Transcript Chapter_18.

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Chapter 18
Amino Acid Oxidation and
Production of Urea
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Overview
18.1 Metabolic Fates of Amino Groups: 음식물로 섭취한 단백질의 소
화, 아미노산 분해의 첫 단계인 탈아미노 반응과 생성된 암모니아를
처리하기 위한 간으로의 운반
18.2 Nitrogen Excretion and the Urea Cycle: 암모니아를 요소로 변환
하는 과정인 urea cycle의 단계별 반응과 조절 메커니즘
18.3 Pathways of Amino Acid Degradation: 아미노산의 탈아미노 결과
생긴 탄소 골격의 대사 과정과 자주 등장하는 반응의 유형 및 조효
소
3
17장
14장
18장
16장
19장
4
▪ 에너지원으로서의 아미노산
▫ 육식동물: 식후에는 90 %의 에너지 생산
▫ 초식동물: 아주 적은 양만 에너지원으로 사용
▫ 미생물: 환경에 따라 주위의 아미노산 흡수, 대사
▫ 식물: 에너지원으로 거의 사용하지 않음. 다만, 생합성의
전구체 획득을 위해 아미노산 분해
▪ 동물에 있어서 아미노산 산화가 일어날 경우
▫ Protein turnover에서 재활용되지 않는 과잉의 아미노산
▫ 음식물로 섭취한 양이 필요량을 초과할 때 (아미노산은
저장하지 않음)
▫ 단식(탄수화물 부족)이나 당뇨(탄수화물의 이용이 저조)일 때
에너지원으로 사용
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Transamination
Oxidative deamination
(18-1)
Urea cycle
(18-2)
FIGURE 18-1 Overview of amino acid catabolism in mammals.
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18.1 Metabolic Fates of Amino Groups
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transamination
FIGURE 18-2 Amino group catabolism.
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Dietary Protein Is Enzymatically Degraded to Amino Acids
HCl (pH 1.0-2.5)
pepsinogen
HCl
(unfold→autocatalysis)
pepsin
Phe, Trp, Tyr의
N-말단 쪽 절단
bicarbonate
FIGURE 18-3 Part of the human
digestive (gastrointestinal) tract.
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pancreatic trypsin inhibitor 때문에
췌장에서 활성화되지 않음 (2중
안전 장치)
Pancreatic enzymes
cholecystokinin enteropeptidase
trypsinogen
pancreas
secretin
(hormone)
bicarbonate
위산중화
trypsin: Lys, Arg의 C-말단 쪽 절단
chymotrypsinogen
p-chymotrypsin
procarboxypeptidase A,B
a-chymotrypsin
Phe, Trp, Tyr의
C-말단 쪽 절단
enteropeptidase
carboxypeptidases
C-말단에서 차례로 절단
aminopeptidases
N-말단에서 차례로 절단
Acute pancreatitis
Zymogen이 췌장에서 너무 일찍 활성화되어 췌장 조직의 단백질
을 분해. 극심한 통증. 치명적일 수 있다.
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Pyridoxal Phosphate Participates in the Transfer
of a-Amino Groups to a-Ketoglutarate
▪ 아미노산의 종류에 따라 여러
aminotransferase들이 존재. 두
개의 기질에 의한 ping-pong
mechanism.
▪ DG~0: 가역적
transamination
Transaminase라고도 함
FIGURE 18-4 Enzyme-catalyzed transaminations.
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Assays for Tissue Damage BOX 18-1
- 간에서 transamination이 활발히 진행되므로 aminotransferase의
농도가 높다.
- 간이 손상되면 간세포의 파열에 의해 이들 transaminase가 혈액
속으로 누출
- 혈액 속 transaminase 활성은 간손상에 비례
GOT: glutamate-oxaloacetate transaminase = aspartate aminotransferase
GPT: glutamate-pyruvate transaminase = alanine aminotransferase
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Pyridoxal phosphate (PLP)
FIGURE 18-5 Pyridoxal phosphate,
the prosthetic group of aminotransferases.
Cont’d
13
PLP
Cont’d
14
PLP
PLP
Schiff base
(aldimine linkage)
Lys258
Lys258
Schiff base
2-methylaspartate
(a substrate analog)
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transamination
racemization
decarboxylation
FIGURE 18-6 Some amino acid transformations at
the a carbon that are facilitated by pyridoxal phosphate.
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Glutamate Releases Its Amino Group As Ammonia in the Liver
a-Ketoglutarate
Transamination
Amino acid a-Keto acid
“Transdeamination”
Oxidative deamination
Transamination과 oxidative deamination을
통해 아미노산의 –NH2가 NH3로 배출
FIGURE 18-7 Reaction catalyzed by glutamate dehydrogenase.
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transdeamination
Amino acid
blood
liver
FIGURE 18-8 Ammonia transport
in the form of glutamine from muscle
and other tissues.
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Alanine Transports Ammonia
from Skeletal Muscles to the Liver
FIGURE 18-9 Glucose-alanine cycle.
