Transcript Anti-VEGF et DMLA ARVO 2013 Chapitre II Images en Ophtalmologie

ARVO 2013
Chapitre II
Anti-VEGF et DMLA
Images en Ophtalmologie
Dr Nicolas LEVEZIEL (CHU de Poitiers)
Étude IVAN :
résultats à 2 ans (1)
1
Schéma de traitement
• Étude de non-infériorité en double-insu, bévacizumab
versus ranibizumab conduite au Royaume-Uni sur 605 patients
• Critère de jugement principal : évolution de l’AV moyenne à 2 ans,
analyse en ITT
• Borne de non-infériorité : 3,5 lettres
J0
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
M8
M9
M1
0
M11
M1
2
M2
3
M2
4
//
//
M
0
//
//
M1
Bévacizumab mensuel
Ranibizumab mensuel
Images en Ophtalmologie
Bévacizumab PRN
Ranibizumab PRN
Critère
de jugement
principal
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Étude IVAN :
résultats à 2 ans (2)
Critères de retraitement guidés par les résultats à l’OCT
– Présence de fluide sous-rétinien
1
– Augmentation du fluide intrarétinien
– Nouvelle hémorragie
2 – Persistance du fluide intrarétinien
et baisse d’AV d’au moins 10 lettres
Si retraitement nécessaire :
cycle de 3 IVT
– Augmentation de la taille de la lésion
3
– Fuite à l’AF
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
2
Étude IVAN :
résultats à 2 ans (3)
Résultats à 24 mois selon le critère de jugement principal
Ni non-inférieur, ni inférieur
− 1,37
− 3,75
1,01
Bévacizumab
versus ranibizumab
− 1,63
− 4,01
D : − 3,5
En faveur du ranibizumab
ou du TTT mensuel
Images en Ophtalmologie
0,75
Mensuel
versus PRN
0
En faveur du bévacizumab
ou du TTT PRN
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
3
Étude IVAN :
résultats à 2 ans (4)
4
Résultats à 24 mois selon les critères secondaires (OR)
0,47
0,33
Fluide à l’OCT
0,67
0,91
0,85
0,97
Épaisseur totale
0,92
0,84
En faveur du TTT mensuel
Épaisseur
rétinienne
Images en Ophtalmologie
1,00
1
Épaisseur rétinienne
En faveur du TTT PRN
Épaisseur
totale
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Étude IVAN :
résultats à 2 ans (5)
5
Résultats à 24 mois en termes de tolérance
• Atrophie
–
–
–
Pas de différence entre les traitements
OR = 1,47 (IC : 1,03-2,11) [33 versus 26 %] en défaveur du TTT mensuel
Méta-analyse avec CATT : OR = 1,56 (IC : 1,20-2,03) en défaveur du TTT mensuel
• EI sévères
–
–
–
Pas de différence significative entre les groupes liés aux accidents thromboemboliques
ou aux EI systémiques
Désordre généraux : n = 21 (mensuel) versus 10 (PRN) ; p = 0,035
Méta-analyse avec CATT : OR = 0,76 (IC : 0,63-0,93 ; p = 0,01)
en faveur du ranibizumab
• Décès
–
–
En revanche, le taux de mortalité était inférieur en cas de TTT continu par rapport
au groupe TTT discontinu (OR = 1,47 ; IC : 1,03-2,11 ; p < 0,05)
Méta-analyse avec CATT : OR = 0,49 (IC : 0,27-0,86 ; p = 0,01)
en défaveur du régime PRN (6,6 versus 3,2 %)
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée
Étude GEFAL (1)
Objectif
• Évaluer la relative efficacité et sécurité du bévacizumab
versus ranibizumab en IVT, pour le traitement de la DMLA
néovasculaire
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
6
Étude GEFAL (2)
7
Schéma de l’étude
• Étude prospective, randomisée, multicentrique, double-insu
• Non-infériorité avec borne statistique de 5 lettres sur
population per protocole
– 250 patients par bras
J0
M1
M2
M3
M4
Période de charge
(3 mois)
Bévacizumab 1,25 mg PRN
Ranibizumab 0,50 mg PRN
Images en Ophtalmologie
M5
M6
M7
M8
M9
Période de maintien
(9 mois)
M10
M11
M12
Critère
de jugement
principal
(visite finale)
Selon les critères de retraitement
recherchés mensuellement
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Étude GEFAL (3)
Critères de retraitement
• AV : perte d’au moins 5 lettres par rapport à la visite précédente
– Sans atrophie ou fibrose rétrofovéolaire
– Avec du fluide ou du liquide à l’OCT
• OCT : exsudation active
– Décollement séreux sauf s’il est stable depuis 3 IVT mensuelles
– OU OM avec logettes intrarétiniennes (fluide subrétinien)
