Transcript 8장 유전적 변이의 기원

8장 유전적 변이의 기원
순서
8.1 유전자와 유전체들
8.2 유전자 돌연변이들
돌연변이의 종류
돌연변이의 예
돌연변이의 표현형적 효과
적응성에 미치는 돌연변이의 효과
8.3 무작위적인 과정으로서의 돌연변이
8.4 재조합과 변이
8.5 핵형의 변화
다배수성
염색체 재배열
100종 이상 유전체 DNA서열 결정
서열비교 -> 진화의 역사와 과정에 대한 정보 제공
인간은 적어도 300개의 새로운 돌연변이를 가지고 태어남
-> 부모와 다르게 한다.
이 중 한 두 개는 잠재적으로 해롭고,
적어도 4500 종류의 인간 유전자들이 돌연변이 형태로 있을 때
유전성 질병이나 결함을 일으킴
이 장 돌연변이의 긍정적 측면을 고려, 살펴봄.
돌연변이는 진화의 원인이 아니다.
진화의 필수조건
돌연변이의 근본적 역할은 진화의 원인 분석의 논리적 시발점
8.1 유전자와 유전체들
생명체들의 유전체:
DNA로 구성, 이는 뉴클레오티드 염기쌍으로 이루어짐(A,G,C,T)
DNA양은 생명체마다 다양
(도롱뇽 사람의 100배 DNA, 아메바 유전체는 인간보다 200배)
유전자(gene): 보통 RNA로 전사되는 DNA서열 부분, 전사조절자(비전사 영역) 포함
좌위(locus): 특정 유전자가 점유하는 염색체의 자리, 종종 유전자 그 자체 언급
단백질 암호화하는 유전자 수: 애기장대 26000개, 생쥐,인간: 30000개
Control region
Enhancer, repressor
Exon Intron
Transcription
Splicing
Alternative splicing : 인간 유전자의 35%
번역(Translation): mRNA -> 폴리펩티드, 단백질
코돈: 3개의 염기들-> 아미노산 지정
(20개 아미노산 암호화)
현재 22개까지 알려짐
UGA -> Selenocysteine
UAG-> pyrrolysine
3번째 코돈: 비특이적
(Redundancy)
유전자 암호: 모든 생물에 공통적
=> 유전공학의 바탕
생화학적 성질에 따른 아미노산의 분류
19장에서 논의 할 예정
인간유전체: 28% 만 전사/ 5%만 단백질 만듦
45%가 반복서열(repeated sequence)
430 만 개 ( microsatellite)
- 직렬반복(tandem repeat)
-* SINEs-(short interspersed nuclear elements) /(100-400bp)
- *5kb 넘는 긴 산재반복서열
- *DNA transposon.
전이과정 형성, 가능
전이인자(transposable elements, Tes): 전이가 가능한 DNA서열들
유전자군(gene family):
단백질-암호화 유전자들로 서열이 비슷하고
종종 연관 기능을 가지는 유전자들의 집단
Ex) 인간의 헤모글로빈 유전자군
하위집단(subfamily)
α 그룹 / β 그룹
위유전자(pseudogene)
기능적인 유전자들을 닮아있지만,
서열 내부에 정지코돈을 포함하여
전사되지 않는 서열
유전자군들은 오랜
시간을 거쳐 다양하게 분화한 반복된
서열들의 실례
포유동물 후각수용체
=> 1000가지 기능적 구성원포함
(하위집단)
8.2 유전자 돌연변이들
돌연변이 (mutation):
- 유전자, 염색체의 변화과정
- 변화된 상태의 유전자, 염색체
분자유전학 발달 전: 형태, 생존성, 행동, 유전되는 일부 다른 특징: 표현형적 효과
대립유전자(allele)들의 한 형태가 다른 형태로 바꾸니 유전자의 변화
분자생물학적: DNA서열 변화
단상형 (haplotype):
상동적인 서열에서 하나 또는 그 이상이 돌연변이로 달라진 특정 DNA서열
유전적 표식자 (genetic marker)
염색체나 유전자들의 특정부위 인식할 때 사용하는 추적 가능한 돌연변이들
생식세포에서 발생한 돌연변이만이 유전.
보통 세포분열 과정에서 일어남.
