Transcript АЦЕИ
Рационална терапија
хипертензије
Проф. Драган Миловановић
Фармакологија и токсикологија
Медицински факултет и КЦ Крагујевац
Епидемиологија
Једна од шест одраслих особа, око 1 млд
Преваленција зависи од дефиниције АХ
Доб од 40-69 гoдине
Ризици:
Пораст систолног за 20 ммХг или дијастолног за 10 ммХг
Повећан КВС ризик за 2 и више пута
Ризик је континуиран
Патофизиологија
Генетичка предиспозиција (полигено)
Хемодинамски фактори
Бубрези и метаболизам електролита
Васкуларне аномалије
Дисфункција симпатикуса и барорефлекса
Дисфункција РААС, вазоконстриктора
Дисфункција вазодилататорних система
Васкуларна реактивност
Инсулинска резистенција
Бубрежни узроци
Нефропатије
Иреверзибилне: гломерулопатије, полицистизам
Реверзибилне: акутни постинфективни
гломерулонефтритис
Рефлуксна нефропатија
Ренални тумори (јукстагломеруларни)
Стеноза реналне артерије
Јатрогена хипертензија
Претерано конзимирање алкохола
Орални контрацептиви (понекад)
Сладић (Glycyrrhiza glabra): сладоледи, слатишки, пића
Инхибира тип 2 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназу
Штити минералокортикоидни рецептор од дејства кортизола
Јатрогена хипертензија (2)
• Симпатомиметици
– Деконгестиви и аноректици
• Кортикостероиди
– Активирају минеракокортикоидни рецептор
• Нестероидни аналгетици
– Смањују ефикасност диуретика, бета-блокатора и РАС
инхибитора
• Имуносупресиви
– Такролимус и сиролимус (у 50-80%)
– Циклоспорин (у 25-30%)
Јатрогена хипертензија (3)
Еритропоетин (хумани рекомбинантни)
Кокаин
Анаболички стероиди
Ергот-алкалоиди
Олово
Антидепресиви
Инхибитори ангиогенезе
Други узроци
• Моногена АХ: фамилијарни хипералдостеронизам
• Адренална хипертензија
– Примарни хипералдостеронизам
– Феохромоцитом
– Кушингов синдром
• Акомегалија
• Хипотиреоза
• Хиперпаратиреоидизам
• Неурогена хипертензија
– Тумори који врше компресију на КВС центар
– Синоаортна јатрогена денервација
Терапијска стратегија
Правилно мерење крвног притиска
У лекарској ординацији
Целодневно (кућно или амбулаторно)
Стратификација кардиоваскуларног ризика
Висок ризик
Остали степени ризика
Идентификација секундарне хипертензије
Клинички симптоми и знаци
Резистентна хипертензија
Потреба лечења у болници
Дефиниција
АХ је стање хронично повишеног крвног притиска
Живин сфигмоманометар или валидирани
аутоматизовани монитор
ТА 140-179/90-109 ммХг
Поновити мерење у “неколико” консултација за “неколико”
месеци
ТА 180/110 ммХг и већи
Поновити мерење у “неколико” дана
Процена кардиоваскуларног ризика
• Висина крвног притиска
• Кардиоваскуларни фактори
– Доб, мушки пол, гојазност, физичка неактивност,
пушење, хиперхолестеролемија
• Оштећење органа
– Хипертрофија миокарда леве коморе, бубрежна слабост,
протеинурија (микро и макро), хипертензивна
ретинопатија 3 или 4, атеросклеротични плакови
• Придружене болести
– Дијабетес, коронарна, цереброваскуларна и периферна
артеријска болест, бубрежна обољења
Процена ризика
Одлука о фармакотерапији
• Одмах (кроз неколико дана)
– ТА 180/110 ммХг
• Хигијенско дијетески режим
– 3 месеца до године дана
– Смањење тежине, уноса алкохола и соли, пушења
– Повећање физичке активности,
– ТА мерити на 3 месеца
– Евалуирати факторе ризика
Модификација стила живота
Унос соли од 1,5 до 2,3 грама дневно
Натријума 65 до 100 мМ дневно
