Transcript Micheli 2 (istamina) - Medicina dei Trapianti
Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia
FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli
Dipartimento di Farmacologia
“
Giorgio Segre
”
A.A. 2007-08
Neurotrasmettitori
TRASMISSIONE ISTAMINERGICA
Funzioni
Istamina mediatore che regola un ampio spettro di risposte cellulari
•Reazioni allergiche •Reazioni infiammatorie •Secrezione acida •Neurotrasmettitore
Distribuzione
ubiquitaria maggiori concentrazioni
: •Cute •Polmoni •Mucosa
gastrointestinale
•Mastociti •SNC
(neurolipomastociti o mastociti II)
Sintesi
L-istidina Istidino-decarbossilasi vitamina B6 o piridossalfosfato Istamina •Enzima inducibile •stomaco, mastociti e neuroni istaminergici
Catabolismo
DAO= diamino-ossidasi HMT= istamina-metiltrasferasi
Immagazzinamento
Mastociti o granulociti basofili → granuli metacromatici SNC → neuroni → vescicole sinaptiche
Rilascio
Liberazione neuronale :
•Ca extracellulare dipendente •favorita dalla reserpina
Meccanismo immunologico: Antigene anticorpo - (IgE) mastociti degranulazione mastociti Istamina
Rilascio
Esocitosi : processo indotto composti esogeni
destrano
polimixina b
d-tubocurarina
composti endogeni (sostanza P ) Processo non esocitotico : lisi del mastocita
Farmaci
(amidi, mezzi di contrasto, antibiotici)
Peptidi
(bradichinina, callidina, sostanza P)
Veleni
(vespa)
Altri
(composto 48/80)
Recettori istaminergici
Recettori istaminergici
fosfolipasi A 2 IP Ca ++ Proteina chinasi C
postsinaptici H
1 fosfolipasi C
DAG H
2 adenilato ciclasi cAMP
Presinaptici H
3 autorecettore
Di recente scoperta H
4
Recettore H 3 : un autorecettore presinaptico inibitorio •
Scoperto nel 1983
•
Negli ultimi anni sintetizzati molti agonisti e antagonisti
•Funzioni Regola la sintesi cerebrale di istamina (striato, ippocampo e corteccia) Modula la liberazione di altri neurotrasmettitori (5HT, NA Ach, D) Nello stomaco inibisce la secrezione acida Nelle fibre sensitive α inibisce la liberazione di neuropeptidi
Recettore H
4 •
Clonato nel 2000
•
Recettore accoppiate a proteine G
•
Distribuzione:
o
scarsamente presente nel SNC, fegato e polmone
o
espresso nelle cellule immunocompetenti ed ematopoietiche
Funzioni dell’Istamina
• SNC
neurotrasmettitore modulatorio
•
nella regolazione dei meccanismi omeostatici ipotalamici (regolazione sonno-veglia)
• • • • •
controllo delle emozioni processi cognitivi regolazione temperatura corporea liberazione di prolattina, vasopressina e corticotropina apporto di cibo e regolazione peso corporeo
•Sistema cardiovascolare :
triplice risposta di Lewis
(eritema, edema, iperemia)
Coinvolge
• muscolo liscio microcircolo • terminazioni sensitive • endotelio capillare e venulare
cuore
frequenza e contrattilità
velocità conduzione atrio -ventricolare
attivazione NO sintasi tono vasale
flusso coronario
•Secrezione gastrica
stimolazione della secrezione
Istamina:
è continuamente formata nella mucosa gastrica in risposta all’acidità. Da sola è poco efficace nello stimolare la secrezione gastrica, ma è un fondamentale co-fattore per l’azione della gastrina e di ACh.
