Transcript Mécanismes immunopathologiques de l’infection VIH Dr Hyppolite NathaelF RIII MF objectifs Comprendre les Mécanismes immunopathologiques de l’infection VIH.

Mécanismes immunopathologiques de
l’infection VIH
Dr Hyppolite NathaelF RIII MF
objectifs
Comprendre les Mécanismes immunopathologiques de
l’infection VIH.
Plan
Rappel sur le système immunitaire
Le Virus du SIDA
Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire
Déficit immunitaire et conséquences immunopathologiques de
l’infection a VIH
Homéostasie et régéneration des cellules T CD4 sous
traitements antirétroviraux combinés
Limites de la reconstitution immune fonctionnelle des
traitements antirétroviraux combinés
Conclusion
Rappel sur le système immunitaire
Immunité (im - munus)
im : particule latine marquant la négation
munus : charge, impôt
Le système immunitaire est l’ensemble de molécules,
cellules, tissus et organes qui participent à la réponse
immunitaire ou qui représentent un aspect de cette
réponse (rejet des particules étrangères).
Les cellules du système
immunitaire
Les cellules impliquées dans la défense de l'organisme
sont les globules blancs, aussi appelés
LEUCOCYTES. Ils circulent dans le sang et la lymphe
: ce sont nos soldats. On en compte plusieurs types
ayant des fonctions spécifiques.
Lymphocytes T
Ils sont responsables de la réponse cellulaire. Ce sont des cellules issues des cellules souches de
la moëlle osseuse mais elles se différencieront exclusivement dans le thymus. Ensuite elles
migrent vers les autres organes du système immunitaire. Parmi ces lymphocytes T on connaît
beaucoup de sous-populations aux fonctions distinctes.
1° Lymphocytes T cytotoxiques. (C.T.L.) ou tueurs ou Killer Cells (TK). Ils ont la capacité de
tuer spécifiquement les cellules étrangères ou celles qu’ils reconnaissent comme telles
(contaminées par l’antigène par exemple) et devenues des cellules cibles.
2° Les lymphocytes T auxiliaires ou HELPERS (TH). Ils contribuent à la mise en place des
réponses immunitaires humorales (sécrétion d’anticorps). Ils sont indispensables pour que les
cellules B puissent se différencier en cellules productrices d’anticorps.
3° Les lymphocytes T suppresseurs ou SUPPRESSORS (TS).
Ils préviennent ou arrêtent la réponse immunitaire en bloquant ou en diminuant l’activité des
autres cellules du système immunitaire.
4° Les lymphocytes T amplificateurs. Ils interviennent dans l’amplification de la fonction des
lymphocytes T auxilliaires.
Lymphocytes B
Ils prennent naissance dans la moëlle et se différencient dans les
structures équivalentes à la bourse de fabricius. Ils gagnent ensuite les
organes lymphoïdes périphériques. Il y a donc dans ces organes
lymphoïdes périphériques des lymphocytes T et des lymphocytes B.
Chaque cellule B porte à sa surface des récepteurs pour un antigène.
Quant un récepteur de surface d’un lymphocyte B reconnaît cet
antigène, la prolifération de la cellule s’enclenche, induisant la formation
de descendants capables de produire d’énormes quantités d’anticorps
identiques et spécifiques de l’antigène en cause. Mais pour que leur
différenciation en cellules productrices d’anticorps soit possible, il faut
qu’elles interagissent avec les lymphocytes TA.
Lymphokines
Les différentes cellules immunitaires interagissent pour finalement
produire le rejet de l’antigène. Elles agissent donc de façon concertée.
Pour communiquer entre elles, elles utilisent en langage particulier. Elles
utilisent des messagers chimiques.
Ces substances solubles secrétées par les cellules immunitaires sont
appelées lymphokines ou interleukines ou cytokines. Ce sont de
véritables signaux captés et décodés par des récepteurs cellulaires.
