Transcript Erros inatos do metabolismo Camila Silva Justo

Erros inatos do
metabolismo
Camila Silva Justo
Definição
determinadas geneticamente
 defeito enzimático
 bloqueio de uma determinada rota
metabólica
 A conseqüência deste bloqueio é:
o
acúmulo do substrato , a deficiência do
produto da reação, o desvio do substrato
para uma rota alternativa
 O quadro clínico é decorrência destas
conseqüências

enzima
NORMAL
substrato
produto
enzima
DEFEITO
ENZIMÁTICO
produto
substrato
rota alternativa
produto
alternativo
Quadro clínico consequencia do acúmulo
 Depende do tamanho da molécula
 Pequena se difunde
 Grande acúmula

Características
Diminuiu o número de doenças infecciosas
 doenças genéticas são 50% dos leitos
pediátricos ( Hem. Norte).
 10% das doenças genéticas são EIM

Herança
Autossômica recessiva
 Algumas ligadas ao X
 Mitocondrias ( 100%)
 Sozinhas são raras, mas em conjunto têm
um incidência de 1:5000.

Homologia fenotípica

As
características
compartilhadas
freqüentemente

enzimas diferentes funcionam
mesma área de metabolismo

doenças diferentes originam-se por
defeitos de uma mesma enzima
na
enzimas diferentes funcionam na
mesma área de metabolismo
•As enzimas 1, 2 , 3 e
4 atuam
conjuntamente para
gerar o Produto final.
•Na ausência de
qualquer uma destas
enzimas o defeito será
o mesmo: falta do
Produto final
•Logo a clínica será a
mesma!
Enzima 1
Enzima 2
Enzima 3
Enzima 4
Produto final
doenças diferentes originam-se
por defeitos de uma mesma enzima
Produto 1
•A enzima Y atua em
4 rotas metabólicas,
que produzem
produtos diferentes
•Logo, na ausência
da enzima Y todos os
4 produtos estarão
ausentes, o que
resulta numa mesma
clínica
Produto 2
Enzima Y
Produto 3
Produto 4
Manifestações clínicas
Variadas, desde assintomáticos(glicosúria
renal) até fatais ( defeitos no ciclo da
uréia)
 Parecem com doenças comuns
(septicemia)
 Podem aparecer ao nascimento ou na
infância
 Pode ter qualquer sintoma

Achados clínicos precoses em 90
erros metabólicos
Achado
Retardo ou regressão
neurológicas
Hepatomegalia
N° de doenças
31
Retardo do crescimento
25
Convulsões
24
Vômitos, letargia
20
27
Diagnóstico
Efetivo feito pela determinação da
atividade enzimática
caro
só
quando há suspeita
 Diversidade de efeitos- dificuldade
 Usa-se testes de triagem (urina, sangue)falso positivo

Teste do
pezinho
Pelo SUS:
fenilcetonúria,
hipertiroidismo
congênito,
homoglobinopatias
CLASSIFICAÇÃO
Grupos
Características
Doenças
1- defeito de síntese
ou catabolismo de
moléculas complexas
2- defeito no
metabolismo
intermediário
Sinais e sintomas
permanente e
progressivos
Intoxicação aguda e
crônica;intervalo
livre de sintomas;
relação com ingestão
alimentar
Doença lisossomais e
peroxissomias
3- defeito na
Metabolismo
produção ou
intermediário de
utilização de energia fígado, músculo ou
cérebro
Aminoacidopatias;
acidurias orgâncias;
defeitos do ciclo da
uréia e intolerância
aos açúcares
Doenças de depósito
de glicogênio;
defeitos de ßoxidação de A.G.;
doenças
mitocondriasis e
hiperlacticemias
Grupo I- doenças lisossomais

MUCOPOLISSACARIDOSES





ESFINGOLIPIDOSES



Hurler
Huler- Sacheie
Scheie
Tay- Sachs
Doença de
Fabry
doença de
Gaucher
Nieman-Pick
MUCOPOLISSACARID
OSES
 acúmulo de
glicosaminoglicanos
leva a desorganização
do tecido
conjuuntivo(fígado,
ossos, córnea)

ESFINGOLIPIDOSES
 Acúmulo de algum
lipídio
 Membranas celulares
( tecido nervoso)
 clínica

MPS tipo I ou doença de
Hurler
Grupo I- mucolipidoses

GLICOPROTEINOSE

DISTÚRBIOS DO
TRANSPORTE DA
MEMBRANA
Fucosidose
 manosidose
 Sialidose
 Aspartilglicosaminúrias

doença do depósito do
ác. Siálico
 Cistinose
 Doença de salla

Grupo I- mucolipidoses

DOENÇAS DOS
PEROXISSOMOS
Síndrome de
Zellweger
 Adrenoleucodistrofia
(óleo de Lorenzo)
 Doença de Fersum
 Hiperoxaluria tipo I

Grupo II- metabolismo
intermediário
Intervalos livres de sintomas
 Ingesta da alimento nocivo causa crise

Grupo II- doenças

AMINOACIDOPATIAS






Cistinúria
Fenilcetonúria
Tirosinemia
Homocistinúria
Hiperglicemia nãocetótica
Doença da urina do
xarope de bordo ou
leucinose
Grupo II- doenças

ACIDÚRIAS
ORGÂNICAS







Acidemia isovalérica
Deficiência da 3metilcrotonil CoA
carboxilase
Acidemia 3- metilglutárica
Acidemia proprionica
Acidemia metilmalônica
Defiencia múltipla da
carboxilase
Acidemia glutâmica tipo I
Acidurias orgânicas
Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e
fluídos corpóreos
 1:15.000
 Acidose metabólica grave, vômitos,
letargia, dificuldade de crescimento
 Correção da acidose, diminuir ingesta de
proteínas