Аеробно вежбање 30 до 60 минута 4 до 7 пута
недељно
Одржавати телесну тежину
БМИ од 18,5 до 24,9 кг/м2
Обим струка: мањи од 102 (мушкарци) и мањи од 88
(жене)
Хигијенско дијететски режим
Исхрана
Мање засићених масних киселина, холестерола
Више воћа, поврћа, ниско-масних млечних производа,
биљних протеина, зрна житарица (мекиње и клице),
дијетална и растворљива влакна
Умерени унос алкохола током недеље
Британија: 21 или 14 јединица (1:10 мЛ:8 г)
Канада: 14 или 9 стандардна пића (1:17.2 мЛ:13,6 г)
Терапија стреса код појединих особа
Број пића недељно
Врста пића
Пиво 0.5 Л 5%
Пиво 0.33 Л 5%
Вино 0.2 Л 10%
Вино 0.2 Л 12%
Вино 0.2 Л 13%
Ракија 0.05 Л 40%
Ракија 0.05 Л 50%
Мушкарци
Жене
Британија
Канада
Британија
Канада
8
13
11
9
8
11
8
10
14
12
10
9
12
10
6
8
7
6
6
7
6
6
9
8
6
6
8
6
Фармакотерапија
Преко 100 лекова
Четири велике групе
Диуретици, бета-блокатори, блокатори калцијумских
канала, блокатори РАС
Три остале групе
Алфа-блокатори, централни антихипертензиви,
вазодилататори
Диуретици
Најстарији, најјевтинији, међу најбољим
антихипертензивима
Снижење ТА за 6-8/3-4 ммХг
Одсуство или субоптимална доза најчешћу узрок
резистентне хипертензије
Хидрохлоротиазид 12,5 мг уобичајено
Хлорталидон 25 мг (еквивалент 40 мг ХТ) за резистентне
Диуретици (2)
Бубрежна слабост (еГФР мање од 50 мЛ/мин/1.73 м2)
са/без конгестије
ДХП (торсемид)
Високе дозе хидрохлоротиазида или метолазон
Метолазон плус мале дозе ДХП
Антагонисти алдостерона у малим дозама
Спиронолактон 6.25 до 12.5 мг
Тиазиди
Контраиндикација: гихт
Нежељена дејства
Инсулинска резистенција, нови ДМ2 (ББ)
Хипокалемија и хипонатремија
Хипертриглицеридемија
Хиперурикемија
Еректилна дисфункција
Потенцирање сукцинилхолина
Фотосензитивни дерматитис
Диуретици Хенлеове петље
Контраиндикација: хепатичка кома
Нежељена дејства
Интерстицијални нефритис
Хипокалемија
Потенцирање сукцинилхолина
Потенцирање ототоксичности аминогликозида
Антагонисти алдостерона
Контраиндикације
хиперкалемија већа од 5.5 мМ
еГФР мања од 30 мл/мин/1.73 м2
Нежељена дејства
Фатална хиперкалемија
препарати натријума
АЦЕ инхибитори и АРБ
НСАИЛ
храна са обиљем калијума
РААСБ: АЦЕИ и АТ1 блокери (АРБ)
Упоредива ефикасност
Смањују
ТА, масу леве коморе, протеинурију
морталитет код систолне срчане инсуфицијенције леве
коморе и после инфаркта миокарда
Прогресију код бубрежне инсуфицијенције код
дијабетеса и недијабетичне хроничне бубрежне болести
Дејства АЦЕИ на крвни притисак
Докази не упућују да је било који АЦЕИ бољи или
лошији од других у снижењу крвног притиска
Доза ½ максималне снижава крвни притисак око 90%
од максималног ефекта
Дозе изнад максималне не снижавају додатно
притисак
Укупно снижење крвног притиска, као група
До 8 ммХг систолни, до 5 ммХг дијастолни
Heran BS, Wong MM, Heran IK, et al. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin
converting enzyme (ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database Syst
Rev. 2008 Oct 8;(4):CD003823.
АЦЕИ и АРБ
Контраиндикације
трудноћа
билатерална стеноза реналних артерија
хиперкалемија
Опрез: хиповолемија
Нежељена дејства
Кашаљ (не АРБ)
Хиперкалемија
Ангиоедем (АРБ ретко)
Леукопенија (АЦЕИ)
Холестатска жутица (АЦЕИ)
ретко фулминантна хепатична некроза
Блокатори калцијумских канала
Краткоделујуће дихидропиридине не користити (!)