난자보다 정자를 통해 다섯 배나 더 많은 새로운 돌연변이들이 집단 내로 도입
(Makova and Li, 2002)
진화생물학자
돌연변이는 적응의 과정이 아닌 수리되지 못한 손상의 결과(17장 참조)
돌연변이 집단(cluster) 출현-> 중요한 진화적 결론 초래(Woodruff et al., 1996)
치환(substitution): 자연선택/유전적 부동으로 돌연변이 고정
돌연변이의 종류
염기쌍 치환(base pair substitution): 단일염기쌍 치환
염기전이(transition):퓨린<-> 퓨린,
염기전환(transversion): 퓨린<->피리미딘
동의 돌연변이 (synonymous mutation): 변이 후 아미노산 서열 영향 없음
비동의 돌연변이 (nonsysnonymous mutation: 변이 후 아미노산 서열 영향 있음
틀이동 돌연변이(frameshift mutation): 삽입, 결실로 인한 변이
- 크게 바뀌면 대부분 비기능
복제미끄러짐현상:
Repeat 수 변화
재조합 시 발생하는 서열변화
재조합:
-감수분열시 상동염색체상에서 발생하는 DNA서열들의 정확한 재배열에 근거
-유전자 전환의 원인(진균에서 연구)
대립유전자 비율 1:1 -> 1:3으로 달라진 비율로 배우자 만듦.(수리 중 삽입)
불균등교차(unequal crossing over, unequal exchange)- 중복지역이 어긋나게 쌍을 형성
진핵세포: 비기능적 서열들이 극단적으로 많은 수로 존재
-> 많은 유전자군 탄생, 기능적 유전자 진화, 전체 DNA 진화에 중요작용(19장 참조)
전이인자들에 의한 변화
전이인자:
- 유전체 여러 곳 중 어느 곳으로도 이동가능 사본 제작
- 자신이 있던 곳 근처의 다른 유전자 실어나르기
Class II
-No RNA intermediate
-Cut and Paste using
transposase enzyme
Class I
-RNA -> DNA
-Similar to Retrovirus
Transposon
Retroelement
(SINEs, LINEs)
LTR: long terminal repeat
- Insertion sequence
- Transposon
- retroelement
전위(transposition)을 일으키는 효소
암호화하는 유전자 포함(A)
다른기능적 유전자들도 같이 암호화
전이인자들에 의한 변화
• 암호화 부위 내로 삽입-> 틀이동 변환이나 이어 맞추기 패턴 변화 -> 단백질 기능 바꿈
• 조절 영역 내부나 그 근처로 삽입시 유전자 발현을 바꾸거나 방해함
• 숙주 유전자의 돌연변이 증가시킴.
• 역전사효소 암호화하는 TE-> RNA 전사체에 대한 사본까지 유전체에 삽입
• 전이와 불균등 교차로 TE들은 숫자가 늘고 => 유전체의 크기 증가
전이인자 사본들 사이의 재조합은
결실이나 역위를 일으킬 수 있다.
돌연변이의 예
유전학자: 초파리/대장균 모델 연구-> 돌연변이 성질/원인 알아냄
단일염기쌍 치환: 겸상 적혈구 빈혈증,
1개 아미노산 변이: 4세 소년의 사춘기 징후
* 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)- 나트륨 채널 단백질을 암호화하는 유전자 변이
3bp 결실-> 단백질 내 아미노산 손실,
Arginine-> 중지코돈 전환
Splicing 변화 -> mRNA에서 엑손 손실…..
->500가지 이상의 서로 다른 염기쌍치환 보고
* 색소성 망막염(retinitis pigmentosa):
23염색체 중 8개의 염색체상 존재하는 유전자들에서 발생하는 돌연변이(Avise, 1998)
* 혈우병, 헌팅턴병….
돌연변이의 예
저밀도 지질단백질(L이)유전자의 5번 엑손 결여-> 불균등 교차
돌연변이는 이롭기보다는 해롭다.
돌연변이의 예
이로운 돌연변이-> 종의 유전체들에 통합되어 야생형(wild-type)이 됨.
FOXP2 유전자:
변이시 심각한 언어장애 발생
700만년 전,
인간과 침팬지 분기 이후 인간 계통에서 2번의 nonsynonymous substitution
-> 빠른 속도의 단백질 진화(9000만 년 전, 쥐의 경우 1번 치환 발생)
-> 치환이 20만 년 전 이후에 일어남 -> 언어진화에 중요한 단계 제안(장&파보)
(nonsynonymous)
(synonymous)
돌연변이율
반복 돌연변이(recurrent mutation): 특정 돌연변이의 기원 반복
돌연변이율: 세대 또는 단위시간 마다 유전자 사본당 독립적 기원의 수로 표현
DNA서열 직접 추적-> 염기쌍당 발생하는 것.
