Transcript METABOLISME BILIRUBIN Oleh: Dr. Husnil Kadri, M.Kes

METABOLISME
BILIRUBIN
Oleh:
Dr. Husnil Kadri, M.Kes
Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran
Universitas Andalas
Padang
2
Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36
Pendahuluan
•
•
•
•
Seseorang dgn berat badan 70 kg akan
mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin
setiap harinya.
Globin diuraikan menjadi asam amino.
Besi-heme disimpan dalam depot besi.
Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikuloendotel yg terdapat dalam;
- hepar
- limpa
3
- sumsum tulang
Katabolisme Heme
•
•
•
•
•
Heme diuraikan dalam mikrosom sel
retikuloendotel
oleh
sistem
heme
oksigenase.
Sistem ini terletak sangat dekat dengan
sistem transpor elektron.
Oksigen ditambahkan pada jembatan ametenil antara pirol I dan II.
Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a.
Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.
4
Katabolisme Heme
5
Katabolisme Heme
6
Sumber Bilirubin
Pembentukan bilirubin pada dewasa +
250-350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg
bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.
7
Metabolisme Bilirubin di Hepar
1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.
2. Konjugasi
bilirubin
endoplasma halus.
dalam
retikulum
3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam
empedu.
8
1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar
•
•
•
•
Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka
senyawa ini harus berikatan nonkovalen
dengan albumin.
Sejumlah obat-obatan bersaing dengan
bilirubin utk dapat terikat pd albumin.
Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid
hepatosit oleh sistem pengangkutan yang
difasilitasi.
Ambilan bilirubin ini tergantung pada
umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin
9
oleh lintasan berikutnya.
2. Konjugasi Bilirubin
•
•
•
•
Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin
berbentuk polar.
Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam
glukuronat oleh enzim;
2 isoform enzim glukuronosiltransferase
Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
Intermediat
bilirubin
monoglukuronida
menjadi dominan pada ikterus obstruktif.
10
2. Konjugasi Bilirubin
•
Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa
UDP-glukosa
dehidrogenase
UDP-glukosa
UDP- asam
glukuronat
2NAD+
2NADH+2H+
11
2. Konjugasi Bilirubin
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat
+
bilirubin
bilirubin monoglukuronida
+
UDP
UDP-glukuronosil
transferase
UDP-asam glukuronat
+
bilirubin
monoglukuronida
bilirubin diglukuronida
+
UDP
12
3. Sekresi Bilirubin
•
•
•
•
•
Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam
empedu melalui transportasi aktif.
Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh
obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.
Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg
disekresikan ke dalam empedu.
Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan
dalam empedu pada pasien yang telah
menjalani fototerapi.
Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan
13
diekskresikan ke duodenum.
Bilirubin Dlm Usus
•
Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida
akan dilepas oleh enzim bakteri bglukuronidase.
•
Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora
feses menjadi tetrapirol tak berwarna
urobilinogen.
14
Siklus Urobilinogen Enterohepatik
•
Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi
kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa
ke hepar.
•
Dari hepar, urobilinogen disekresikan
kembali ke dalam lumen usus.
•
Pada pembentukan pigmen berlebihan
atau penyakit hepar, urobilinogen akan
diekskresikan juga ke dalam urine.
15
Urobilinogen
•
Sebagian
besar
urobilinogen
tidak
berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi
urobilin yg berwarna.
•
Warna feses berubah menjadi lebih gelap
bila terpajan oleh udara, karena oksidasi
sisa urobilinogen menjadi urobilin.
16
Hiperbilirubinemia
•
Peninggian kadar bilirubin
melampaui 1 mg/dl.
•
Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl,
maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.
•
Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah
warna menjadi kuning, disebut ikterus
(jaundice).
darah yang
17
Reaksi Ehrlich
•
•
•
Adalah metode pengukuran kuantitatif
bilirubin serum yang ditemukan oleh
Ehrlich.
Uji ini berdasarkan perangkaian asam
sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich)
dengan bilirubin.
Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg
berwarna ungu kemerahan.
18
Penemuan Van den Berg
•
•
•
•
Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen
empedu dengan metode Ehrlich, Van den
Berg lupa menambahkan metanol.
Beliau merasa heran karena timbul warna
yang sama dgn metode Ehrlich dengan
penambahan metanol.
Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.
Metode dengan metanol menghasilkan
indirect bilirubin.
19
Perbedaan Bilirubin
Bilirubin I
- indirect
- terikat albumin
- non-polar
- dibawa ke hepar
- Hiperbilirubinemia;
> retensi
> bisa masuk ke SSP
> tidak ada dlm urine
Bilirubin II
- direct
- terikat glukuronat
- polar
- disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia;
> regurgitasi
> tidak bisa ke SSP
> bisa masuk ke urine
20
1. Peninggian Bilirubin I
Ikterus fisiologik neonatorum;
- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
tetapi sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital
- fototerapi
21
2. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe I;
- Kelainan autosomal-resesif.
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg
berat atau enzim tidak ada sama sekali.
- Fatal menjelang usia 15 bulan.
- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.
- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.
22
3. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Crigler-Najjar tipe II;
- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase
yg ringan.
- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.
- Empedu penderita masih mengandung
bilrubin monoglukuronida.
- Berespon terhadap terapi fenobarbital
dosis besar.
23
4. Peninggian Bilirubin I
Sindrom Gilbert;
- Kelainan ringan pada gen pengkode UDPglukuronosiltransferase I.
- Hemolisis terkompensasi.
- Tidak berbahaya.
Hiperbilirubinemia toksik;
- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
sirosis, dan jamur amanita.
24
1. Peninggian Bilirubin II
Obstruksi percabangan saluran empedu;
- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus
biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &
saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah &
urine (ikterus kolurik).
- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus
ikterus obstruktif ekstrahepatik.
25
2. Peninggian Bilirubin II
Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);
- Gangguan autosomal resesif ringan.
- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.
- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.
- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt
pigmen hitam abnormal.
Sind. Rotor (gambaran histologis normal);
- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd
26
transportasi anion anorganik.
Bilirubin II Terikat Albumin
•
•
•
Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang
tetap tinggi dalam plasma dapat terikat
kovalen dengan albumin.
Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.
Terjadi pada sebagian pasien ikterus
obstruktif yang tetap kuning setelah kadar
bilirubin II kembali normal.
27
28
Jenis Ikterus
Ikterus
Bil. I
Darah
Bil. II
Darah
Urobil. Bilirubin
Urine
Urine
Hemolitik
negatif
Hepatik
Obstruksi
negatif
negatif
29
30
31
32
Kepustakaan
• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical
biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah.
Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah
Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I.
Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614.
• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu.
Dalam:
Andry
Hartono,
penerjemah.
Harper’s
Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner,
P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies,
New York: 349 - 54.
• Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek
(Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16. 33