Transcript Auto-immuun hepatitis, en overlap syndromen Oorzaak Diagnose

Auto-immuun hepatitis, en overlap
syndromen
Oorzaak
Diagnose
Behandeling
Overige aspecten………
J.W. den Ouden-Muller, internist
Haga Ziekenhuis, Den Haag
Auto-immuun hepatitis (AIH)
Leverontsteking met in het biopt specifieke
kenmerken
De aanwezigheid van autoantistoffen
Hypergammaglobulinemie
Ontbreken van virusinfecties en/of
aanwijzingen voor andere leverziekten
Het afweersysteem
In actie wanneer er indringer lichaam binnenkomt
Witte bloedcellen
/
\
leucocyten
direct
lymfocyten
direct
en via stoffen
Indringer wordt antigeen genoemd
De stoffen worden antistoffen c.q. antilichamen
genoemd, gemaakt door B lymfocyten
Auto-immuunziekten
Lichaam ziet lichaamseigen onderdelen als
lichaamsvreemd en gaat afweer instellen.
Antistoffen worden dan auto-antistoffen
Verder ontstaat er ontregeling van de zgn T lymfocyten
m.n. van de regulerende T lymfocyten (Treg.)
Auto-immuunziekten
Nodig: genetische aanleg ( o.a. HLA systeem)
trigger, bv. infectie, toxinen, stress etc.
Systemische auto-immuun ziekten
Orgaan specifieke auto-immuun ziekten
Auto-immuun hepatitis
in Nederland
Hoeveel patiënten in Nederland?
10 tot 17 per 100.000, dus
ongeveer 1650 tot 2800 AIH
vrouwen : mannen 3,6 : 1
komt voor bij alle etnische groepen
Auto-immuun hepatitis
in Nederland
Eerste presentatie
Kan op elke leeftijd van 1 jaar tot 80 jaar


kinderleeftijd vaak overlap beelden
pieken rond tiener leeftijd en rond het
40ste jaar
Presentatie van AIH
40% acuut of zelfs fulminant
60% niet leverspecifieke klachten zoals
moeheid, malaise, slechte eetlust,
gewichtsverlies, gewrichtspijnen etc.
Afwijkende leverchemie en/of gestoorde leverfunctie
verhoging transaminasen (asat, alat)
verhoging  globuline
Bijverschijnselen van de ziekte
•
•
87,5% Van de patiënten heeft aan de ziekte gerelateerde bijverschijnselen
Gemiddeld benoemt men 2,8 bijverschijnselen per respondent
•
•
Vrouwelijke patiënten hebben vaker last van bijverschijnselen van hun ziekte, dan mannelijke patiënten.
Patiënten onder de 25 jaar hebben minder last van bijverschijnselen.
90,0%
85,4%
Bijverschijnselen
(n=338)
Gesloten vraag
% Van aantal respondenten
80,0%
70,2%
70,0%
72,5%
63,6%
47,3%
39,6%
60,0%
29,6% 29,0%
20,4% 16,9% 22,7% 22,5%
Jeuk
Verm oeidheid
50,0%
Spier/gewrichtpijn
Droge huid
Droge ogen
40,0%
Buikpijn
Steken in zij
30,0%
Geen
20,0%
10,0%
Bijverschijnselen/Ziektebeeld
(n=328)
Gesloten vraag
% Van aantal respondenten
0,0%
AIH
PSC
9
PBC
Autoantistoffen
Niet ziektespecifiek
Spiegels kunnen veranderen tijdens het beloop van de
ziekte








ANA
antinucleaire antistoffen
SMA
antilichamen tegen gladspierweefsel
antiactin
antilichamen tegen actine
anti LKM1 Liver kidneymicrosomale antilichamen
anti LC1
antilichamen tegen liver cytosol antigeen
anti SLA
antilichamen tegen soluble liver antigeen
anti LP
antilichamen tegen liver/pancreas
anti ASGP-R antilichamen tegen asialoglycoproteïne receptorantigeen
Diagnostische criteria AIH
internationale AIH groep 1999

Definitief
normaal 1 antitrypsine, ijzer en ferritine,
normaal ceruloplasmine

Waarschijnlijk
partiële 1 antitrypsine deficiëntie,
niet specif. afwijkingen ijzer, koper etc.

geen aanwijzingen voor virale oorzaak

geen aanwijzingen voor virale oorzaak

alcohol gebruik <25 gr. Geen medicatie

alcohol gebruik <50 gr. Geen medicatie

met name afwijkende transaminasen,
globuline of IgG  1,5 x
ANA, SMA of anti LKM1  1:80 volw. ,
geen AMA

met name afwijkende transaminasen,
hypergammaglobulinemie
ANA, SMA of anti LKM1  1:40 volw. of
andere autoantilichamen
interface hepatitis, geen prominente
afwijkingen die suggestief zijn voor
andere aandoeningen




interface hepatitis, geen prominente
afwijkingen die suggestief zijn voor
andere aandoeningen
Eenvoudige criteria om te diagnose
te stellen
Autoantistoffen ANA of anti SM of anti LKM lage titer
“
“
“ hogere titer
of
SLA LP
IgG
hoog maar net normaal
> 1,1 x de normaalwaarde
Leverbiopt
kan er bij passen
laat de typische kenmerken zien
Virusinfectie afwezig
ja
nee
> 7 punten zeker
> 6 punten waarschijnlijk
1
2
1
2
1
2
2
0
Rol van het leverbiopt
Nodig voor de diagnose