Grupo II- doenças

DEFEITOS DO CICLO DA
URÉIA






Deficiencia da carbomoil
fosfato sintetase
Deficiencia da ornitina
transcarbamilase
Citrulinemia
Acidúria arginosuccínica
Argininemia
Intolerância lisinúrica á
proteína
Grupo II- doenças

INTOLERÂNCIA AOS
AÇÚCARES
Galactosemia clássica
 Deficiência de
galactoquinase
 Deficiência da
epimerase
 Intolerância
hereditária a frutose

Aminoacidopatiasfenilcetonuria

Mutações
fenilalanina-hidroxilase
fenilalanina em tirosina)
(converte
a

A fenilalanina (acúmulo do substrato) é desviada para
fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos
alternativos) – tóxicos

Causa desmielinização

A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a
produção de melanina

Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN
fenilcetonuria
Proteina da dieta
Proteínas
teciduais
melanina
Proteinas
teciduais
fenilalani
na
Acido
fenolpirúvico
tirosina
tiroxina
Fenilalanina
hidroxilase
catecolami
nas
Hiperfenilalaninemias
fenilcetonúria
Tratamento: retirada, não total, da
fenilalanina
 Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado
rigoroso com a dieta

Aminioacidopatias- homocistinúria
cistationina ß- sitase ( enzima da via metabólica
da metionina)
 Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000
 Diagnóstico: níveis elevados de metionina e
homocisteína
 Quadro clínico: luxação de cristalino em 97%
dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose,
reatrdo mental, distúrbios do comportamento e
fenomenos tromboembólicos.

Relações entre FH4, B12 e SAM
homocistinúria
Tratamento: um grupo responde a
piridoxina (B6), outro a betaína e o
restante só a dieta pobre em metionina.
Todos se beneficiam com o uso do ácido
fólico
 Resposta variável ao tratamento. Até 6
meses de vida diminui risco de
complicações

Doença da urina do xarope de
bordo ou leucinose







Enzima deficiente:α-cetoácido desidrogenase de
cadeia ramificada
Incidencia: 1:200.000
Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de
leucina, isoleucina e valina
Existem quatro variantes
Odor na urina característico de caramelo
Evolução rápida, grave cetoacidose
Tratamento: medidas de urgência (diálise)
Metabolismo de aminoacidos
ramificados
Metabolismo de AA de C.R.
Defeitos do ciclo da uréia





Via metabólica que metaboliza a amônia pela
síntese de arginina e uréia
Incidência: 1:30.000
Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados
plasmáticos de glutamina e alanina e a presença
de ácido orótico e oritidina na urina
Quadro clínico: encefalopatia, alcalose
respiratória e hiperamonemia
Mais frequente deficiência da transcarbamilase,
menos arginase
Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
Defeitos do ciclo da uréia
Sintomas têm inicio após 24h de vida:
diminuição da aceitação alimentar, letargia
que progride para coma
 Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos
da amônia( hemodiálise, benzoato e
fenilacetato)
 Tratamento:restrição protéica, fórmulas

Intolerância aos açúcaresgalactosemia clássica
Grupo III- defeito na produção ou
utilização de energia
Manifestações clínicas:
 Hipoglicemia
 Hipotonia
 Hepatomegalia
 Miopatia
 Hiperlacticemia
 entre outros

Grupo III- doenças

DEFEITO DE ßOXIDAÇÃO DE ÁCIDOS
GRAXOS
Deficiência da AcilCoA desidrogenase de
cadeia média ( MACD)
 LCAD, SCAD
 Defeito do transporte
plasmático de
carnitina
 Deficiência de
carnitina palmitoil
transferase

Grupo III- doenças

DOENÇAS
MITOCONDRIAS E
HIPERLACTICEMIAS
CONGÊNITAS
Defeitos da
fosforilação oxidativa
 Deficiência da
carboxiquinase
fosfoenolpiruvato
 Deficiência do
comlexo da piruvato
desidrogenase
 Deficiência da
piruvato carboxilase

Grupo III- doenças

DOENÇAS DE
DEPÓSITO DE
GLICOGÊNIO
Formas hepáticas
 Formas musculares

Quando suspeitar de EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC
 Desaceleração e parada do desenvolvimento
psicomotor
 Ocorrência de sinais neurológicos anormais
(ataxia, espasticidades, convulsões)
 Progressão de piora inexorável
Estratégias de tratamento
dos EIM

Restrição alimentar
Reposição
Desvio
Restrição alimentar
não ingerir o substrato
 altamente eficaz
 Requer o cumprimento vitalício de uma
dieta restrita, artificial e cara
 Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU),

Reposição
administrar a enzima ausente
 É a forma que tem mais êxito no
tratamento
 Mas existem poucas doenças tratáveis
por este mecanismo
 Exemplo : Doença de Gaucher tipo I e
mucopolissacaridoses

Desvio
 Consiste
em desviar a rota metabólica
alterada para uma rota alternativa desde
que o produto da rota alternativa não
seja tóxico
 Exemplo : distúrbios do ciclo da uréia
 benzoato de sódio+amônia=hipurato.
bibliografia
Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry and
disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.
 Martins, Ana Maria. Erros Inatos do

metabolismo-abrodagem clínica.
Giugliani, Roberto. Erros inatos do
metabolismo:uma visão panorâmica
 Marshall, William J.. Clinical Chemistry. 1995,
Ed. Mosby
 www.fleury.com.br
 www.nlm.nih.gov/medlineplus