Дугоделујући дихидропиридини
Већи ризик од слабости срца од других АХ
Мање нефропротективни од АЦЕИ/АРБ
код бубрежних болесника – увек комбинација
Крвни судови: ДХП > дилтиазем >> верапамил
Срце: верапамил >> дилтиазем > ДХП
Дихидропиридини
Контраиндикације
монотерапија код бубрежне болести са протеинуријом
Нежељена дејства
Главобоља
Црвенило
Отоци ногу
Срчана слабост
Хиперплазија гингива
Езофагеални рефлукс
Верапамил и дилтиазем
Контраиндикације
Срчани блок
Срчана инсуфицијенција
Нежељена дејства
Брадикарија, и АВ блок (верапамил)
Опстипација (верапамил)
Погоршање систолне функције
Едем или хиперплазија гингива
Интеракције (циклоспорин)
Езофагеални рефлукс
Бета-блокатори
У првој линији или после РАСБ, ТД и БКК
Први избор:
Коронарна болест, скорашњи инфаркт миокарда,
компензивана срчана слабост
Недостаци:
Дијабетогени ризик (сем алфа/бета)
млађи и метаболички синдром: непогодни
Мање ефикасни
превенција можданог удара
изолована систолна хипертензија старијих
Не смеју се нагло укидати
Маскирају епизоде хипогликемије (дијабетес)
Бета-блокатори (2)
Контраиндикације
Срчани блок
Астма
Депресија
Кокаин и метамфетамин
Нежељена дејства
Инсулинска резистенција и нов ДМ2 (тиазиди)
Срчани блок и акутна декомпензација срчане слабости
Бронхоспазам (бета2)
Депресија, ноћне море, општа слабост
Хладни екстремитети, клаудикација (бета2)
Стивен Џонсонов синдром
Агранулоцитоза
Алфа блокатори
Селективни алфа1 блокатори
Не користити у монотерапији и као лек првог избора
задржавање течности
Са диуретиком као трећи или четврти лек
Старији мушкарци са простатизмом
тамсулосин (алфа1а) код неких хипотензија
Неселективни (феноксибензамин)
Лек избора код феохромоцитома
Алфа блокатори
Контраиндикације
Ортостатска хипертензија
Систолна срчана слабост
Дисфункција левог миокарда
Нежељена дејства
Ортостатска хипотензија
Толеранција (ако се дају без диуретика)
Едем чланака
Конгестивна срчана слабост
Ефекат прве дозе (хипотензија)
Интеракције (потенцирање ПДЕ5 – силденафил)
Централни симпатолитици
Оптималне индикације
краткотрајна орална терапија код тешке, неконтролисане
хипертензије
лекови четвртог и петог избора
резистентна хипертензија
трудноћа (метилдопа)
Централни симпатолитици
Контраиндикације
ортостатска хипотензија
Нежељена дејства
Депресија и летаргија
Сува уста
Еректилна дисфункција (дозно зависно)
Ребоунд хипертензија (клонидин)
Хемолитичка анемија (метилдопа)
Хепатотоксичност (метилдопа)
Директни вазодилататори
Замењени дугоделујућим ДХП
рефлексна активација симпатикуса и тахикардија
задржавање течности и едеми чланака
Хидралазин
трудноћа
са нитроглицерином код слабости срца
Миноксидил
са ББ код резистенте хипертензије у УХББ
Избор првог лека
Ефикасност
снижење крвног притиска
превенција КВ компликација
Минимална нежељена дејства
Прихватљив трошак
Убедљива индикација
Коморбидно стање за које је дати антихипертензив
побољшао исход у РКС
Препоруке
ЈНЦ 7, 2003
Тиазидини диуретик за већину
Два лека за 160/100
НВЗЛПЗЗ-АХ, 2005
Тиазиди, бета блокатори, АЦЕИ
БХС/НИЦЕ, 2006
Млађи од 55: АЦЕ/АРБ
Старији од 55: ТД/БКК
ЕСХ, 2009
Дируетици, АЦЕИ, БКК, АРБ, бета блокатори
Искуства заснована на доказима
Највећа корист потиче од смањења крвног притиска
(посебно систолног) независно од лека
Могуће је да АЦЕ/АРБ успоравају прогресију
субклиничког васкуларног оштећења АТ-2
већина испитаника у студијама су старији, са манифестним
васкуларним оштећењима
Алфа-1 блокатори и БКК преципитирају срчану слабост
Клинички исходи терапије
Релативни ризик: лек вс. плацебо
Лек
РКТ
Морталитет
Шлог
Коронарна болест
КВ догађај
ТД
19
0.89, 0.83-0.96
0.63, 0.57-0.71
0.84, 0.75-0.95
0.70, 0.66-0.76
ББ
5
0.96, 0.86-1.07
0.83, 0.72-0.97
0.90, 0.78-1.03
0.89, 0.81-0.98
АЦЕИ
3
0.83, 0.72-0.95
0.65, 0.52-0.82
0.81, 0.70-0.94
0.76, 0.67-0.85
БКК
1
0.86 , 0.68-1.09
0.58, 0.41-0.84
0.77, 0.55-1.09
0.71, 0.57-0.87
Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul
8;(3):CD001841.