L’induction de la synthèse de ces facteurs solubles et leurs activités
biologiques propres ne sont pas spécifiques de l’Ag. Les lymphokines
stimulent la prolifération cellulaire en induisant la modification des
cellules en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques de ces
cellules.
Les organes du système
immunitaire
Amygdales : Situées dans la
cavité buccale, les amygdales
servent à détruire la plus grande
partie des envahisseurs qui
entrent par l'air ou les aliments.
Ganglions Lymphatiques : Situés
dans tout le corps le long des
vaisseaux lymphatiques, les
ganglions filtrent la lymphe et en
éliminent les envahisseurs.
Les organes du système
immunitaire
Moelle osseuse : Site de
maturation des lymphocytes B.
Rate : Située sur le côté gauche,
la rate est un siège de
prolifération des lymphocytes.
C'est le plus gros des organes
lymphoïdes.
Thymus : Situé dans le bas du
cou, le thymus est le site de
maturation des lymphocytes T.
Surtout actif pendant l'enfance,
le thymus s'atrophie avec l'âge.
Les organes du système
immunitaire
Vaisseaux Lymphatiques
: Situés dans tout le corps,
les vaisseaux lymphatiques
transportent la lymphe.
Le système du complément
Le système du complément est composé d'une
vingtaine de protéines, qui circulent dans le sang
sous une forme inactive. Lorsque ces protéines sont
activées, elles jouent un rôle autant dans la défense
non-spécifique que dans la défense spécifique.
les quatre rôles du complément :




Lyse des cellules étrangères
Facilitation de la phagocytose (opsonisation)
Augmentation de la réaction inflammatoire
Attraction des phagocytes (chimiotactisme)
Le virus du SIDA
Le VIH est un virus à ARN.
Le VIH est un rétrovirus
(=virus dont le matériel
génétique est de l’ARN qui
est transcrit en ADN par une
enzyme particulière : la
transcriptase inverse).
Interactions dynamiques entre VIH et
système immunitaire
I.
II.
III.
IV.
V.
Tropisme et récepteurs du VIH
Dynamique de l’activation immune et de la
réplication virale
Réponse immunes contre le VIH
Réponses humorales spécifiques du VIH
Réponses immunes cellulaires au VIH
Tropisme et récepteurs du VIH
Le VIH parasite le système immunitaire en utilisant a
son propre compte diverses molécules de ce système.
Interaction spécifique entre la glycoprotéine
d’enveloppe du VIH, la gp120 et la molécule
CD4,récepteur de haute affinité au VIH.
Des récepteurs accessoires sont nécessaires a la
pénétration du virus dans la cellule hôte (CCR-5 et
CXCR identifies en 1996)
Dynamique de l’activation immune et de
la réplication virale
L’intégration du VIH dans la cellule hôte et sa
réplication nécessitent une activation préalable de
cette cellule.
Le VIH initie sa propre réplication dans la cellule
CD4+ et les macrophages infectes en utilisant des
molécules intracellulaires telles que NFk-B, régulant la
transcription des cytokines.
Dynamique de l’activation immune et de
la réplication virale
Réponses humorales spécifiques du VIH
Composées d’anticorps diriges contre toutes les
protéines du VIH:


Protéines d’enveloppe : gp120, gp41
Protéines de capside : p24 et p 18, RT, nef, etc.
La séroconversion survient habituellement 3 a 12
semaines après la contamination; elle est caractérise
par l’apparition quasi concomitante des anticorps
spécifiques dont la production persiste en plateau
jusqu’à la phase de progression de la maladie.
Réponse immunes contre le VIH
La très grande variabilité du virus impose une
adaptation constante des réponses immunes a
l’émergence permanente de variants viraux chez un
même individu, induisant un épuisement progressif du
système.
Cette variabilité virale réduit également les possibilités
de vaccination.
