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Moutschen:
Version revue et commentée par MM le 17
avril 2002
Infection par le VIH et SIDA
SBIM novembre 2001
Immunodéficience grave liée à la
déplétion et à la dysfonction des
cellules immunitaires CD4+ et
entraînant la survenue
d’infections, de cancers
opportunistes et de troubles
neurologiques
VIH
Moutschen:
Vous devez
connaître les
gènes gag, pol et
env et les
protéines codées
par ces gènes
Le génome de VIH
Moutschen:
A titre indicatif
uniquement
Le génome de VIH
Moutschen:
A titre indicatif
Le génome de VIH
Cycle viral
Moutschen:
Ne pas connaître
en détail. Les
grandes étapes
doivent être
connues, surtout
si elles
constituent des
cibles
thérapeutiques
VIH « budding »
Moutschen:
Important
Corécepteurs du VIH
Moutschen:
La fusion de
l’enveloppe
lipidique du virus
avec la
membrane est
impossible si
gp120 n’a pas lié
son corécepteur
Les corécepteurs du VIH
Evolution de la lymphocytose CD4
Qu’est ce qui fait chuter la
lymphocytose CD4?
Prolifération
périphérique
Lymphocytes
périphériques
Différenciation thymique
Mort cellulaire
Le VIH provoque une déplétion
des lymphocytes T CD4
essentiellement par des effets
périphériques. Il existe aussi un
impact sur la lymphopoïèse
thymique mais cet effet est
surtout important chez l’enfant
La déplétion périphérique est due
est des effets cytopatiques directs
(cellules productivement
infectées) mais est aussi liée à
une activation polyclonale de
tous les lymphocytes T (infectés
ou non). Cette activation résulte
en une apoptose accélérée
L’infection par le VIH provoque
aussi une activation polyclonale
quantitativement et
qualitativement anormale du
système immunitaire
Un facteur supplémentaire
responsable de la chute rapide de
la lymphocytose CD4 sanguine
est le « trapping » des
lymphocytes T CD4 dans les
ganglions infectés
VIH et organes lymphoïdes
secondaires
Véhiculé dans les ganglions
par les cellules dendritiques
Infection sélective de cellules
dendritiques par souches R5
Fusion de cellules dendritiques et
de lymphocytes T CD4+
Transport du virus vers les ganglions
régionaux
Extension de l’infection aux
lymphocytes T CD4+ activés
Stocké sur les cellules folliculaires
dendritiques des centres germinatifs
par l’intermédiaire des récepteurs
FcgR
Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules
folliculaires dendritiques!
Deux conséquences de ce tropisme
pour les organes lymphoïdes
secondaires
• Désorganisation progressive de
l’architecture des ganglions lymphatiques
chez les patients infectés
• Quantité de virus et fréquence de cellules
infectées beaucoup plus élevés dans les
organes lymphoïdes que dans le sang
Autres anomalies immunitaires
• Toutes les manifestations ne sont pas liées à
l’infection directe des cellules considérées
par le VIH
– Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,
cytokines)
– Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des
lymphocytes T CD4
Réponses immunitaires anti-VIH
Rôle de l’immunité anti-VIH
• Protection chez de rares sujets exposés mais
non infectés
• Rôle dans la chute initiale de charge virale
et dans le pronostic à long terme
• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et
charge virale. Relation inverse
CTL et charge virale
Manifestations cliniques
• A : primoinfection ou asymptomatique ou
adénopathies
• B : signes « mineurs » (type ARC)
• C : SIDA
– infections opportunistes (virus, champignons, parasites,
bactéries)
– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
– atteinte neurologique (AIDS related dementia)
Moutschen:
A titre indicatif,
connaître
quelques
exemples de
manifestations
dans chaque
catégorie
Manifestations cliniques les plus
fréquentes d’entrée en stade C
• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)
• candidose oesophagienne, trachéale ou
bronchique (16%)
• HIV-associated wasting syndrome (18%)
– perte de plus de 10% du poids corporel
– diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant
un mois)
– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois
HIV et lymphomes
• Incidence constante malgré HAART
• 5-10% des patients infectés par le VIH
développeront un lymphome
• 95% des cas : lymphomes dérivés des
lymphocytes B
Cancers
• Sarcome de Kaposi et virus HHV-8
• Cancer du col utérin et virus HPV
• Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV
Manifestations neurologiques
• Essentiellement liée à la présence de
macrophages et cellules microgliales
infectées qui perturbent fortement la
fonction neuronale
Moutschen:
Savoir que
l’ELISA et le WB
sont des
techniques de
détection des
anticorps alors
que la PCR
détecte le RNA
viral (rt-PCR).
