана
Процена кардиоваскуларног ризика
• Висина крвног притиска
• Кардиоваскуларни фактори
– Доб, мушки пол, гојазност, физичка неактивност,
пушење, хиперхолестеролемија
• Оштећење органа
– Хипертрофија миокарда леве коморе, бубрежна слабост,
протеинурија (микро и макро), хипертензивна
ретинопатија 3 или 4, атеросклеротични плакови
• Придружене болести
– Дијабетес, коронарна, цереброваскуларна и периферна
артеријска болест, бубрежна обољења
Процена ризика
Одлука о фармакотерапији
• Одмах (кроз неколико дана)
– ТА 180/110 ммХг
• Хигијенско дијетески режим
– 3 месеца до године дана
– Смањење тежине, уноса алкохола и соли, пушења
– Повећање физичке активности,
– ТА мерити на 3 месеца
– Евалуирати факторе ризика
Модификација стила живота
 Унос соли од 1,5 до 2,3 грама дневно
 Натријума 65 до 100 мМ дневно
 Аеробно вежбање 30 до 60 минута 4 до 7 пута
недељно
 Одржавати телесну тежину
 БМИ од 18,5 до 24,9 кг/м2
 Обим струка: мањи од 102 (мушкарци) и мањи од 88
(жене)
Хигијенско дијететски режим
 Исхрана
 Мање засићених масних киселина, холестерола
 Више воћа, поврћа, ниско-масних млечних производа,
биљних протеина, зрна житарица (мекиње и клице),
дијетална и растворљива влакна
 Умерени унос алкохола током недеље
 Британија: 21 или 14 јединица (1:10 мЛ:8 г)
 Канада: 14 или 9 стандардна пића (1:17.2 мЛ:13,6 г)
 Терапија стреса код појединих особа
Број пића недељно
Врста пића
Пиво 0.5 Л 5%
Пиво 0.33 Л 5%
Вино 0.2 Л 10%
Вино 0.2 Л 12%
Вино 0.2 Л 13%
Ракија 0.05 Л 40%
Ракија 0.05 Л 50%
Мушкарци
Жене
Британија
Канада
Британија
Канада
8
13
11
9
8
11
8
10
14
12
10
9
12
10
6
8
7
6
6
7
6
6
9
8
6
6
8
6
Фармакотерапија
 Преко 100 лекова
 Четири велике групе
 Диуретици, бета-блокатори, блокатори калцијумских
канала, блокатори РАС
 Три остале групе
 Алфа-блокатори, централни антихипертензиви,
вазодилататори
Диуретици
 Најстарији, најјевтинији, међу најбољим
антихипертензивима
 Снижење ТА за 6-8/3-4 ммХг
 Одсуство или субоптимална доза најчешћу узрок
резистентне хипертензије
 Хидрохлоротиазид 12,5 мг уобичајено
 Хлорталидон 25 мг (еквивалент 40 мг ХТ) за резистентне
Диуретици (2)
 Бубрежна слабост (еГФР мање од 50 мЛ/мин/1.73 м2)
са/без конгестије
 ДХП (торсемид)
 Високе дозе хидрохлоротиазида или метолазон
 Метолазон плус мале дозе ДХП
 Антагонисти алдостерона у малим дозама
 Спиронолактон 6.25 до 12.5 мг
Тиазиди
 Контраиндикација: гихт
 Нежељена дејства







Инсулинска резистенција, нови ДМ2 (ББ)
Хипокалемија и хипонатремија
Хипертриглицеридемија
Хиперурикемија
Еректилна дисфункција
Потенцирање сукцинилхолина
Фотосензитивни дерматитис
Диуретици Хенлеове петље
 Контраиндикација: хепатичка кома
 Нежељена дејства
 Интерстицијални нефритис
 Хипокалемија
 Потенцирање сукцинилхолина
 Потенцирање ототоксичности аминогликозида
Антагонисти алдостерона
 Контраиндикације
 хиперкалемија већа од 5.5 мМ
 еГФР мања од 30 мл/мин/1.73 м2
 Нежељена дејства
 Фатална хиперкалемија
 препарати натријума
 АЦЕ инхибитори и АРБ
 НСАИЛ
 храна са обиљем калијума
РААСБ: АЦЕИ и АТ1 блокери (АРБ)
 Упоредива ефикасност
 Смањују
 ТА, масу леве коморе, протеинурију
 морталитет код систолне срчане инсуфицијенције леве
коморе и после инфаркта миокарда
 Прогресију код бубрежне инсуфицијенције код
дијабетеса и недијабетичне хроничне бубрежне болести
Дејства АЦЕИ на крвни притисак
 Докази не упућују да је било који АЦЕИ бољи или
лошији од других у снижењу крвног притиска
 Доза ½ максималне снижава крвни притисак око 90%
од максималног ефекта
 Дозе изнад максималне не снижавају додатно
притисак
 Укупно снижење крвног притиска, као група
 До 8 ммХг систолни, до 5 ммХг дијастолни
 Heran BS, Wong MM, Heran IK, et al. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin
converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database Syst
Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003823.