Индикације, исходи, лекови - РКС
Изолована хипертензија старих
Млађи (до 50 година)
Васкуларна резистенција
Систолно-дијастолна хипертензија
Старији (од 50 година)
Смањена комплијанса крвних судова
Изолована систолна хипертензија
Повећан напор миокарда у систоли
Смањена перфузија у дијастоли (мање од 60 ммХг)
ТД и ДХП-БКК као први избор
Почети са ниским дозама (ортостатска ТА)
Кардиолошке индикације
Коронарна болест
Први избор: ББ, ДХПБКК
Размотрити АЦЕИ
Систолна дисфункција леког миокарда
Стање после инфаркта
Особе са високим КВ ризиком
Инфаркт миокарда
ББ, АЦЕИ
• Срчана инсуфицијенција
– РАСБ, ТД, ББ
– БКК мање ефикасни
Акутни инфаркт миокарда
Нитрати смањују морталитет (4-8/1,000) од 2-4 дана
АЦЕИ смањују морталитет у 10. дану (2-4/1,000)
ББ и БКК не утичу на морталитет
Perez MI, Musini VM, Wright JM. Effect of early treatment with anti-
hypertensive drugs on short and long-term mortality in patients with
an acute cardiovascular event. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct
7;(4):CD006743.
Хипертензија у дијабетесу
Циљ ТА мање од 130/80 ммХг
ДМ1 и бубрежна слабост:
АЦЕИ
ДМ2 и бубрежна слабост:
АРБ
Без албуминурије:
АЦЕ или АРБ или ТД или ДХП
Комбинације (скоро увек)
Прво додати диуретик ХП
Потом додати ДХПБКК
Коронарна болест: ББ (карведилол), АБл
Хипертензивна нефросклероза
Недијабетична хронична бубрежна болест
Први избор:
АЦЕИ/АРБ
прекинути (!)
o пораст кретинина за више од 30%,
o пораст К+ више од 5.6 мМ
ДХП-БКК
ремете реналну ауторегулацију
Цереброваскуларна болест
АЦЕИ плус диуретик
Мождани удар
Акутни удар
Не давати или са опрезом антихипертензиве
Кандидати за тромболизу
o ТА мањи од 185/110 ммХг
Антихипертензивно лечење по стабилизацији стања
АЦЕИ плус диуретик
Посебне популације
Афроамериканци
Први избор: ТД, КББ
не користити ниске дозе АЦЕИ/АРБ, ББ као први избор
Дислипидемија
Антилипемици
Особе са изразито високим ризиком
Статин (без обзира на ниво холестерола)
Ацетилсалицилна киселина
75–160 mg
Циљеви терапије
Препоруке са довољно доказа
ТА мањи од 140/90 ммХг
Arguedas et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD004349.
Препоруке (још увек) без довољно доказа
Дијабетес
ТА мањи од 130/80 ммХг
Бубрежна слабост
ТА мањи од 130/80 ммХг
Протеинурија мања од 0.5 г/дан
Старе особе (преко 80 година)
ТА мањи од 150 ммХг
Комбинације
• Потребна код око 40-50% болесника
• Иницијално код ТА већи од 20/10 ммХг од циља
• Код око трећине, три и више лека
– Старији са изолованом систолном АХ
– Особе са дијабетесом
– Особе са бубрежном слабошћу
Иницијација са два или три лека
Снижење за по 10 ммХг
Синергистичко дејство
Двострука комбинација
АЦЕИ/АРБ + диуретик
АЦЕ/АРБ + БКК
ББ + диуретик
ББ + дихидропиридин
Трострука комбинација
АЦЕИ + БКК (мале дозе)+ диуретик (мале дозе)
БКК + ББ + диуретик
Четворострука комбинација
Додати алфа или бета блокатор или централни
антихипертензив
Посебни проблеми
Хипертензија у трудноћи
Резистентна хипертензија
Ванредна ХТА (енгл. “еmergency”) - акција
Акутно, често велико повећање ТА
Оштећење циљног органа
Хитна ХТА (енгл. “urgency”) - пажња
Без оштећења органа
Инцидентални пораст крвног притиска
Болесници на одељењу
Маркер хроничне непрепознате хипертензије
Прогноза
Резултати рандомизованих студија
терапија до око 5 година
субоптимална процена доживотне терапије
Фрамингамска студија
20 година антихипертензивне терапије
мање интензивна него данас
Особе средњих година
Смањење КВ морталитета за 60%
Закључак
Клиничка пракса треба да се мења сходно
конзистентним кумулативним доказима а не према
резултатима појединачних клиничких студија или
мета-анализа
Контрола крвног притиска, сама по себи, најважнији је
чинилац смањења кардиоваскуларног ризика.