돌연변이율의 측정
직접적 방법: 실험실 생물에서 발생하는 돌연변이 수 세기
간접적 방법: 상동유전자들 사이에서의 염기쌍 차이들의 수에 기초한 것
돌연변이율
-유전자마다 다양, 부분도 다양
-표현형적 효과: 10-6~10-5 비율로 돌연변이
돌연변이율
인간 유전체에서의 돌연변이율 세대당 약 4.8 * 10-9/bp (Lynch et al., 1999)
복귀돌연변이(back mutation) back to wildtype:
정방향 돌연변이보다 적은 비율 발생, (회복 보다 기능 불활성화 원인)
대장균 200세대 이로운 돌연변이 발생 -> 심각한 돌연변이 보상(Moore et al, 2000)
돌연변이율의 진화적 연관성
반수체의 인간 유전체 3.2 * 109bp
돌연변이율 세대당 4.8 * 10-9/bp
평균접합자, 약 317개의 새로운 돌연변이 가짐.
2.5%의 전사 유전자 중 7개 돌연변이 표현 -> 표현형적 특징들에 영향(Lynch et al.,1999)
50만명의 인간 집단-> 80만개의 새로운 돌연변이/세대
돌연변이율의 진화적 연관성
알에서 성체로 살아남는 생존성에 영향을 미치는 돌연변이 축적:
2번 염색체/ 0.15돌연변이율 (Mukai, 1972)
초파리의 돌연변이가 높으며 세대 당 1-2%까지 생존도 감소(Lynch et al., 1999)
인간: 생존도,생식률 감소시키는
새로운 돌연변이들을 접합자당
약 1.6번 겪음
노랑초파리의 성체까지 생존율에 영향을 미치는
자발적 돌연변이들의 축적에 따른 영향
돌연변이율의 진화적 연관성
유전자,염색체 부위 별 다양하며, 환경적 요소에 영향을 받음.
돌연변이원(mutagen, 돌연변이를 유발하는 물질)
쥐에서의 돌연변이율
돌연변이율의 진화적 연관성
연속적으로 달라지는 형질의 유전
다유전자적(polygenic)
돌연변이 분산(mutational variance)
- 각 세대에서 새로운 돌연변이에 의해
증가된 집단 내 변이
특정 돌연변이: 드문 사건
전체 유전체내에서
새로운 유전적 변이가
기원하는 비율은
다유전자적 특징들을 가진 개체에서는
상당한 것
순환돌연변이가 아닌 다른 요인이
대립유전자 빈도에 강한 영향
진화적 변화 일으킴.
돌연변이율의 표현형적 효과
하나의 돌연변이 -> 하나 , 그 이상의 표현형적 특징 변화 시킴
(ex: 크기, 색깔, 효소활성의 정도)-> 생존, 생식에 영향을 미칠 수 있다.(11장)
DNA서열 돌연변이: 영향 없음 -> 극적인 것까지 다양
마스터 조절 유전자(20장)
발생 경로에서 다른 유전자들의 발현 조절
호메오 돌연변이(homeotic mutation)
: 체절이 다른 체절로 발생, 지시
강모 수 평균 0.9개 변화
돌연변이율의 표현형적 효과
마스터 조절 유전자(20장)
발생 경로에서 다른 유전자들의 발현 조절
호메오 돌연변이(homeotic mutation)
: 체절이 다른 체절로 발생, 지시
Ex) 촉수다리 유전자 합체에서의 돌연변이: 촉수발달 자리에 다리가 생기도록
Pax6: 눈의 발달에 필요한 약 2500개 유전자 발현-> 돌연 변이시 눈의 소실, 눈 형성 부전 초래
돌연변이율의 표현형적 효과
우성(dominance): 이형접합성 조건에서 다른 대립유전자와 짝을 이룰 때
표현형에 미치는 대립유전자의 효과
우성 A1은 이형접합성일 때 (A1A2) 동형접합성(A1A1)과 같은 표현형 A2: 열 성(recessive)
부가적(additive): 이형접합체의 표현형이 정확하게 동형접합체들 사이의 중간
기능상실 돌연변이(Loss-of-function mutation) :유전자 산물 활성 감소
우성 돌연변이(dominant mutation): 유전자 활성 증가
적응성에 미치는 돌연변이의 효과
돌연변이의 평균적인, 또는 순수한 효과는 유해하다.
돌연변이의 적응적 결과:
- 환경,유전적 조성에 의존적
Ex) 새로운 돌연변이 적응도 감소
비경쟁적인 조건에서 10배 높음
-다면발현적(pleiotropic)
하나 이상의 특징에 영향
Ex)초파리 채색 돌연변이
-> 생식에 영향
대장균과 효모에서의 적응성에 영향을 미치는
새로운 돌연변이의 효과에 대한
누적적인 빈도 분포
적응성에 미치는 돌연변이의 효과
미생물을 이용한 이로운 돌연변이 발생 증명(Dykhuizen, 1990…)
대장균 집단의 적응도 증가 20,000세대 추적(Richard Lenski)
lacZ 유전자 결여 대장균
젖당 분해 ?