– OU augmentation de la CSMT ≥ 50 μm entre 2 examens
• FO : hémorragie(s) maculaire(s) intrarétinienne(s) ou sous-rétinienne(s),
nouvelle(s) ou persistante(s)
• AF : augmentation de taille du néovaisseau ou persistance de diffusion
par rapport à la visite précédente (si réalisée)
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
8
Étude GEFAL (4)
9
Exemples d’interprétation : différence de gain d’acuité
visuelle
Bévacizumab moins ranibizumab
Supérieur
Non-inférieur
Pas de conclusion
possible
Inférieur
D:–5
0
En faveur
du ranibizumab
Images en Ophtalmologie
D:+5
En faveur
du bévacizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Étude GEFAL (5)
Résultats à 12 mois
• Critère principal : variation de l’AV entre visite initiale
et visite finale (soit au moins 10 mois après l’inclusion)
+ 1,89 lettres (IC95 : – 1,16 ; 4,93)
0
D : +5
D : –5
En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab
➜Le bévacizumab est non-inférieur au ranibizumab
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
10
Étude GEFAL (6)
11
Résultats sur la variation moyenne d’acuité visuelle
+ 5,3
+ 5,4
+ 4,1
+ 3,6
Bévacizumab : 6,8 IVT sur 12 mois
Images en Ophtalmologie
Ranibizumab : 6,5 IVT sur 12 mois
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Étude GEFAL (7)
12
Résultats de tolérance
Ranibizumab
(n = 246)
Bévacizumab
(n = 239)
p
Au moins 1 EI sévère, n (%)
31 (12,6)
29 (12,1)
0,8757
Au moins 1 EI systémique
sévère, n (%)
30 (12,2)
24 (10)
0,4510
Décès, n (%)
2 (0,8)
3 (1,3)
0,6818
Infarctus du myocarde, n (%)
1 (0,4)
1 (0,4)
1,000
0
0
AVC, n (%)
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Étude GEFAL (8)
Résultats de tolérance
• EI sévères gastro-intestinaux
– 1,2 (bévacizumab) versus 2,1 (ranibizumab) [p = 0,5]
– 3 hémorragies digestives, toutes dans le groupe ranibizumab,
toutes chez des patients avec facteurs de risque
• Infections graves
– 1,6 (bévacizumab) versus 0,8 (ranibizumab) [p = 0,69]
• Endophtalmies
– 2 cas chez le même patient (ranibizumab)
– Fréquence = 0,07 % (2 sur 2 977 IVT)
– Les prélèvements intraoculaires sont restés stériles les 2 fois
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
13
Méta-analyse avec CATT et IVAN (1)
14
Variation de l’acuité visuelle à 12 mois
GEFAL
IVAN (comparaison)
CATT (mensuel)
CATT (PRN)
Subramanian
Total
(n)
Moyenne
SD
Total Moyenne SD
(n)
191
274
4,82
4,66
14,85
12,50
183
287
2,93
6,32
265
271
15
8,00
5,90
7,60
15,80
15,70
14,80
284
285
7
8,50
6,80
6,30
Différence significative
Moyenne
IC95
15,09
12,70
1,89
– 1,66
– 1,15 ; 4,93
– 3,75 ; 0,93
14,10
13,10
12,70
– 0,50
– 0,90
1,30
– 3,01 ; 2,01
– 3,31 ; 1,51
– 10,73 ; 13,33
– 0,59
– 1,81 ; 0,62
– 0,59
– 1,81 ; 0,62
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,4426.
– 10
–5
En faveur
du ranibizumab
Images en Ophtalmologie
0
5
10
En faveur
du bévacizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Méta-analyse avec CATT et IVAN (2)
15
Événements indésirables systémiques sévères
Bévacizumab
GEFAL
MANTA
IVAN (comparaison)
CATT (mensuel)
CATT (PRN)
Ranibizumab
Événements
(n)
Total
(n)
Événements
(n)
Total
(n)
30
19
37
64
77
246
154
296
286
300
24
15
30
53
61
239
163
314
301
298
OR
IC95
1,24
1,39
1,35
1,35
1,34
0,70-2,20
0,68-2,84
0,81-2,25
0,90-2,03
0,92-1,97
1,34
1,34
1,08-1,65
1,08-1,65
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,9993.
Images en Ophtalmologie
0,5
1
En faveur
du bévacizumab
OR
2
En faveur
du ranibizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Méta-analyse avec CATT et IVAN (3)
16
Décès
Bévacizumab
GEFAL
MANTA
IVAN (comparaison)
CATT (mensuel)
CATT (PRN)
Ranibizumab
Événements
(n)
Total
(n)
Événements
(n)
Total
(n)
2
3
5
4
11
246
154
296
286
300
3
2
6
4
5
239
163
314
301
298
OR
IC95
0,64
1,60
0,88
1,05
2,23
0,11-3,89
0,26-9,70
0,27-2,92
0,26-4,25
0,77-6,50
1,29
1,27
0,71-2,33
0,69-2,34
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,7173.
