Sorular

1.

2.

Sistinozis nedir? Verdiği tahribat nedir ve en çok hangi organlar zarar görür?

Tedavisi nasıl yapılır?

3. Tedavide dikkat edilmesi gereken hususlar nelerdir?

4.

Yeni tedavi yöntemleri nelerdir?

5.

6.

7.

Cysteamine göz damlası ve cystagon'un hastalıkla mücadeledeki önemi nedir?

Psikolojik olarak nasıl mücadele edilmelidir?

Lökosit sistin seviyesi nedir? Hekimler için ne ifade eder? Hastalığın takibindeki önemi nedir?

8. Diyaliz ve nakil ne zaman gerekir?

Sistinoz nedir?

• Sistinoz

– Otozomal resesif geçişli monogenik bir hastalıktır.

Lizozomlarda sistinin dışarı çıkamaması sonucu birikmesi ile oluşur.

– Sıklık ~1:200,000 – Bazı toplumlarda daha sık – Böbreklerde proksimal tubulüs fonksiyonlarını bozan en sık genetik hastalıktır (renal Fanconi sendromu)

P P P P

DNA nın yapısı

A T G A G C T C

P P P P

Gen ve Yapısı

Her kromozom üzerinde, kalıtımın fiziksel ve fonksiyonel ünitesini oluşturan yüzlerce gen bulunur.

Genler - Protein yapılarının şifrelendiği özgün DNA dizilerini içerir.

- Tüm genomun sadece % 2 sini kapsar.

- Yapı bakımından birbirine benzer.

GEN yapısı

promotor ekson 1 ATG 1 intron 2 3 DNA kırpılma noktası donor site acceptor site (verici) (alıcı) 2 3 TGA DNA

Genden Proteine

1 2 3 1 2 transkripsiyon 3 kırpılma 1 2 3 BAŞLAMA kodonu ATG DUR kodonu translasyon

protein

DNA hnRNA mRNA

İnsan Genetik yapısı

•İnsan genomunda yaklaşık 30,000 ile 35,000 arasında gen bulunduğu düşünülüyor ortalama 3000 nükleotid var. .

•Hepsi birbirinden farklı olmakla beraber, bir gende •Saptanan genlerin yaklaşık % 50 sinin henüz fonksiyonları bilinmiyor.

•İki insan arasında nükleotid dizi benzerliği % 99.9

•Monogenik yaklaşık 2000 hastalık geni tanımlanmıştır.

Kalıtım Modelleri

1. Otozomal dominant 2. Otozomal resesif 3. X e bağlı

Otozomal resesif kalıtım

1 2 7 3 4 5 8 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Mutasyon

• Genetik hastalıklara yol a

ç

an DNA farklılıklarına MUTASYON denir.

Gen Mutasyon Tipleri N okta mutasyonları, substitution

DNA da bir bazın ç ıkarak yerine başka bir bazın girmesi.

Nelere yol a ç ar ?

- Yanlış anlamlı mutasyonlar, missense - Anlamsız mutasyonlar, nonsense - RNA kırpılma mutasyonları, splicing - D ü zenleyici mutasyonları, regulatory

Gen Mutasyon Tipleri Yanlış anlamlı mutasyonlar, missense

Fonksiyonun değişmesine neden our.

SEN BİR ODA BUL

•

SEN BİR ADA BUL

• Genetik hastalıklara neden olan mutasyonların > % 50 si bu mutasyonlardan kaynaklanır.

1

CTNS gen yapısı (17p13, 23 kb)

2

ATG

3 c 4 4 5 6 7 8 9 10 11

TAG

12 Cystinosin YFPQA GYDQL

13 Avrupa toplumunda en sık mutasyon: 57 kb delesyonu:

CTNS

gen,

CARKL

gen (Town et al. 1998, Wamelink et al. 2008)

14

nucleus

cysteine cystine H +

cystinosin

cystine cystine H + cysteine

lysosome

protein degradation cysteine

cytoplasma

cystine

lumen interstitium

nucleus cytosole lysosome

- LKG cystine influence on gene expression  cysteine

oxidative redox

GCS

state

 -glut-cys  GSSG/GSH GS Cysteinylation of PKC   GSSG cystine reductase  cystine H 2 O 2  GSH oxoglutarate carrier - LKG 

cystine

dicarboxilate carrier

Stimulation of apoptosis

 lipid peroxides 15 cystinosin    cystine GSH reductase glucose

mitochonrion

 GSSG e GSH I  O 2 .

