The Mechanisms of Apoptosis in Biology and Medicin
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MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE
DEI RECETTORI TK
sovraespressione della proteina recettoriale
espressione del ligando loop autocrino
eterodimerizzazione
cross-talk con altri sistemi recettoriali
espressione di recettori mutanti costitutivamente attivati
alterazione dell’attività fosfatasica
alterazioni delle vie di trasduzione di segnali a valle del
recettore
Strategie per l’inibizione dei recettori
ErbB
• MAbs in grado di bloccare
l’interazione con il ligando
o la dimerizzazione dei
recettori
• Inibitori chinasici a basso
peso molecolare
• Antagonisti competitivi
del recettore
• Coniugati ligando-tossina
o Ab-tossina
• Oligonucleotidi antisenso
• Vaccini
MAb
Inibitore
chinasico
Antagonista Ligandotossina
Processing Proteolitico di ErbB-2
Il processing proteolitico di ErbB-2
crea una versione troncata dando
luogo a un frammento solubile di 105
kD corrispondente all’ectodominio e
uno di 95 kD che contiene i domini
transmembrana e citoplasmatico
▪
▪
▪
La presenza del frammento 95 kD
si correla con una prognosi
sfavorevole e con la progressione
metastatica
Un aumento dei livelli di ECD nel
siero si correla con la resistenza
alla chemioterapia
Il recettore troncato mostra
aumento dell’attività chinasica e
possiede un elevato potenziale
trasformante
Meccanismi dell’azione antiproliferativa del
Trastuzumab (Herceptin)
Induzione di morte cellulare immuno-mediata
Diminuzione dello “shedding” dell’ectodominio di
HER2
Aumento dell’internalizzazione recettoriale
Aumento dell’espressione e/o della funzionalità di
inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti
Inibizione di pathways anti-apoptotici
, Erlotinib
Gefitinib (Iressa)
Classe chimica: chinazoline
somministrabile per via orale
inibitore selettivo dell’attività TK del EGFr
EGFr IC50 =0.023 mol/L
erbB2 IC50 = 1.2-3.7 mol/L
inibitore competitivo dell’ATP
inibisce la proliferazione cellulare indotta da ligandi di
EGFr
IC50 = 80 nmol/L
induce la completa regressione di carcinomi umani
xenotrapiantati nel topo nudo
Altri anticorpi diretti contro recettori della
famiglia ErbB
Cetuximab (Erbitux®): anticorpo chimerico
diretto contro ErbB1 (EGFr)
Matuzumab: anticorpo umanizzato, diretto
contro ErbB1
Panitumumab (Vectibix): anticorpo
completamente umano, diretto contro ErbB1
Multitargeted agents
• Lapatinib (Tykerb®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di ErbB1 e
ErbB2
• Sunitinib (Sutent®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di VEGFR,
PDGFR e KIT
• Sorafenib (Nexavar®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di VEGFR,
PDGFR, KIT, RET e Raf-1
Alterazioni presenti nei carcinomi renali
1
MUTAZIONE
DI VHL
2
STABILIZZAZIONE E
ACCUMULO DI HIF-1α
TRASCRIZIONE DEI GENI PER
VEGF E PDGF
3
4
SOVRAESPRESSIONE
DI VEGF E PDGF
Meccanismo d’azione del sunitinib
Meccanismo d’azione del sorafenib
Potenziali benefici di nuovi inibitori dei recettori
ErbB
Aumento della potenza e/o miglioramento
delle proprietà farmacocinetiche
Inibizione di forme mutate dei recettori,
resistenti agli inibitori già in uso clinico
Inibizione di più di un membro della famiglia
di recettori ErbB
Inibizione simultanea di EGFr e VEGFR
Attività additiva o sinergica con gli effetti
della chemioterapia