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Summary
amino acids a-keto acids
a-ketoglutarate glutamate
alanine
“glucose-alanine cycle”
NH4+
glutamine
glutamine
synthetatse
pyruvate
glucose
pyruvate
glucose
MUSCLE and
OTHER TISSUES
blood
alanine
glutamine
LIVER
glutaminase
a-ketoglutarate glutamate
glutamate
dehydrogenase
NH4+
glutamate
urea (liver)
NH4+
ammonium salt
(in kidneys under acidosis)
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18.2 Nitrogen Excretion and the Urea Cycle
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물은 너무 무겁다
물이 귀한 건조한 곳에 서식
birds, reptiles
uric acid
plants: 100 % recycle
purine
NH3
urea cycle
bacteria, protozoa, bony fish
주위의 물로 쉽게 희석
urea
most terrestrial animals
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Urea Is Produced from Ammonia in Five Enzymatic Steps
NH4+
HCO3-, ATP
O
=
Urea
H2NCNH2
Arginase
Arginine
Carbamoyl phosphate
Carbamoyl phosphate
synthetase I
Ornithine
Argininosuccinase
Ornithine
transcarbamoylase
Citrulline
Aspartate, Argininosuccinate
ATP
synthetase
Argininosuccinate
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FIGURE 18-10 Urea cycle and reactions that feed amino groups into the cycle.
Cont’d
24
25
Fig. 18-8과 같은 유형
첫째 N
둘째 N
FIGURE 18-11 Nitrogen-acquiring reactions in the synthesis of urea
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The Citric Acid and Urea Cycles Can Be Linked
FIGURE 18-12 Links between the urea
cycle and citric acid cycle.
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The Activity of the Urea Cycle Is Regulated at Two Levels
Level 1 (long term): 육식 또는 단식
처럼 단백질을 에너지원으로 사용
해야 할 때 NH3의 처리를 위해 urea
cycle의 4 효소와 carbamoyl
phosphate synthetase I의 단백질 합
성이 증가
Level 2 (short term): Allosteric
regulaton of carbamoyl phosphate
synthetase I → 오른쪽 그림
N-acetylglutamate는 arginine
생합성의 중간체이지만 간에
서는 특이하게도 arginine합성
에 필요한 다른 효소가 없어서
urea cycle 조절에만 사용된다.
FIGURE 18-13
Synthesis of Nacetylglutamate and
its activation of
carbamoyl
phosphate
synthetase I.
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Pathway Interconnections Reduce the Energetic Cost of
Urea Synthesis
AMP
(2)
ATP
2.5ATP
(-2.5)
NH4+
2ADP
(2)
2ATP
Urea 1 몰당 4몰 ATP 소비하고 2.5몰 회수
→ net 1.5 몰의 ATP 필요
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Genetic Defects in the Urea Cycle Can Be Life-Threatening
필수아미노산 때문에 단백질 섭취가 불가피
→ Urea cycle이 필수적
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Fatty acyl-CoA와 같은 유형
ATP AMP+PPi
b-oxidation
ATP AMP+PPi
▪ glycine과 glutamine이 제거되어 이
아미노산들을 합성하는데 NH3가
사용되므로 urea cycle에 문제가 있어도
NH3가 축적되지 않음.
FIGURE 18-14 Treatment for deficiencies in urea cycle enzymes.
Cont’d
31
Treatment for Deficiencies in Urea Cycle Enzymes
(Fig. 18-14)
Fatty acyl-CoA와 같은 유형
Gly과 Gln을 배출
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▪ N-acetylglutamate synthase에
이상이 있을 경우 carbamoyl
phosphate synthetase I의
activator인 N-acetylglutamate
유사체 사용
유사체
FIGURE 18-13
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18.3 Pathways of Amino Acid Degradation
▪ 복잡한 반응에서 무엇을 공부할 것인가?
자주 등장하는 반응의 유형 및 메커니즘이나
의학적 측면에 중점을 두고 공부
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FIGURE 18-15 Summary of amino acid catabolism.
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Several Enzyme Cofactors Play Important Roles in
Amino Acid Catabolism
Reaction type
Reaction
cofactor
Transamination
Amino acid1 + a-keto acid2 →
Amino acid2 + a-keto acid1
Pyridoxal phosphate
CO2 (most oxidized) transfer
Biotin
-CHO, -CH2OH, -CH3 transfer
Tetrahydrofolate
-CH3 (most reduced) transfer
S-Adenosylmethionine
(THF와 연계)
RCH3 → RCH2OH
Tetrahydrobiopterin
One-carbon
transfer
Monoxygenation
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(1) One Carbon Carrier: Biotin
=
O
-
-
ATP
ADP + Pi
HCO3
O
C
▪ 가장 높은 산화상태인 CO2를 운반
▪ CH3C(O)COO- + HCO3- → -OOC-CH2-C(O)-COO- (pyruvate
carboxylase: citric acid cycle에 oxaloacetate를 보충)
▪ CH3C(O)SCoA + HCO3- → -OOC-CH2-C(O)SCoA (acetyl-CoA
carboxylase: 지방산 합성의 출발물질인 malonyl-CoA 합성)
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(2) One Carbon Carrier: Tetrahydrofolate
▪ 여러 산화상태의 1C을 운반할 수 있다.