Stagering en gradering, dwz hoe ernstig is de
ontsteking en hoeveel schade is er.
Om bv de ziekte van Wilson en 1 antitrypsine
deficiëntie uit te sluiten.
Histologisch aanwijzingen voor overlap met PBC
(8%), met PSC (6%) aantonen.
Diagnose AIH





Diagnose overwegen bij alle patiënten met een
leverpobleem
Uitgebreide anamnese afnemen ook vragen naar
zelfmedicatie
Een leverbiopt dient verricht te worden tenzij er
ernstige contra-indicaties zijn
Ondanks het feit dat meerdere diagnose systemen
beschikbaar zijn, blijven er moeilijke gevallen.
Proefbehandeling met prednison kan dan nodig zijn.
Rol van het leverbiopt
Opnieuw biopteren vóór het stoppen
van de therapie
belangrijk voor het voorspellen van een
relaps
 ondanks normale ALT onder therapie,
ontwikkelen sommigen toch cirrose.

Doel van de behandeling
Remissie van het ziekteproces
 Verlenging van de overleving
(10 jaars overleving van behandelde
patiënten is 93%)
 Vermindering van de fibrose en mogelijk ook
"herstel" van de cirrose

Chronische aandoening
Wanneer behandelen?
Volgens de richtlijnen AASLD



Indien de transaminasen > 10x verhoogd zijn
Indien de transaminasen > 5x verhoogd zijn en het
-globuline > 1,5 x verhoogd is
Indien het biopt bridging necrose of multiacinaire
necrose toont ten teken van ernstige ontsteking
Indien onbehandeld 60% overlijden na 6 mnd?
Kinderen worden altijd behandeld!
Chronische aandoening
Wanneer behandelen?
In principe alle mensen met AIH behandelen.
Maar er zijn geen grote onderzoeken waaruit je deze
conclusie kunt trekken.
Behandeling niet echt zinvol
 Oude mensen met normale of licht verhoogde
transaminasen en met slechts lichte afwijkingen in
het biopt
 Cirrose zonder ontstekingsverschijnselen
 Indien er ernstige bijkomende ziekten zijn
Dus individuele keuze blijft mogelijk
Startbehandeling na stellen diagnose
Interval
week 1
week 2
week 3
week 4
week 5
week 6
week 7
week 8+9
week 10+11
week 12 etc.
prednison
70 mg/d
60 mg/d
50 mg/d
40 mg/d
30 mg/d
25 mg/d
20 mg/d
15 mg/d
12,5 mg/d
10 mg/d
In principe starten met combinatietherapie
azathioprine
50 mg/d
50 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
100 mg/d
Vragen over de behandeling
Moet er altijd worden gestart met een hoge
dosering prednison?
 Is budesonide niet beter dan prednison?
 Zijn er redenen om één van de twee
middelen weg te laten?
 Moeten de doseringen worden aangepast bij
ernstig overgewicht?
 Moet altijd worden gestart met medicatie
tegen botontkalking?

Bijwerkingen medicatie
Prednison



Opgezet gezicht, gewichtstoename,acné etc. 20-50%
Labiele hoge bloeddruk
Verhoogde bloedsuikers
Azathioprin




Klachten over misselijkheid, eetlust verlies, 10-20%
Verminderde functie beenmerg
Pancreatitis
Bij langdurig gebruik >10 jaar wat verhoogd kans op
kwaadaardige aandoeningen m.n. huid (3%)
Onderhoudstherapie
Altijd streven naar volledig normaal worden
van de transaminasen en het IgG gehalte.
 Na 6 mnd therapie lukt dit in 40-75%
 Dosering 10 mg prednison met
100-50 mg azathioprin of alleen azathioprin
minimaal 2 mg/kg
 Doorgaan tot minimaal 2 jaar na normaal
worden van de lab. waarden
Bloeduitslagen
• AIH patiënten zijn minder goed op de hoogte van hun IgG
gehalte dan van de andere bloedwaarden
ASAT
12,0%
29,9%
Verhoogd
ALAT
58,1%
Normaal
IgG
Weet niet
12,6%
ASAT-gehalte
(n=117)
Gesloten vraag
31,1%
Verhoogd
56,3%
31,3%
Verhoogd
Normaal
Normaal
Weet niet
ALAT-gehalte
(n=119)
Gesloten vraag
24,3%
44,3%
IgG-gehalte
(n=115)
Gesloten vraag
Weet niet
Stoppen van de behandeling
Indien er remissie is:

AST langdurig normaal
normaal bilirubine en normaal -globuline
normale histologie of alleen wat interface hepatitis,
dus altijd leverbiopt nodig
geen symptomen aanwezig zijn

Let op! Histologie loopt 6 tot 8 maanden achter op



de biochemische normalisatie
Beloop na het stoppen van de
behandeling

Blijvende remissie slechts ± 20%
Relaps binnen 6 maanden 50% en binnen 3
jaar 70%
 Kenmerken relaps: AST 3x normaal en/of

oplopen -globuline tot 20 g/l
Dus intensief controleren na het stoppen
Behandeling relaps

Start initiële doseringsschema

Daarna prednison afbouwen met 2,5 mg per dag elke
maand tot de laagste dosering waarmee respons
wordt bereikt

Keuze maken voor alleen prednison, combinatie
prednison/azathioprine of alleen azathioprine.
Problemen bij de behandeling
Onvoldoende resultaat met de
standaardbehandeling (incomplete respons)
 Falen van de behandeling
 Problemen met bijwerkingen van de
medicatie

In al deze gevallen therapie tijdig aanpassen,
o.a. gebruik andere immunosuppressiva
Problemen bij de behandeling
Alternatieve behandelingschema’s als bv. azathioprin
niet wordt verdragen.
corticosteroïden met mercaptopurine 1,5 mg/kg
"
”
cyclosporine 5-6 mg/kg
"
”
mycophenolate 1 gr 2xdd
Alternatieven indien behandeling
duidelijk onvoldoende resultaat geeft
Krachtiger middelen:
Cyclosporine
Methotrexaat
Infliximab
Tacrolimus
Cyclofosfamide
Rituximab
Niet vaak nodig dus slechts ervaring bij weinig
patiënten
Is er een rol voor ursodeoxycholzuur?
Specifieke patiënten groepen
Patiënten met een AIH en cirrose
 Nooit
budenofalk geven
 Screenen op slokdarmspataderen
 Screenen op een HCC d.m.v.
halfjaarlijkse echo
Specifieke patiënten groepen
Zwangeren



Het liefst zwanger worden als de activiteit van de AIH
goed onder controle is.
Onderhoudsdosering kan gehandhaafd blijven met
een lagere azathioprin dosering
Tijdens zwangerschap is de ziekte rustiger, na de
bevalling meestal toename activiteit. Dit betekent
tijdig ophogen therapie bv.. 2 weken voor de
bevalling
Levertransplantatie
Voor patiënten met eindfase van levercirrose
 Voor patiënten die bij presentatie met AIH al
leverfalen hebben en niet reageren op hoge
doseringen prednison
 soms ook transplantatie op kinderleeftijd
nodig i.v.m. leverfalen

In Europa hebben ± 4% van alle patiënten die
getransplanteerd worden AIH
Levertransplantatie AIH
Resultaten
5 jaars en 10 jaars overleving ± 75%



Ziekte kan terugkomen in 30%
meestal na 4 à 5 jaar
goed met medicatie onder controle te houden,
waarbij meestal prednison nodig is
de Novo AIH na levertransplantatie voor andere
aandoeningen
Overlap (variant) syndromen
 Er
zijn kenmerken van AIH maar ook
van andere leveraandoeningen
 Er zijn kenmerken van AIH maar er
worden ook kenmerken gevonden die
niet passen bij een AIH
Er is nog geen consensus omtrent
diagnostische criteria, juiste cijfers
omtrent natuurlijk beloop etc.
Overlap (variant) syndromen

Belang van de herkenning
relatief vaak voorkomend ± 20%
kan van invloed zijn op ”gedrag” van de
aandoening, reactie op de therapie etc.
Overlap (variant) syndromen
AIH - PBC

kenmerken: vermoeidheid, icterus +/transaminasen  alk. fosf. > 1,5 x
IgG  IgM 
AMA + ANA+ SMA +
leverbiopt: de afwijkingen passen bij een AIH en een PBC
maar meestal is één ziekte dominant
Behandeling meestal combi ursodeoxychol met prednison en evt. azathioprin
Overlap (variant) syndromen
AIH - PSC
kenmerken: vermoeidheid, geelzucht, jeuk
afwijkend ERCP of MRCP
verhoging transaminasen, alk. fosfatase, GT, IgG
ANF +, pAnca +
In het leverbiopt kenmerken van AIH en PSC
Deze vorm wordt nog al eens bij kinderen gezien
Beeld bij jongere kinderen vaak mn AIH, echter ook vaak al
afwijkingen aan de galwegen als er een MRCP gedaan wordt.
Auto-immuun hepatitis
AIH studie groep sinds 2009
Bezig met een zgn. GWAS
Genome-Wide Association Studies
Onderzoek naar patiënten bij wie de medicatie
was gestopt. Bleek zelden succesvol
Poging om gezamenlijke aanpak te bereiken bij
nieuwe patiënten etc.