Réponses immunes cellulaires au VIH
Lymphocytes T CD4+ auxiliaires spécifiques du VIH
Réponses T cytotoxiques au VIH
Cellules CD8 suppressives et chémokines
Lymphocytes T CD4+ auxiliaires
spécifiques du VIH
Produisent IL-2 et IFNγ en réponse au VIH
Responsable de la non progression ou de la
progression extrêmement lente de l’infection.
Réponses T cytotoxiques au VIH
Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) représentent l’un des
principaux mécanismes effecteurs impliques dans la lutte
antivirale.
Les CTL reconnaissent de multiples déterminants
antigéniques,appelés « epitopes »,dans les protéines du VIH
présentées a la surface cellulaire lors de la réplication virale.
L’existence de cellules quiescentes ne répliquant pas le virus,
permet a ce dernier d’être totalement invisible aux CTL.
Cellules CD8 suppressives et
chémokines
Interviennent dans le contrôle négatif de la réplication
virale par la production de molécules dites
« suppressives »


RANTES,MIP-1α et MIP-1β
Defensines 1,2 et 3
Déficit immunitaire et conséquences
immunopathologiques de l’infection à VIH
La déplétion progressive en lymphocytes TCD4+,
marqueur pronostique essentiel de la maladie, constitue
la principale manifestation immunopathologique induite
par l’infection VIH.
De nombreuses anomalies fonctionnelles y sont
associées, dominées par l’altération des fonctions
auxiliaires des lymphocytes T,apparaissant dès le début
de l’infection; d’autres liées à l’hyper activation de
l’ensemble du système immunitaire.
I.
II.
III.
IV.
Lymphopénie TCD4+
Évolution du déficit CD4+ dans l’histoire naturelle
Déficit CD4, marqueur de progression du déficit
immunitaire
Autres anomalies immunologiques induites par le
VIH
I.
Lymphopénie TCD4+
Le déficit quantitatif en lymphocytes CD4 induit par le
VIH,conduit,en moyenne en dix ans après la primo
infection, à une déplétion absolue en lymphocytes T
CD4+
On estime la perte moyenne en lymphocytes CD4+ a
50 cellules/mm³/an
La demie vie des lymphocytes CD4 infectes a pu être
évaluée entre 1 a 2 jours,et aboutit a la destruction
d’environ 10 milliards de cellules CD4 par jours.
I.
a)
b)
c)
d)
Lymphopénie TCD4+
(suite)
Réponses immunes cytotoxiques
Activation pathologique et mort cellulaire
Perte des capacités de production de lymphocytes
CD4
Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T CD4+
auxiliaires
Réponses immunes cytotoxiques
Les cellules CD4+ infectées,exprimant à leur surface
les antigènes du VIH,sont la cible de puissantes
réponses CTL spécifiques du virus.
Cependant des cellules « innocentes »,non
infectées,fixant la gp120 sur leur cd4 de surface
peuvent également être détruites par d’autres
mécanismes de cytotoxicité, tels le complément.
Activation pathologique et mort
cellulaire
Les lymphocytes actives,même non infectes,ont une
durée de vie raccourcie: l’activation chronique du
compartiment CD4+ peut conduire a des phénomènes
d’apoptose responsables de la mort de cellules
« innocentes »
Perte des capacités de production de
lymphocytes CD4
Les phénomènes de compensation (Thymus,organes
lymphoïdes  cellules naïves) semblent s’epuiser
avec la progression de l’infection.
La capacité du VIH a infecter les lymphocytes T CD4+
du thymus parait aujourd’hui bien établie mais
l’infection des précurseurs hematopoïétiques reste
très hypothétique.
Déficit fonctionnel ou anergie des
cellules T CD4+ auxiliaires
Déficit fonctionnel caractérise par un défaut de
production d’IL-2,définissent un état d’anergie ou
d’areactivite des lymphocytes TCD4+, comme le
montre chez les patients la très fréquente anergie
cutanée a la tuberculine
De plus un défaut de production d’IFN-γ caractérise le
défaut de fonction auxiliaire Th1 des lymphocytes
CD4.Un deuxième type de fonction auxiliaire,Th2,
produit notamment IL-4,IL-5 et Il-10.