• Muscolatura liscia
gastrointestinale bronchiale contrazione
Farmaci attivi sui recettori istaminergici
•Antagonisti H1 •Antagonisti H2
Sono in sviluppo antagonisti per il recettore H4 da usare nel trattamento delle allergie associate a prurito cronico ed asma
Principali farmaci attivi sul sistema istaminergico
(Repertorio Farmaceutico Italiano 2001)
Interventi Farmacologici
•Sintesi non ci sono oggi farmaci utili •Liberazione
reserpina, morfina,
codeina, destrano
cromoglicato di Na
•Ricaptazione non si conoscono molecole utili
•Catabolismo
inibitori dell’istamina -N-metiltransferasi
• Antimalarici (quinacrina, amodiachina) • Analoghi pirimidina (metoprina,etoprina) • Inibitori AchE (tacrine)
•Agonisti recettoriali •Antagonisti recettoriali
H 1 H 2 H 3 H 4 Molti utili terapeuticamente Trattamento ulcera peptica In studio in associazione con SSRI per depressione ed insonnia Ancora in studio
TRASMISSIONE SEROTONINERGICA
Distribuzione
•Cellule enterocromaffini (90%) •Piastrine •Neuroni SNC e periferico
Funzioni
•SNC
ruolo nei processi psichici
• con effetti generali di tipo inibitorio
modulazione
• inibizione del comportamento sessuale •
assunzione di cibo
•
temperatura corporea
•
livello dell’umore
•
sonno
•
vomito
•
ormoni sessuali
•
sensibilità al dolore
•Tratto gastrointestinale
effetti e complessi tumori intestinali cellule enterocromaffini
•peristalsi •diarrea •broncocostrizione •edema
•Piastrine
secernono 5-HTdurante l’aggregazione
espimono recettori 5HT 2
•Controllo pressione arteriosa molteplici effetti e complessi
vasodilatazione
o ipotensione o inibizione rilascio NA o produzione NO
vasocostrizione
o distretto coronarico
•Sistema endocrino •prolattina
controllo secrezione ormonale
•ormoni steroidei (agonisti 5HT
1A
e 5HT
2A
ACTH) 5HT
1B
e 5HT
2
PRF •ossitocina 5HT
1A
e 5HT
2
ossitocina Buspirone Agonista ossitocina
Sintesi
La biodisponibilità di L triptofano è legata al tipo di dieta
Catabolismo
MAO (tipoA)
inibitore irreversibile meclobemide
sulfotransferasi
Serotonina
(5-idrossitriptamina, 5-HT) e indolalchilammine correlate
Deposito e Liberazione
• Accumulo
vescicole intraterminali
reserpina inattivazione carrier vescicolare
deplezione 5HT
• Liberazione
esocitosi Ca ++ dipendente +/- modulata
autorecettori presinaptici
eterorecettori colinergici
muscarinici
GABAergici
adrenergici
Spegnimento del segnale
•
Ricaptazione di 5HT
Diluizione negli spazi extracellulari sangue Trasportatore specifico (SERT)
Recettori serotoninergici
classificazione in base alla traduzione del segnale omologia di sequenza ≠ omologia farmacologia sequenza differente = simile azione farmacologia
Accoppiati a proteine G Associati a canale ionico 5HT 3 apertura canale selettivo per cationi
Recettori della Serotonina
• 5-HT 1 • 5-HT 2 • 5-HT 3 • 5-HT 4 • 5-HT 5 • 5-HT 6 • 5-HT 7 ↓ cAMP, ↑ K + ↓ K + , ↑ IP 3 , DG ligand-gated ion channel ↑ cAMP ↓ cAMP ↑ cAMP ↑ cAMP
Farmaci attivi sui recettori 5HT
Recettori 5-HT 1A autorecettori (ansiolitici) Recettori 5-HT 2 eterorecettori presinaptici (emicrania) Recettori 5-HT 3 antiemetici ed antipsicotici Recettori 5-HT 4 modulanti la peristalsi
Interventi Farmacologici
•Sintesi
5-OH triptofano
disturbi del sonno
•Liberazione
Farmaci d’abuso
•Ricaptazione
Antidepressivi
•Catabolismo •Aumento sintesi 5HT •Inibitori MAO (moclobemide)
Recettori 5HT 1A Agonisti ( Buspirone, gepirone, ipsapirone )
Recettori 5HT 1D Agonisti
( Sumatriptan ) Emicrania
Ansiolitici, Antidepressivi Recettori 5HT 2 Agonisti
( LSD ) Allucinogeno
Recettori 5HT 2A/2C Antagonisti
( metisergide,trazadone,risperidone,ketanserina ) Emicrania, Depressione, Schizofrenia
Recettori 5HT 3 Antagonisti
( granisetron, ondasetron, tropisetron )
Nausea e vomito che accompagnano le terapie antiblastiche Recettori 5HT 4 Agonisti
( Cisapride ) Disturbi gastro-intestinali
Trasportatore 5-HT Inibitore
( Fluoxetina, Sertralina ) Depressione,ossesioni
Serotonina e emicrania
Sumatriptan
agonista 5HT 1D
• Vasocostrittore dei vasi meningei • Inibitore rilascio dei
neurotrasmettitori vasodilatatori Metisergide Pizotifen
antagonista 5HT 2
• Inibitore sintesi NO • Uso per prevenire alcune forme di emicrania
Amfetamine e sostanze d’abuso
v
Causano liberazione 5HT mediante trasportatore
v
Ecstasy forte liberatore di dopamina e 5HT
Ghiandola pineale e melatonina
Funzione ghiandola pineale
Sintesi ormone ghiandola pineale
cicli biologici
Gastro-intestinale e melatonina
• Rappresenta un’importante sorgente extra pineale della melatonina.
• Contenuta nelle cellule GI enterocromoaffini • Sembra aver una correlazione con: •L’assunzione del cibo •Modulazione motilità GI
Recettori melatonina
Recettori accoppiati a proteine G
•MT1 (
prolattina, vasocostrizione)
•MT2 (ritmi circadiani,
dopamina della retina, vasodialtazione)
•MT3 (
pressione intraoculare)
Funzioni melatonina
v
Favorisce la risincronizzazione del ritmo circadiano
v
Stimola il sistema immunitario
v
Ad alte dosi inibisce la crescita cellulare
v
Modeste proprietà antiossidanti