II H 2 O 2 GSH peroxidase SOD O 2 .

ADP III IV + P V ATP H + H + O 2 .

e H + GSH NADH FADH 2 SOD citric acid cycle H 2 O 2  O 2 .

pyruvate carrier

Disturbed ATP metabolism

glycolytic pathway pyruvate

Fanconi Sendromu nedir?

• Su- elektrolit kaybı, aminoasidüri, glukozüri, fosfatüri, renal tübüler asidozis ve rikets bulgularıyla giden bozukluğu ile; renal fanconi sendromunun kalıtsal yaygın nedenlerinden biri sistinozisdir.

• Proksimal tübül reabsorbsiyon bozukluğu neticesinde sodyum, potasyumun idrar ile kaybı,sodyum-bikarbonat ve fosforun geri emilim hiponatremi, hipokalemi, asidoz, hipofosfatemi olur. Ayrıca nefrokalsinozis gelişebilir.

karnitin atılımı da artar. Fosfor ve kalsiyumun idrar ile kaybı ile

Klinik Tipleri nelerdir?

• İnfantil form: – Fanconi sendromu ~ 3-6 ay – Son dönem böbrek hastalığı (SDBY) ~ 10 yaş • “Geç çıkan” (juvenil) form: – Bulgular geç çıkar (puberte dönemi) – Hafif tubuler yetersizlik, daha çok proteinüri, (hatta nefrotik düzeyde) – SDBY geç gelişir • Oküler form • Oküler ve juvenil tiplerin geçiş şekli 18

Böbrek dışı en çok hangi organlar zarar görür?

Göz

–

Fotofobi

–

Keratopati

–

Retinal körlük Endokrin organlar

–

Hipotiroidi

–

Diabetes mellitus

–

Erkek hipogonadism N öromüsküler hastalık

–

myopati N örolojik sorunlar

–

Epilepsi

– – –

Mental sorunlar Serebellar ve piramidal bulgular İnme atakları Karaciğer , pankreas yetersizliği

19

Sistinozda klinik bulgular nelerdir?

1.

2.

3.

4.

Poliüri Polidipsi Gelişme geriliği 5.

6.

7.

8.

Rikets Ateş(dehiratasyon) Sarışın, açık tenli Fotofobi, görme bozukluğu 9.

10.

HSM Hipotiroidizm(genelde subklinik) Seksüel maturasyonda gecikme 11. Diabetes mellitus 12.

SSS’e ait bulgular

Sistinozda organlarda sistin birikimi normalin kaç katıdır?

Böbrek: Karaciğer: Kas: Beyin: 200 80 40 5 - 400 x normal - 1000 x normal 70 x normal 20 x normal Stokes et al. 2008 Wilmer et al. 2008

Sistinoz Tedavisi nasıl yapılır?

Metabolik bozuklukların düzeltilmesi 200 300cc/kg sıvı Hedef değerler:HC0 3 20 (mEq/l) Na 135 K P Cysteamine tedavisi 3-3.5

3,5-4

• Büyüme-gelişme geriliği olanlar için cysteamine tedavisi tek başına yeterli olamayacağı için büyüme hormonu replasmanı denenebilir.

• Renal yetmezlik geliştiğinde renal transplantasyon yapılmalıdır. Greft dokuda tekrar sistin birikimi olmaz ancak diğer sistem tutulumları için herhangi bir fayda sağlanamaz.

• Poliürisi olanlarda bir tedavi seçeneği de bir prostaglandin inhibitörü olan indometazindir. Özellikle poliüri, polidipsi gibi semptomları azaltıp, renin sentezini engelleyerek potasyum kaybını azaltır.