II.
Évolution du déficit CD4+ dans
l’histoire naturelle
III. Déficit CD4, marqueur de
progression du déficit immunitaire
50% des sujets ayant moins de 200 lymphocytes
CD4+/mm³ ont un risque élevé d’apparition d’une
pneumonie a Pneumocystis carinii dans les 6 mois.
Une lymphopénie CD4 profonde ( < 100 voire a 50
/mm³ ) est etroitement associée aux autres infections
opportunistes et peut guider les investigations, une
infection sévère a CMV ou a mycobactérie atypique ne
se développant qu’a des taux inférieurs a 50
lymphocytes CD4/mm³.
IV. Autres anomalies immunologiques
induites par le VIH
a)
b)
c)
Lymphocytes TCD 8+
Lymphocytes B
Cellules « natural Killer »
Lymphocytes TCD 8+
Ils sont amplifies a tous les stades de la maladie,en
pourcentage et en valeurs absolues,hormis en phase
terminale du SIDA.
Cette hyperlymphocytose n’est pas considérée comme
un marqueur de mauvais pronostic.
Lymphocytes B
Une importante hypergammaglobulinemie,et un
défaut de production d’anticorps spécifiques
d’antigènes en réponse a une stimulation primaire.
L’hypergammaglobulinemie touche les IgG3, ainsi que
les IgM et les IgA.ces dernières semblent etre un
marqueur pronostique intéressant de l’évolutivité de
l’infection.
Cellules « natural Killer »
Les cellules NK sont responsables d’activité
cytotoxique spontanée vis-à-vis de cellules tumorales
ou infectées.
Ce défaut d’activité NK reflète vraisemblablement le
déficit T CD4+ auxiliaire et en particulier le défaut de
secrétions d’IL-2
Homéostasie et régéneration des cellules T CD4
sous traitements antirétroviraux combinés
Des pentes importantes d’accroissement du taux de cellules T
CD4 (1 a 5 CD4/mm³/jour) observées pendant les 2 a 3
premiers mois sont la plupart du temps associées a une
réduction rapide et importante de la charge virale, d’environ 1
a 2 logs; elles peuvent parfois s’observer avec une réduction
virale plus modeste de moins de 1 log
A plus long terme, la vitesse d’accroissement du taux de
cellules CD4 se réduit, permettant cependant un gain continu
de 0,1 a 0,4 cd4/mm³/jour pendant l’année suivant le début
du traitement.
Limites de la reconstitution immune fonctionnelle
des traitements antirétroviraux combinés
Parallèlement à la reconstitution immune contre les
antigènes standards, aucune restauration de la
réactivité des cellules CD4 contre le VIH lui-même n’a
pu être observée.
Cette réactivité semble être perdue au stade de
l’infection chronique et n’est restaurée que chez 10%
de patients environ quand le traitement est instaure
en phase chronique de l’infection.
Conclusion
Le VIH infecte les lymphocytes T en utilisant des recepteurs cles pour le
focntionnement du systeme immunitaire.
La replication intense du VIH lors de la primo-infection active des
reponses immunes specifiques assurant une maitrise rapide mais
incomplete de la charge virale, induisant la persistance d’une replication
virale.
Exceptionnelement, un equilibre quasi ecologique entre l’hote et son
virus peut permettre l’etat de porteur asymptomatique a long terme.
Dans la tres grande majorite des cas, la rupture de ce delicat equilibre
entre production du VIH et activation des lymphocytes CD4 conduit a la
progression de la maladie et au sida.
Bibliographie
VIH 2004 (Guislaine Carcelain)
www.aafp.org
http://www.who.int/en/
www.rcqhc.org
AIDS Therapy second edition (Rphael Dolin,Henry
Masur,Michael S.Saag)