Catecolamine, recettori

b

-adrenergici derivati della nicotina e

CARDUCCI MARTINA

AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINE

•

3 ormoni

•

Prodotte dalla midollare del surrene

•

Derivano dalla tirosina

•

Azioni estese a tutti i tessuti dell’organismo

•

Legame ai recettori ADRENERGICI:

a

e

b •

recettori

a

-adrenergici: aumento dei livelli del calcio intracellulare

•

recettori

b

-adrenergici: aumento dei livelli di AMPc

FUMO DI SIGARETTA



~ 4000 sostanze chimiche



~ 60 sostanze cancerogene



NNK :



nitrosammina derivata dalla nicotina tramite aggiunta di un gruppo nitroso



determina un’ alta incidenza di cancri polmonari e una bassa ma significativa incidenza di cancri pancreatici



i suoi metaboliti creano addotti sul DNA inducendo mutazione genica

NNK INDUCE LA CARCINOGENESI

Esposizione prenatale di criceti a dosi multiple di NNK significativa incidenza di adenocarcinomi polmonari e adenocarcinomi della cavità nasale nella prole adulta Dose intratracheale di NNK un giorno prima del parto 65% della prole svilupperà adenocarcinomi pancreatici entro un anno di vita DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI

NNK CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE Perdita dell’inibizione da contatto TRASFORMAZIONE ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI ESPRESSIONE DI:



EGFR



FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA



CICLINA D

NNK

Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA) Enzimi metabolizzanti l’AA:



ciclossigenasi-2 (COX2)



5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX) Overespressi in cellule di adenocarcinomi pancreatici e polmonari POLMONI DI RATTI TRATTATI CON NNK ALTI LIVELLI SISTEMICI DI PROSTAGLANDINA E 2 (PGE2) E LEUCOTRIENE B 4 (LTBA)

NNK attiva la trasduzione del segnale dei recettori

b

-adrenergici

Linee cellulari derivate da adenocarcinoma polmonare umano e di criceto ALTI LIVELLI DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI

b

1 E

b

2 ADRENERGICI Campione di adenocarcinoma polmonare di fumatori OVERESPRESSIONE DEI RECETTORI COX2

b

ADRENERGICI E DI

COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI RECETTORI

b

-ADRENERGICI E AD INDURRE LA CARCINOGENESI?

NNK è strutturalmente simile all’agonista dei recettori

b

-adrenergici

Fig.1

STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA

Trattamento di cellule di adenocarcinoma con:



Antagonisti dei recettori

b

-adrenergici (propranololo, atenololo, ICI118,551)



Inibitore di COX (aspirina)



Inibitore di 5-LOX (MK886) RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A NNK

IPOTESI LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E PANCREATICI E’ CONTROLLATA DALL’ATTIVAZIONE MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE

b

2 -ADRENERGICO , DAL RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE DI METABOLITI MITOGENI Studi di receptor – binding e RT-PCR Alti livelli di espressione del recettore

b

2 -adrenergico e legame di NNK ad esso in cellule di adenocarcinoma pancreatico Aspirina e MK886 Riduzione significativa dell’incidenza di adenocarcinomi pancreatici indotti in criceto mediante l’esposizione prenatale con NNK

TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE b -ADRENERGICO E DEL AA

COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE, PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA

TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK

STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE

b

ADRENERGICO

ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO SIMILI:



PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie



sono presenti nei supplementi alimentari usati per il dimagrimento o in quelli energetici

Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori

b

-adrenergici Studio in cellule SW-480 derivate da tumore del colon Studi in criceto



overespressione dei recettori

b

-adrenergici



la noradrenalina ne stimola la migrazione L’adrenalina promuove e facilita la formazione di adenocarcinomi polmonari in criceti trattati a livello prenatale con NNK

Strategie che blocchino l’azione e il metabolismo dell’AA Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle ricadute e delle metastasi dopo asportazione chirurgica o chemioterapia convenzionale Trials clinici che testano l’efficacia di un inibitore di COX2 (celecoxib) Trial in fase II che testa gli effetti di celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al polmone

IPOTESI TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA CASCATA DEL SEGNALE A MONTE (RECETTORI) DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI PREVENZIONE MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE ALL’INIBIZIONE DEL SEGNALE DELL’AA

EVIDENZA: Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti dei recettori b -adrenergici hanno un aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla mammella e alla prostata.

GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL TABACCO NNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle lipoossigenasi Prodotti che legano il DNA Addotti metilati o piridilossobutilati Es. O 6 -metilguanina Topi e ratti: presente come mutazione puntiforme nel gene NNK K-ras in adenocarcinomi polmonari indotti da

nicotina NNK e altri carcinogeni Attivazione metabolica Detossificazione metabolica escrezione Addotti DNA Riparo DNA normale apoptosi Mutazioni: altri geni RAS , MYC, p53, p16, RB e Cancro al polmone