Ebg 유전자의 변이
-> lactose 분해
대사기능 회복
-> 돌연변이와 선택은
협동적으로 복잡한 적응
(Barry Hall, 1982)
이로운 돌연변이
-> 적응성 증가
-> 자연선택의 결과
돌연변이의 한계
-발달기초를 바꾸지 못한다: 날개 있는 말(X)
-다유전자적(polygenic)-> 진화의 속도나 방향 제한하지 않을 수 있다.
Ex)구리 저항성의 세대 차이는 좌위가 서로 달라졌음을 나타낸다.(Cohan, 1984)
-드문 돌연변이의 공급이 적응에 대한 종의 능력 제한 가능.
박테리오파지 계통의 φX174와 S13 집단: 높은 온도에서 숙주세균에 적응
자연적 진화가 제한된 수의 경로만을 이용하여, 이로운 돌연변이의 종류들에 의해 제한
(Wichman et al., 2000)
8.3 무작위적인 과정으로서의 돌연변이
1. 어떤 것이 돌연변이를 겪을 지 예상할 수 없다.
2. 환경은 적응적 돌연변이를 유발하지 않는다.(이로울지, 해로울지 모른다.)
적응적 돌연변이 ->신라마르크적 생각
=>무작위돌연변이 후 자연선택 적응 실험 후 사라짐(Joshua & Esther Lederberg, 1952)
복제평판법(replica plating)
8.4 재조합과 변이
집단 내 존재하는 대다수의 유전적 변이: 재조합을 통해 발생
진핵생물 유전적 변이
1. 유전적으로 다른 배우자들의 수정
초파리 집단 염색체효과 연구(Spassky et al., 1958):
10개 상동염색체 선택-> 모든 교배 수행 -> 자연집단보다 40%이상의 변이 관찰
합성 치사성(synthetic lethal)
2. 유전적 변이를 증가 혹은 감소시킬 수 있다. (복잡한 영향) (그림 8.12참조)
유전자는 다음 세대로 전달되지만 유전자형들은 그렇지 않다.
8.4 핵형의 변화
핵형(karyotype): 염색체 요소: 수, 크기, 모양, 내부배열
염색체 주요 부위의 소실: 개체 생존성 감소
이수체(aneuploid), 염색체 조성이 균형 잡혀 있지 않을 때: 죽음, 발생 실패
(염색체 21번 3개: 다운증후군….)
염색체 구조 중복, 결실: 유전물질의 양 변화
다배수성(polyploidy): 전체 염색체 세트의 수가 변화하는 것
염색체 재배열
8.4 핵형의 변화 - 다배수성
다배수체 형성
감수분열시 숫자 줄이기 실패
유전물질 감소되지 않은 배우자
염색체가 줄어들지 않은
와 수정: 3N
배우자 생김
식물, 송어, 나무 개구리
배수성 과정에서 생김
동질배수체(Autopolyploid):
비감소성 배우자들끼리 수정
이질배수체(allopolyploid):
매우 가까운 종들 사이의 잡종화
자손이 거의 생기지 않음
불균형 패턴:생식력 감소될 수 있다.
정배수성(euploid):
정상적으로 분리되는 두 쌍으로 배열
생식력: 정상 혹은 거의 정상
8.4 핵형의 변화 – 염색체 재배열
염색체 구조 변화: 다른 종류의 핵형 변화
염색체의 절단, 조각 연결-> 새로운 모양 형성
감수분열 분리 패턴에 영향
생존력 있는 배우자 비율 영향
동형핵형(homokaryotype)
이형핵형(heterokaryotype)
역위(inversion) – 위치 뒤집어짐
유전자 순서의 재배열은
동원체를 포함하는 경우 협동원체성(pericentric)
동원체 비포함 평동원체성(paracentric)
8.4 핵형의 변화 – 전좌
A chromosome translocation is a chromosome abnormality caused by rearrange
ment of parts between nonhomologous chromosomes.
상호전좌(reciprocal translocation)
높은 비율로 이수성 배우자 만듦
전좌에 관한 다형현상은 자연집단에서는 드물다.
예외: 미란다 초파리 Y염색체: 가깝게 연관된 종들의 상염색체 중 하나와 부분적 상동 조각 포함
8.4 핵형의 변화 – 절단과 융합
말부 동원체형(acrocentric): 동원체가 한쪽 끝에 위치함
중부 동원체형(metacentric): 동원체가 중앙쯤에 위치
8.4 핵형의 변화 – 염색체 수의 변화
포유류 n=3~42(Lande, 1979)
같은 속의 사슴( 46 vs. 8)
핵형의 진화-> 다른 과정 필요
상호전좌의 자연발생률
10-4~10-3