АЦЕИ и АРБ
 Контраиндикације
 трудноћа
 билатерална стеноза реналних артерија
 хиперкалемија
 Опрез: хиповолемија
 Нежељена дејства
 Кашаљ (не АРБ)
 Хиперкалемија
 Ангиоедем (АРБ ретко)
 Леукопенија (АЦЕИ)
 Холестатска жутица (АЦЕИ)
 ретко фулминантна хепатична некроза
Блокатори калцијумских канала
 Краткоделујуће дихидропиридине не користити (!)
 Дугоделујући дихидропиридини
 Већи ризик од слабости срца од других АХ
 Мање нефропротективни од АЦЕИ/АРБ
 код бубрежних болесника – увек комбинација
 Крвни судови: ДХП > дилтиазем >> верапамил
 Срце: верапамил >> дилтиазем > ДХП
Дихидропиридини
 Контраиндикације
 монотерапија код бубрежне болести са протеинуријом
 Нежељена дејства
 Главобоља
 Црвенило
 Отоци ногу
 Срчана слабост
 Хиперплазија гингива
 Езофагеални рефлукс
Верапамил и дилтиазем
 Контраиндикације
 Срчани блок
 Срчана инсуфицијенција
 Нежељена дејства
 Брадикарија, и АВ блок (верапамил)
 Опстипација (верапамил)
 Погоршање систолне функције
 Едем или хиперплазија гингива
 Интеракције (циклоспорин)
 Езофагеални рефлукс
Бета-блокатори
 У првој линији или после РАСБ, ТД и БКК
 Први избор:
 Коронарна болест, скорашњи инфаркт миокарда,
компензивана срчана слабост
 Недостаци:
 Дијабетогени ризик (сем алфа/бета)
 млађи и метаболички синдром: непогодни
 Мање ефикасни
 превенција можданог удара
 изолована систолна хипертензија старијих
 Не смеју се нагло укидати
 Маскирају епизоде хипогликемије (дијабетес)
Бета-блокатори (2)
 Контраиндикације
 Срчани блок
 Астма
 Депресија
 Кокаин и метамфетамин
 Нежељена дејства
 Инсулинска резистенција и нов ДМ2 (тиазиди)
 Срчани блок и акутна декомпензација срчане слабости
 Бронхоспазам (бета2)
 Депресија, ноћне море, општа слабост
 Хладни екстремитети, клаудикација (бета2)
 Стивен Џонсонов синдром
 Агранулоцитоза
Алфа блокатори
 Селективни алфа1 блокатори
 Не користити у монотерапији и као лек првог избора
 задржавање течности
 Са диуретиком као трећи или четврти лек
 Старији мушкарци са простатизмом
 тамсулосин (алфа1а) код неких хипотензија
 Неселективни (феноксибензамин)
 Лек избора код феохромоцитома
Алфа блокатори
 Контраиндикације
 Ортостатска хипертензија
 Систолна срчана слабост
 Дисфункција левог миокарда
 Нежељена дејства
 Ортостатска хипотензија
 Толеранција (ако се дају без диуретика)
 Едем чланака
 Конгестивна срчана слабост
 Ефекат прве дозе (хипотензија)
 Интеракције (потенцирање ПДЕ5 – силденафил)
Централни симпатолитици
 Оптималне индикације
 краткотрајна орална терапија код тешке, неконтролисане
хипертензије
 лекови четвртог и петог избора
 резистентна хипертензија
 трудноћа (метилдопа)
Централни симпатолитици
 Контраиндикације
 ортостатска хипотензија
 Нежељена дејства






Депресија и летаргија