Connaître aussi la
différence entre
ELISA et WB et
les avantages et
inconvénients
respectifs de
chaque technique
Diagnostic de l’infection par le
VIH
• ELISA
• Westernblot
• PCR
Evaluation biologique du patient
infecté par le VIH
• Lymphocytose CD4
• « Charge virale »
Lymphocytose CD4
• Cytofluorimétrie de flux
• Intérêt respectif des valeurs absolues et des
valeurs relatives
• Valeurs normales : 700-1100/mm3
• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne
représentent qu’une faible fraction des
lymphocytes totaux (variations fréquentes et non
spécifiques de la lymphocytose sanguine)
Utilité de la lymphocytose CD4
dans le suivi de l’infection par le
VIH
• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience
– Modérée : <400 CD4
– Sévère : <200 CD4
– Très sévère, menaçante à court terme : <50
CD4
• Poser l’indication d’un début de traitement
antirétroviral
• Suivre l’efficacité du traitement
Charge virale
• « le nombre de copies de RNA viral
présentes dans le plasma »
– On présume que cette valeur est directement
liée au niveau global de réplication du VIH
dans l’organisme
– Plusieurs types de tests basés sur
l’amplification des acides nucléiques
• Amplification de la cible
• Amplification du signal
Charge virale
• bDNA (branched DNA)
– signal amplification
• RT-PCR (Amplicor Roche)
– Amplification de la cible
• NASBA (nucleic acid sequence based
amplification)
– Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la
RT-PCR)
Utilité de la mesure de charge
virale
• Evaluer l’indication de débuter un
traitement
• Evaluer l’efficacité thérapeutique
– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure
au seuil de détection <50 copies/ml
Limitations de la mesure de la
charge virale
• Compartiment analysé
• Remontées fugaces de charge virale
associées à des phénomènes inflammatoires
intercurrents (« blips »)
• Technique semi-quantitative
Moutschen:
Ceci illustre
seulement le
caractère semiquantitatif des
mesures de
charge virale
Moutschen:
A titre indicatif
Autres tests
• Immunitaires
– Marqueurs d’activation du Système immunitaire
• b2-microglobuline
• Néoptérine
• Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38)
• Virologiques
– Antigène p24
– Typage SI/NSI
– Génotype sous-types
HAART
• Highly active antiretroviral therapy
Une restauration immunologique biphasique
Totales
200
Mémoires
100
Naïves
0
0
3
24
Les chiffres de la restauration
Non traité
6 mois
HAART

CD4 totales
9.7 x 1010
1.2 x 1011
+23%
CD4 naïves
2.5 x 1010
3.8 x 1010
+52%
CD4 mémoires
7.5 x 1010
8.2 x 1010
+9%
“proliférantes”
1.2 x 109
5 x 108
-58%
Sang
1 x 109
2 x 109
+100%
Sang/TL
1%
1.5 %
+50%
Moutschen:
Schéma
compliqué mais je
vous demande de
le comprendre
(pas de retenir
tous les détails
par cœur)
Différents réservoirs
Eradiquer le dernier compartiment
Deux types de latence et réservoirs
Résistances au traitement
• La transcriptase reverse du VIH fait
beaucoup d’erreurs de copie : dès que la
réplication persiste, il y a beaucoup de
mutations qui peuvent conférer une
résistance si des antirétroviraux sont pris
concomitamment
Importance d’évaluer les
résistances avant d’entamer un
traitement ou avant de changer de
traitement
Evaluation des résistances
• Deux types de tests
– Génotypiques
• Séquençage total
• Amplification partielle de codons associés à la
résistance (INNO-LIPA)
– Phénotypiques
• Souches du patient
• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la
souche du patient : pol)
Génotype
• Résistance au rétrovir (exemple)
Immunodéficiences acquises
• Infections
– HIV
– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,
rougeole, influenza
– Autres infections (bactériennes, mycotiques,
parasitaires)
Immunodéficiences acquises
• Etats néoplasiques
–
–
–
–
Myélome, Waldenström
Leucémies chroniques et aiguës
Hodgkin
Certaines tumeurs solides : glioblastomes
Immunodéficiences acquises
• Iatrogènes
–
–
–
–
–
cytostatiques
immunosuppresseurs
corticostéroïdes
phénytoïne, pénicillamine
greffe de moelle ( surtout si GVHD)
Immunodéficiences acquises
• Métaboliques
– Diabète
– Malnutrition
– Perte de protéines (syndrome néphrotique,
entéropathie exsdudative)
• Splénectomie
Immunodéficiences acquises
• Maladies autoimmunitaires
– lupus érythémateux
– polyarthrite rhumatoïde
– hépatite chronique active