Tedavide cysteamine nasıl etkilidir?

cystinosin

lysosome cytoplasm cytoplasm

cystine

NH 2 CH COOH CH 2 S S

+

NH 2 CH 2 CH COOH

cysteamine

HS CH 2 CH 2 NH 2 cystine

cysteine

NH 2 SH CH 2 CH COOH

+

cysteine – cysteamine

NH 2

lysosome

COOH CH CH 2 S S CH 2 CH 2 NH 2

CAT transporter cysteine transporter

24

Sistinozda cysteamine ’nin tedavi edici etkileri nelerdir?

• Cysteamine böbrek bozulmasını engeller (Markello et al. 1993).

• Cysteamine böbrek dışı organların da bozulmasını engeller. Böbrek nakli sonrası da kullanılmalıdır (Gahl et al. 2002) .

• Cysteamine damlaları (0.5%) korneadan sistin kristallerini çözer ( Tsilou et al. 2002).

ANCAK :

• Cysteamine renal Fanconi Sendromunu • Tedaviye rağmen SDBY ve ekstra-renal komplikasyonlar ilerleyebilir Tedavide en sık sorunlar : geri döndürmez - 6 saatlik ilaç kullanımı (günlük doz 1.3-1.95 g/m 2 ) - gastro-intestinal sorunlar (Dohil et al. 2006) - dimethylsulfi t nedeni ile kokulu nefes ve ter kokusu (Besouw 2007)

Cysteamine göz damlasının tedavideki önemi nedir?

korneall sistin kristalleri sistinotik keratopati 26 sistinotik retinopati

Formulation and in vitro evaluation of cysteamine hydrochloride viscous solutions for the treatment of corneal cystinosis

Sibel Bozdağ, Koray Gümüş, Özlem Gümüş, Nurşen Ünlü Department of Pharmaceutical Technology, Hacettepe University, Ankara, Turkey

Gel formulations for treatment of the ophthalmic complications in cystinosis Barbara Buchan, Graeme Kay, Anne Heneghan, Kerr H. Matthews, Donald Cairns

International Journal of Pharmaceutics

Sistinozda ilaç dışı yeni tedavi olanakları var mı?

Molecular therapy, vol.16, No.8, 1372-1381, aug.2008

Liver from 3-month old ctns -/ mice Liver from 6-month old ctns -/ mice

Sistinozda gen tedavisi için engeller: • Gen tüm organlara ulaşmalıdır • Viral vektörler kullanılmalıdır • Sistin düzeyini düşürücü etki kısadır • Gen transferi erken yaşta yapılmalıdır

Sistinozda kemik iliği nakli etkili midir?

Sistinozda otolog BMC ya da HSC transp lantasyonu yararlı olabilir

 Avantajlar:  Çocuklarda uygulanabilir  Rejeksiyon yok  HSC periferk kandan elde edilebilir  Dezavantajlar: 

in vitro CTNS

gen oluşturma genetik özelliklerin geçişi Genetik geçiş için viral vektör gerekli Viral ve ktör güvenli olmalı Adeno-associated virus (self complementary AAV serotype 1) Dr. Arun Srivastava (Florida Ü niversitesi)

Referans Değerler Nelerdir?

• Normal • Heterozigot 0.1 +/- 0.1 nmol/mg protein 0.5 +/- 0.3 nmol/mg protein • Homozigot Sistinoz • Nefropatik • Adölasan • Selim sistinoz 8.9 +/- 4.3 nmol/mg protein 1.9 +/- 0.6 nmol/mg protein 1.1 +/- 0.6 nmol/mg protein

• Normal: • Heterozigot • Hasta : • Oküler sistinoz < 0.2 nmol/mg protein < 1 nmol/mg protein > 3 nmol/mg protein 1-5 nmol/mg protein

Cysteamine bitartarate (Cystagon) tedavisinde ne doz kullanılır?

• 60-90 mg/kg/gün ya da1.3-1.95 g/m 2 /gün dozunda kullanılır.

• 6 saat aralar ile verilmedir.

• İlaç içildikten sonra 15 dakika içinde kusma olursa doz tekrarlanmalıdır.

• Başlangıç tedavisinde dozun ¼’ü ile başlanılıp, doz 3 7 gün aralar ile artırılmalıdır.

• Amaç sistin düzeyini 1 nmol/mg protein altında tutmaktır.

• Erişkin dozu 6 saatte bir 500 mg şeklindedir.