Сува уста
Еректилна дисфункција (дозно зависно)
Ребоунд хипертензија (клонидин)
Хемолитичка анемија (метилдопа)
Хепатотоксичност (метилдопа)
Директни вазодилататори
 Замењени дугоделујућим ДХП
 рефлексна активација симпатикуса и тахикардија
 задржавање течности и едеми чланака
 Хидралазин
 трудноћа
 са нитроглицерином код слабости срца
 Миноксидил
 са ББ код резистенте хипертензије у УХББ
Избор првог лека
 Ефикасност
 снижење крвног притиска
 превенција КВ компликација
 Минимална нежељена дејства
 Прихватљив трошак
 Убедљива индикација
 Коморбидно стање за које је дати антихипертензив
побољшао исход у РКС
Препоруке
 ЈНЦ 7, 2003
 Тиазидини диуретик за већину
 Два лека за 160/100
 НВЗЛПЗЗ-АХ, 2005
 Тиазиди, бета блокатори, АЦЕИ
 БХС/НИЦЕ, 2006
 Млађи од 55: АЦЕ/АРБ
 Старији од 55: ТД/БКК
 ЕСХ, 2009
 Дируетици, АЦЕИ, БКК, АРБ, бета блокатори
Искуства заснована на доказима
 Највећа корист потиче од смањења крвног притиска
(посебно систолног) независно од лека
 Могуће је да АЦЕ/АРБ успоравају прогресију
субклиничког васкуларног оштећења АТ-2
 већина испитаника у студијама су старији, са манифестним
васкуларним оштећењима
 Алфа-1 блокатори и БКК преципитирају срчану слабост
Клинички исходи терапије
Релативни ризик: лек вс. плацебо
Лек
РКТ
Морталитет
Шлог
Коронарна болест
КВ догађај
ТД
19
0.89, 0.83-0.96
0.63, 0.57-0.71
0.84, 0.75-0.95
0.70, 0.66-0.76
ББ
5
0.96, 0.86-1.07
0.83, 0.72-0.97
0.90, 0.78-1.03
0.89, 0.81-0.98
АЦЕИ
3
0.83, 0.72-0.95
0.65, 0.52-0.82
0.81, 0.70-0.94
0.76, 0.67-0.85
БКК
1
0.86 , 0.68-1.09
0.58, 0.41-0.84
0.77, 0.55-1.09
0.71, 0.57-0.87
Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul
8;(3):CD001841.
Индикације, исходи, лекови - РКС
Изолована хипертензија старих
 Млађи (до 50 година)
 Васкуларна резистенција
 Систолно-дијастолна хипертензија
 Старији (од 50 година)
 Смањена комплијанса крвних судова
 Изолована систолна хипертензија
 Повећан напор миокарда у систоли
 Смањена перфузија у дијастоли (мање од 60 ммХг)
 ТД и ДХП-БКК као први избор
 Почети са ниским дозама (ортостатска ТА)
Кардиолошке индикације
 Коронарна болест
 Први избор: ББ, ДХПБКК
 Размотрити АЦЕИ
 Систолна дисфункција леког миокарда
 Стање после инфаркта
 Особе са високим КВ ризиком
 Инфаркт миокарда
 ББ, АЦЕИ
• Срчана инсуфицијенција
– РАСБ, ТД, ББ
– БКК мање ефикасни
Акутни инфаркт миокарда
 Нитрати смањују морталитет (4-8/1,000) од 2-4 дана
 АЦЕИ смањују морталитет у 10. дану (2-4/1,000)
 ББ и БКК не утичу на морталитет
 Perez MI, Musini VM, Wright JM. Effect of early treatment with anti-
hypertensive drugs on short and long-term mortality in patients with
an acute cardiovascular event. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct
7;(4):CD006743.