▪ 1C donor는 대부분의 경우 serine(곁사슬)이며 formate일 수도 있다.
▪ 1C은 N-5, N-10 또는 양쪽(-CH2-)에 걸쳐 결합한다.
▪ 산화상태를 판단하기 위한 전자수 계산
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N5
••
H C H
••
OH
methyl
hydroxymethyl
methylene
N5
••
H C
••
••
O
formyl
N5
••
H C
••
••
••
N5
••
H C N10
••
H
-CHO, -CH=NH
(2e-)
••
N5
••
H C H
••
H
••
••
-CH2OH, -CH2(4e-)
••
••
-CH3
(6e-)
••
••
NH
formimino
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Fig.18-26

good –CHO donor
His
poor –CHO donor
(stable)
FIGURE 18-17 Conversions of onecarbon units on tetrahydrofolate.
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(3) One Carbon Carrier: S-Adenosylmethionine
▪ 가장 환원된 상태인 CH3-를 운반
▪ methyl-THF 보다 훨씬 강력한 methyl group donor이다.
ATP의 5’-C을 공격하여 PPPi를 방출하는 반응은 2가지 뿐.
나머지 하나는 coenzyme B12를 형성하는 반응.
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methylmalonyl-CoA mutase와 함께
포유동물 내에서 coenzyme B12를
사용하는 유일한 효소이다.
FIGURE 18-18 Synthesis of methionine and S-adenosylmethionine in an activated methyl cycle.
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Six Amino Acids (Gly, Ala, Ser, Cys, Thr, Trp) Are Degraded
to Pyruvate
dehydrogenation
3rd pathway for Gly degradation
mammals
1-C (methylene) transfer
bacteria
nonketonic hyperglycemia
(정신박약, 유아 사망)
transamination
FIGURE 18-19
Catabolic pathways
for Ala, Gly, Ser, Cys,
Trp, and Thr.
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Schiff base
b
a
Ser
dehydration
imine
(keto)
enamine
(enol)
FIGURE 18-20 Interplay of the pyridoxal phosphate and
tetrahydrofolate cofactors in serine and glycine metabolism.
Cont’d
44
Gly
Schiff base
-CH2- = -CH2OH
Cont’d
45
Schiff base
Gly
lipoic acid
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Seven Amino Acids (Trp, Lys, Phe, Tyr, Leu, Ile, and Thr)
Are Degraded to Pyruvate
Monoxygenation
Oxidative
decarboxylation
FIGURE 18-21 Catabolic pathways for
citric acid cycle
Trp, Lys, Phe, Tyr, and Ile.
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auxin
FIGURE 18-22 Tryptophan as precursor.
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Monoxygenation
Transamination
FIGURE 18-23 Catabolic pathways for phenylalanine and tyrosine.
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Phenylalanine Catabolism Is Defective in Some People
(1) Phenylketonuria (PKU): phenylalanine hydroxylase의 결함
“mixed function
oxidase” (21장)
FIGURE 18-24 Role of tetrahydrobiopterin
in the phenylalanine hydroxylase reaction.
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Phe hydroxylase
Transamination
Tyrosine (정상적 경로)
▪ 처음 발견된 대사 관련 질병
▪ phenylacetate와 phenyllactate 축적
▪ 심한 정신박약
▪ 상당히 흔한 질병 → 신생아일 때
검사 필요
▪ 치료법: phenylalanine을 제한하는
식이요법. 성장하면서 완화.
FIGURE 18-25 Alternative
pathways for catabolism of
phenylalanine in phenylketonuria.
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Five Amino Acids (Pro, Glu, Gln, Arg, His) Are Converted to
a-Ketoglutarate
Urea cycle
Transamination
Dehydrogenation
Oxidative
deamination
FIGURE 18-26
Catabolic pathways
for Arg, His, Glu, Gln,
and Pro.
Citric acid
cycle
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Four Amino Acids (Met, Thr, Val, Ile) Are Converted to
Succinyl-CoA
FIGURE 18-27 Catabolic pathways
for methionine, isoleucine, threonine, and
valine.
AdoMet 합성 경로
Serine hydratase(Serine → Pyruvate)와 유사
Oxidative
Decarboxylation
(TPP)
(Biotin)
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Branched-Chain Amino Acids Are Not Degraded in the Liver
Transamination
Oxidative
decarboxylation
succinyl-CoA
succinyl-CoA
acetyl-CoA
FIGURE 18-28
간이 아니고 muscle, adipose, kidney, brain에서 분해
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Asparagine and Aspartate Are Degraded to Oxaloacetate
Transamination
O
FIGURE 18-29 Catabolic pathway
for asparagine and aspartate.
55
56
감사합니다!
END