Transcript Venenos de Anfíbios como Novos Protótipos Farmacêuticos para André Gustavo Tempone

Venenos de Anfíbios como Novos
Protótipos Farmacêuticos para
Leishmaniose e Doença de Chagas
André Gustavo Tempone
Instituto Adolfo Lutz
LEISHMANIOSE
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
Doença negligenciada
•
•
Endêmica em 88 países.
12 milhões de infectados (WHO, 2004)
Leishmaniose Tegumentar
WHO/TDR
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
WHO/TDR
André G. Tempone- Inst. Adolfo
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HIV and Leishmaniasis.
WHO/TDR
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WHO/TDR
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WHO/TDR
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Lutz
Leishmaniose Visceral
• Forma fatal.
• Hepatoesplenomegalia.
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
WHO/TDR
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
WHO/TDR
Terapia
André G. Tempone- Inst. Adolfo
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Glucantime
• Elevada toxicidade;
• Cardiotóxica, nefrotóxica
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Tripanossomíase
Americana
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Doença de Chagas
• 16-18 milhões de infectados.
• Benznidazol (apenas fase aguda)
• Nenhum fármaco efetivo.
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Cardiomegalia, megacólon
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
Necessidade urgente da pesquisa de
novos fármacos
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
Inovação- Área
Farmacêutica
Total de Protótipos Naturais em Novos Medicamentos 1981-2002
39%
61%
100% Origem
Sintética
Origem de
Produtos
Naturais
Newman, J.D., et al., 2003 J. Nat. Prod.
captopril-
CAPOTEN®Antihipertensivo
Bothrops jararaca
AZT
(Donia & Hamann, 2003) - AIDS
Tethya sp.
Cytosar-U (Upjohn)- leucemia aguda não-linfocítica, leucemia
crônica mielocítica (Ireland et al., 1993; McConnel et al., 1994).
Vira-A (Parke-Davis)- Herpes simplex e Herpes zoster (Oliveira
& Freitas, 2001).
Acyclovir (GSK)
PRIALT
• Ziconotide- peptídeo –dores
crônicas (oncológicas) não tratadas
com morfina.
• Mais de 40
compostos marinhos
em estudo clínico.
Como chegar ao
medicamento?
Br
NH
Br
HN
NH
O
NH
OHHN
HN
HN
O
N
H
OH
2
Br
NH
O
N
H
Br
Brasil- Biodiversidade
Dendrobates auratus
Dendrobates tinctorius
Dendrobates amazonarum
Dendrobates sp.
Dendrobates azureus
Phyllomedusa
Anfíbios X Drug Discovery
Veneno- secreção cutânea de
anfíbios
• Rica fonte de moléculas bioativas como
proteínas, peptídeos e moléculas
pequenas como os metabólitos
secundários (alcalóides, esteróides…).
• defesa contra predadores e
microorganismos.
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
Rhinella jimi
Bioma Caatinga (Nordeste)
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
HPLC - ACE C18 (4.6 x 250 mm 5µm)
Fracionamento
biomonitorado
HPLC – C18 (PDA
detection)
1
2
13C
e 1H NMR +
espectrometria de massa
Bufadienolídeos- Telocinobufagina MW 403.51 (1) e hellebrigenina
MW 417.39 (2)
Steroids
IC50 (µg/mL)
L. chagasi
Promastigote
% Treatment
LeishmaniaInfected
Macrophages at
150 µg/mL
IC50
(µg/mL)
T. cruzi
telocinobufagin
61.2
37.0
>200
>200
>200
hellebrigenin
126.2
21.5
91.75
>200
>200
Macrophage Hemolytic
Toxicity
Activity
IC50 (µg/mL) (µg/mL)
Estudos ultraestruturais
telocinobufagina x Leishmania
1h
1h
3h
5h
Conclusões
• Telocinobufagina e hellebrigenina são os
esteróides ativos do veneno de R. jimi
contra Leishmania e T. cruzi.
• Síntese química deve ser avaliada para
realização de ensaios in vivo.
• Ambos esteróides podem servir como
protótipos no desenho de novos fármacos.
André G. Tempone- Inst. Adolfo
Lutz
IAL
Carlos Jared
Daniel C. Pimenta
Matilia
Vicente
Juliana
Daniela
Denise
Inst. Adolfo Lutz
André Tempone
[email protected]