Хипертензија у дијабетесу
 Циљ ТА мање од 130/80 ммХг
 ДМ1 и бубрежна слабост:
 АЦЕИ
 ДМ2 и бубрежна слабост:
 АРБ
 Без албуминурије:
 АЦЕ или АРБ или ТД или ДХП
 Комбинације (скоро увек)
 Прво додати диуретик ХП
 Потом додати ДХПБКК
 Коронарна болест: ББ (карведилол), АБл
Хипертензивна нефросклероза
 Недијабетична хронична бубрежна болест
 Први избор:
 АЦЕИ/АРБ
 прекинути (!)
o пораст кретинина за више од 30%,
o пораст К+ више од 5.6 мМ
 ДХП-БКК
 ремете реналну ауторегулацију
Цереброваскуларна болест
 АЦЕИ плус диуретик
 Мождани удар
 Акутни удар
 Не давати или са опрезом антихипертензиве
 Кандидати за тромболизу
o ТА мањи од 185/110 ммХг
 Антихипертензивно лечење по стабилизацији стања
 АЦЕИ плус диуретик
Посебне популације
 Афроамериканци
 Први избор: ТД, КББ
 не користити ниске дозе АЦЕИ/АРБ, ББ као први избор
 Дислипидемија
 Антилипемици
 Особе са изразито високим ризиком
 Статин (без обзира на ниво холестерола)
 Ацетилсалицилна киселина
 75–160 mg
Циљеви терапије
 Препоруке са довољно доказа
 ТА мањи од 140/90 ммХг
 Arguedas et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD004349.
 Препоруке (још увек) без довољно доказа
 Дијабетес
 ТА мањи од 130/80 ммХг
 Бубрежна слабост
 ТА мањи од 130/80 ммХг
 Протеинурија мања од 0.5 г/дан
 Старе особе (преко 80 година)
 ТА мањи од 150 ммХг
Комбинације
• Потребна код око 40-50% болесника
• Иницијално код ТА већи од 20/10 ммХг од циља
• Код око трећине, три и више лека
– Старији са изолованом систолном АХ
– Особе са дијабетесом
– Особе са бубрежном слабошћу
 Иницијација са два или три лека
 Снижење за по 10 ммХг
Синергистичко дејство
 Двострука комбинација




АЦЕИ/АРБ + диуретик
АЦЕ/АРБ + БКК
ББ + диуретик
ББ + дихидропиридин
 Трострука комбинација
 АЦЕИ + БКК (мале дозе)+ диуретик (мале дозе)
 БКК + ББ + диуретик
 Четворострука комбинација
 Додати алфа или бета блокатор или централни
антихипертензив
Посебни проблеми
 Хипертензија у трудноћи
 Резистентна хипертензија
 Ванредна ХТА (енгл. “еmergency”) - акција
 Акутно, често велико повећање ТА
 Оштећење циљног органа
 Хитна ХТА (енгл. “urgency”) - пажња
 Без оштећења органа
 Инцидентални пораст крвног притиска
 Болесници на одељењу
 Маркер хроничне непрепознате хипертензије
Прогноза
 Резултати рандомизованих студија
 терапија до око 5 година
 субоптимална процена доживотне терапије
 Фрамингамска студија
 20 година антихипертензивне терапије
 мање интензивна него данас
 Особе средњих година
 Смањење КВ морталитета за 60%
Закључак
 Клиничка пракса треба да се мења сходно
конзистентним кумулативним доказима а не према
резултатима појединачних клиничких студија или
мета-анализа
 Контрола крвног притиска, сама по себи, најважнији је
чинилац смањења кардиоваскуларног ризика.