0,2
0,5
En faveur
du bévacizumab
Images en Ophtalmologie
1
OR
2
5
En faveur
du ranibizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Méta-analyse avec CATT et IVAN (4)
17
APTC et événements thromboembolique artériels
Bévacizumab
Ranibizumab
Événements
(n)
Total
(n)
Événements
(n)
Total
(n)
1
1
6
8
246
296
286
300
1
6
7
6
239
314
301
298
GEFAL
IVAN (comparaison)
CATT (mensuel)
CATT (PRN)
OR
IC95
0,97
0,17
0,90
1,33
0,06-15,62
0,02-1,45
0,30-2,71
0,46-3,89
0,82
0,89
0,42-1,59
0,44-1,80
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,4095.
0,2
En faveur
du bévacizumab
Images en Ophtalmologie
0,5 1
OR
2
10
En faveur
du ranibizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Méta-analyse avec CATT et IVAN (5)
18
Événements gastro-intestinaux
Bévacizumab
GEFAL
MANTA
IVAN (comparaison)
CATT (mensuel)
CATT (PRN)
Ranibizumab
Événements
(n)
Total
(n)
Événements
(n)
Total
(n)
3
0
6
6
9
246
154
296
286
300
5
0
1
3
2
239
163
314
301
298
OR
IC95
0,58
0,14-2,44
6,48
2,13
4,58
0,77-54,11
0,53-8,59
0,98-21,37
2,23
2,19
1,09-4,57
0,77-6,21
Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,1592.
0,1
0,5 1
En faveur
du bévacizumab
Images en Ophtalmologie
OR
2
5
En faveur
du ranibizumab
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
Méta-analyse avec CATT et IVAN (6)
Conclusion des auteurs
• Les résultats de GEFAL concordent avec ceux des études
comparatives précédentes (CATT, IVAN, MANTA)
• L’ajout des résultats de GEFAL à la méta-analyse à 1 an renforce
les résultats initiaux : non-infériorité en termes d’AV
• Il y a plus d’EI systémiques sévères avec le bévacizumab,
même s’il n’y a pas plus de mortalité ou d’événements thrombotiques
artériels
– Besoin d’une méta-analyse sur données individuelles pour trancher
• Si utilisation du bévacizumab dans la DMLA néovasculaire,
alors nécessité d’un plan de gestion des risques (PGR)
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée
19
Tolérance systémique des anti-VEGF
à long terme
•
•
Réalisation d’une méta-analyse des EI systémiques sévères liés au ranibizumab
des grands essais cliniques randomisés
Comparaison des différents régimes de traitement
– 0,5 versus < 0,5 mg
– Régime mensuel versus injections moins fréquentes (PRN, q12, sham)
Événement
(n)
Total
(n)
Événement
(n)
0,5 mg
Total
(n)
RR (IC95)
< 0,5 mg
AVC
30
1 811
20
2 213
1,93 (1,05-3,52)
Infarctus du myocarde
24
1 811
34
2 213
0,86 (0,38-1,96)
Mortalité
41
1 811
43
2 213
1,21 (0,78-1,89)
Mensuel
Moins fréquent
RR (IC95)
AVC
32
1 543
13
1 335
2,01 (1,04-3,86)
Infarctus du myocarde
27
1 538
18
1 340
1,14 (0,60-2,14)
Mortalité
31
1 543
26
1 335
0,91 (0,54-1,55)
➜ Le ranibizumab 0,5 mg ou mensuel augmente l’incidence des AVC ; pas d’association
avec l’infarctus ou la mortalité
➜ L’aflibercept pourrait augmenter le risque d’AVC, avec des événements de moindre gravité
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Tanaka E et al., communication orale 3168 actualisée
20
Étude VIEW : événements thromboemboliques
artériels et aflibercept (1)
21
Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels
avant adjudication APTC
Ranibizumab
mensuel
(n = 595)
Aflibercept
2q4
(n = 613)
Aflibercept
0,5q4
(n = 601)
Aflibercept
2q8
(n = 610)
Total
aflibercept
(n = 1 824)
30 (5,0)
28 (4,6)
31 (5,2)
34 (5,6)
93 (5,1)
ATE, n (%)
• La plupart des événements rapportés ont été
– Aflibercept : infarctus (1,2 %), AIT (1,2 %), AVC (0,8 %)
– Ranibizumab : infarctus (2,4 %), AIT (0,5 %), AVC (0,7 %)
• Absence de relation dose/réponse
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé
Étude VIEW : événements
thromboemboliques artériels et aflibercept (2)
22
Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques
artériels après adjudication
Ranibizumab
mensuel
(n = 595)
Aflibercept
2q4
(n = 613)
Aflibercept
0,5q4
(n = 601)
Aflibercept
2q8
(n = 610)
Total
aflibercept
(n = 1 824)
Tout événement
cardiovasculaire (APTC), n (%)
19 (3,2)
15 (2,4)
23 (3,8)
22 (3,6)
60 (3,3)
Décès vasculaire, n (%)
3 (0,5)
5 (0,8)
8 (1,3)
11 (1,8)
24 (1,3)
Infarctus du myocarde, n (%)
12 (2,0)
6 (1,0)
12 (2,0)
7 (1,1)
25 (1,4)
AVC non fatal, n (%)
5 (0,8)
5 (0,8)
3 (0,5)
5 (0,8)
13 (0,7)
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé
Étude TWIN (1)
• Étude observationnelle et rétrospective analysant la pratique
de 21 centres français
• Objectifs
– Décrire l’évolution de l’AV des patients atteints de DMLA
exsudative (selon l’échelle ETDRS) et traités par ranibizumab
dans les conditions réelles
– Comparer les résultats à ceux de l’étude LUMIÈRE
• Patients diagnostiqués plus récemment
que ceux de l’étude LUMIÈRE : entre janvier 2010
et novembre 2011
• 881/903 yeux ont été analysés
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé
23
Étude TWIN (2)
24
Description de la population et des pratiques
LUMIÈRE
(n = 551)
TWIN
(n = 881)
53,4
56,8
54,7/22,8
61,3/16,5
Délai moyen d’instauration du traitement (j)
12,6
7,7
< 0,001
Respect de la phase d’induction 1 IVT
tous les 30 jours ± 7 jours pendant 3 mois (%)
39,6
56,6
< 0,0001
Respect du suivi régulier
Visites tous les 37 jours + 14 jours (%)
4,4
6,5
NS
AV moyenne à l’inclusion
Occultes/visibles (%)
p
Résultats à M12
LUMIÈRE
TWIN
p
Gain moyen d’AV (lettres ETDRS)
+ 3,2
+ 4,3
NS
Gain d’au moins 5 lettres (%)
37,0
43,7
0,012
Gain d’au moins 15 lettres (%)
19,6
21,5
NS
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé
Étude ranibizumab bimensuel (1)
France
25
Schéma de traitement
•
•
Étude rétrospective, monocentrique et non-contrôlée
27/30 yeux naïfs d’anti-VEGF
J0
S4
S8
S12
S16
S20
S24
S28
S32
S36
Protocole de suivi mensuel
Protocole de TTT
Injections possibles si nécessaire
•
S40
S44
S48
S52
Critère
de jugement
principal :
% perte ≤ 15 lettres
Possibilité d’injections à la demande dans les cas suivants
– Perte de plus de 5 lettres
– Nouvelle hémorragie
– Exsudation significative
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé
Étude ranibizumab bimensuel (2)
France
Résultats à S52
+ 8,4 lettres
Semaines
• 19 patients : 8 IVT fixes pour un gain moyen de + 11,7 lettres
•
8 patients (29,6 %) : 1 à 5 IVT de secours pour un gain moyen
de + 0,75 lettres (IC : – 26 ; 29)
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé
26
Étude ranibizumab bimensuel (3)
France
27
Résultats à S52 par comparaison aux essais randomisés
Ranibizumab
Aflibercept 2q8
CATT
FIXE
VIEW1
VIEW2
Étude
COHEN
VIEW1
VIEW2
Pertes de moins de 15 lettres (%)
94,4
94,4
94,4
92,5
95,5
95,6
Gain AV moyenne
8,5
8,1
9,4
8,4
7,9
8,9
Gain d’au moins 15 lettres (%)
34,2
30,9
34,0
40,7
30,6
31,4
Variation CFT (µm)
– 196
– 116
– 138
– 159
– 128
– 149
Macula sèche à S52 (%)
43,7
63,6
60,4
74,0
63,4
71,9
–
– 39
– 47
– 34
– 50
– 36
11,7
12,1
12,7
8,7
7,5
7,5
Diminution lésion (%)
Nombre d’IVT
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé
Étude ranibizumab bimensuel (4)
Japon
28
Schéma de traitement
J0
S4
S8
S12
S16
S20
M6
Protocole de suivi mensuel
IVT fixes tous les 2 mois
Injections de sauvetage possible si nécessaire
Évolution de l’AV (logMAR)
• Étude rétrospective, 13 yeux dont 12 naïfs
1,00
0,33
0,50
0,50
* p < 0,05
*
*
*
4
5
6
0,00
0
1
2
3
• Résultats à M6 (1 mois après dernière IVT)
• Gain moyen de + 8,5 lettres
• Réduction de la CRT de – 59 µm
Images en Ophtalmologie
ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé