METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

Download Report

Transcript METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

METABOLISME PORFIRIN
DAN
SINTESIS HEME
Ema Qurnianingsih, dr., M.Si
Pendahuluan
• Suatu senyawa siklik  dibentuk
oleh 4 cincin pirol (pyrole) yang
dihubungkan melalui jembatan
methyne (=HC-)
• Memiliki ion logam yang terikat
pada atom nitrogen pada cincin
pirol
• Mis. Porfirin yang mengandung
besi  heme (pada hemoglobin)
SINTESIS HEME
• Terjadi di banyak sel yang memiliki
mitokondria, terutama :
– sel2 prekursor eritroid di sumsum tulang
(kec. Eritrosit matur  tdk punya
mitokondria) : 85 %
– Liver
• Tahapan reaksi :
– Reaksi kondensasi antara suksinil Ko-A dan glisin
 (α-amino-ß-ketoadipat)  dekarboksilasi 
α- aminolevulinat (ALA)
• Suksinil ko-A berasal dari siklus asam sitrat
• Memerlukan piridoksal fosfat  mengaktifkan glisin
• Enzim : ALA sintase
– Reaksi kondensasi 2 molekul ALA  porfobilinogen
• Enzim : ALA dehidratase
• Lokasi : sitosol
• Enzim ALA dehidratase sensitif terhadap timbal  inhibitor
– Reaksi kondensasi 4 molekul porfobilinogen (PBG)
 hidroxymethylbilane (HMB)
• Kondensasi dengan pola kepala berikatan dengan ekor
 linear tetrapyrole : hydroxymethylbilane
• Enzim : uroporfirinogen I sintase = PBG deaminase =
HMB sintase
– HMB  siklik
• Spontan  uroporfirinogen I
• Dikatalisis enzim uroporfirinogen III sintase 
uroporfirinogen III (dalam kondisi normal mayoritas)
– Dekarboksilasi uroporfirinogen  koproporfirinogen
• Enzim : uroporfirinogen dekarboksilase
• Dapat merubah uroporfirinogen I dan III
• Koproporfirinogen III  masuk mitokondria
– Perubahan koproporfirinogen III  protoporfirinogen
III
• Enzim : koproporfirinogen oksidase (hanya beraksi pada
koproporfirinogen tipe III)
• Proses : dekarboksilasi dan oksidasi
– Perubahan protoporfirinogen III protoporfirin III
• Enzim : protoporfirinogen III oksidase
– Inkorporasi ion besi pada protoporfirinogen III 
Heme
• Enzim : ferrochelatase (heme sintase)
Biosintesis
Heme
(lanjutan)
• Lokasi enzim biosintesis Heme :
– ALA sintase, koproporfirinogen oksidase,
protoporfirinogen oksidase, ferrochelatase 
MITOKONDRIA
– ALA dehidratase, uroporfirinogen I sintase,
uroporfirinogen III sintase, uroporfirinogen
dekarboksilase  sitosol
• Porfirinogen  tdak berwarna
• Porfirin  berwarna
• ALA sintase (ALAS) :
– Jenis ;
• ALAS1  di liver
• ALAS2  eritroid
– Regulasi sintesis ALAS1 di liver :
• Meningkat (derepresi)  bila kadar heme turun
Penurunan kadar heme dapat dipicu oleh senyawa kimia
asing (xenobiotics) mis. Obat2an, bahan tambahan dalam
makanan, polutan  o.k metabolismenya memerlukan
sitokrom P450 (hemoprotein)
• Menurun (represi)  pemberian glukosa, hematin
PORFIRIA
• Suatu kelainan dikarenakan keabnormalan pada
jalur biosintesis heme
• Genetik atau didapat
• Kelainan pada enzim biosintesis heme (kec. ALA
sintase dan ALA dehidratase)
• Gejala :
– Nyeri perut
– Gejala neurologis
– Fotosensitif
– Lab : ALA, PBG di urin meningkat
• Terapi : simtomatis
• Edukasi :
– Menghindari obat2an yang menginduksi sitokrom
P450 (mis. Barbiturat, griseofulvin)
– Menghindari berbagai xenobiotics lainnya
– Pemberian anti oksidan, mis. Beta karoten
– Pamakaian tabir surya
KATABOLISME HEME
• 1-2 x 108 eritrosit dipecah/jam
• Degradasi eritrosit  hemoglobin  heme
dan globin
• Globin  asam amino  sebagian besar
digunakan kembali
• Heme  besi (digunakana kembali) dan
porfirin (didegradasi)
DEGRADASI PORFIRIN
• Terutama di liver, limpa dan sumsum tulang
• Enzim : kompleks enzim heme oksigenase
• Bilirubin yang terbentuk pada jaringan perifer
dibawa ke liver melalui pembuluh darah dan
terikat dengan albumin  metabolisme lebih
lanjut
• Metabolisme bilirubin di liver, proses :
– Pengambilan bilirubin oleh sel parenkim liver
– Konjugasi bilirubin dengan glukoronat di retikulum
endoplasma
– Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu
• Bilirubin yang belum terkonjugasi  relatif
tidak larut dalam plasma  terikat dengan
albumin  meningkatkan kelarutan
• Kadar bilirubin >>  terikat secara ‘longgar’
dengan albumin  lepas  jaringan
• Konjugasi bilirubin di liver :
– Enzim : glucuronosyltransferase
– Menggunakan UDP-glucuronic acid sebagai donor
glucuronosyl  bilirubin diglucuronide
– Proses ini dapat diinduksi oleh fenobarbital
• Sekresi bilirubin terkonjugasi merupakan
transport aktif  empedu
– Melibatkan protein transpor : MRP-2, MOAT
– Dapat diinduksi oleh fenobarbital
• Bilirubin terkonjugasi  ileum & usus besar 
pelepasan glukoronat oleh enzim spesifik
bakteri usus (ß-glucuronidase)  reduksi
pigmen oleh bakteri usus  urobillinogen 
sebagian besar dioksidasi oleh bakteri usus (
urobilin  berwarna), sebagian kecil diserap
dan dire-ekskresikan ke liver (enterohepatic
urobilinogen cycle)
HIPERBILIRUBINEMIA
• Peningkatan kadar bilirubin dalam darah
• Penyebab :
1. Produksi bilirubin >> : anemia hemolitik, neonatal
“physiologic jaundice”, sindroma Crigler-Najjar  pre
hepatik
2. Kerusakan liver : oleh karena zat toksik/infeksi virus,
mis. Chloroform, CCl4, virus hepatitis, sirosis, dll 
hepatik
3. Obstruksi saluran empedu  post hepatik
No. 1 dan 2  bilirubin tak terkonjugasi >>
No. 3  bilirubin terkonjugasi >>
• Gejala : jaundice / ikterus
• Dalam keadaan normal : urobilinogen hampir
tidak dijumpai di urin
• Bilirubin tak terkonjugasi (larut lemak) 
dapat melewati blood brain barrier  otak
ensefalopati (Kernicterus)
• Bilirubin terkonjugasi (larut air)  >>  kadar
di urin >>
• Bila ada obstruksi saluran empedu  bilirubin
tidak dapat dikeluarkan ke saluran cerna 
feses pucat
Skema
Proses
Katabolisme
Bilirubin
Beserta
Beberapa
Penyebab
Jaundice