Transcript Document 7490608

ANTİANGİNAL
İLAÇLAR
D O Ç . D R . M U R AT K E S İ M
K T Ü T I P FA K Ü LT E S İ
FA R M A K O L O J İ A N A B İ L İ M D A L I
DERSİN AMACI VE HEDEFLERİ
 Angina pektorisin tanımı yapar
 Angina pektoris fizyopatolojisini açıklar
 Anginal sendromlar nelerdir sayar
 Klinikte kullanılanılan antianginal ilaçlar nelerdir
sınıflandırır
 Antiianginal ilaçların antianginal etki mekanizmaları
nelerdir açıklar
 Antianginal ilaçların kullanıldıkları yerler,
antianginal etkileri, farmakokinetik özellikleri,
farmasötik şekilleri, yan etkileri nelerdir açıklar
ANGİNA PEKTORİS
 Kalp dokusunun oksijenlenmiş kana gereksinimi ile
kalbe koroner arterler içinden sunulan kan miktarı
arasındaki dengenin bozulması sonucu meydana
gelen ve kendini retrosternal şiddetli ağrı ile
gösteren semptomatik geçici myokard
iskemisidir.
STABİL ANGİNA
NORMAL
ATEROM
PLAĞIN
BÜYÜMESİ
STABİL OLMAYAN ANGİNA
ATEROM
PLAĞI
TROMBUS
AKUT MYOKARD İNFARTÜSÜ
ATEROSKLEROTİK PLAĞA
BAĞLI KORONER
DAMARLARDA STENOZ
OLUŞUMU
STENOZA BAĞLI ENDOTEL
ZEDELENMESİ VE
DİSFONKSİYONU
1. NİTRİK OKSİD VE PROSTOGLANDİN SALGILANMASININ
AZALMASI VE VAZODİLATATÖR ETKİNLİĞİN ORTADAN
KALKMASI
2. EGZERSİZ SIRASINDA SEMPATOADRENAL SİSTEMİN
REFLEKS STİMÜLASYONUNA BAĞLI SALIVERİLEN
KATEKOLAMİNLERİN (ADRENALİN VE NORADENALİN)
VAZODİLATATÖR ETKİNLİĞİNİN ORTADAN KALKMASI
ANGİNAL SENDROMLAR
STABİL ANGİNA (efor anginası veya
klasik angina) (% 95)
2. STABİL OLMAYAN ANGİNA (unstable
angina)
3. AKUT MYOKARD İNFARKTÜSÜ
1.
STABİL ANGİNA
(EFOR ANGİNASI=KLASİK ANGİNA)
 Olguların % 95’ini oluşturur.
 Efor (egzersiz), stres, anksiyete veya soğuğa maruz
kalma gibi myokardın oksijen gereksinimini
artıran durumlar geçici iskemiye ve angina
nöbetlerine neden olur.
 Nöbete yol açan durumun geçmesi (eforu kesme
gibi) iskeminin ona bağlı ventrikül disfonksiyonu
ile EKG bozukluklarının düzelmesine neden olur.
STABİL OLMAYAN ANGİNA
(UNSTABİL ANGİNA)
 İstirahat halinde ortaya çıkar.
 Stabil angina nöbetine göre uzun sürer.
 Olguların %30’unda girişim yapılmazsa birkaç
saat içinde akut myokard infarktüsüne dönüşür
(preinfarksiyon angina).
 İstirahatte gelen 20 dakikadan fazla süren ve tek
doz sublingual nitrogliserin ile düzelmeyen
anginal ağrı tipik bir klinik özelliğidir.
AKUT MYOKARD İNFARKTÜSÜ
 Kalıcı miyokardiyal hasarla sonuçlanan akut



miyokardiyal iskemi sürecidir.
Anginal ağrı-Miyokard iskemisinin en belirgin
bulgusu…
Sessiz iskemi bulguları:
Ağrı yok
EKG değişiklikleri (T dalgası değişiklikleri, ST
depresyonu) mevcut
AMİ olgularının %25’inde infarktüs sessiz (ağrısız)
oluşmakta.
AMİ TİPLERİ
1. Q dalgasız Mİ
2. ST segment elevasyonsuz Mİ
VARYANT NGİNA
 AMİ’nün enzimatik bulguları olmadan istirahatte
oluşan ve reversible ST-segment yükselmesi olan
bir klinik sendromdur.
ANTİANGİNAL İLAÇLAR
 Angina pektoris nöbetlerinin
önlenmesi ve geçirilmesi için
kullanılan vazoaktif ilaçlara
antianginal ilaçlar denir.
ANTİANGİNAL İLAÇLAR
1. Nitratlar (yinelenen dozlarda sublingual veya oral
ya da i.v infüzyonla)
2. Beta blokörler
3. Kalsiyum kanal blokörleri
4. Oral aspirin
5. Glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokörleri
(antiagregant)
6. Heparin (antikoagülan)
ANTİANGİNAL ETKİNİN MEKANİZMALARI
 Koroner arterde ve damar yatağında vazodilatasyon
 Kalbin preşarjının ve postşarjının azaltılması ile
yaptığı işin hafifletilmesi
 Kalbin hemodinamiğinin düzeltilmesi
 Kalp üzerindeki sempatik dürtünün azaltılması
KORONER ARTERDE VE DAMAR YATAĞINDA
VAZODİLATASYON
 İyi bir koroner dilatatör ilaç;
- Koroner damar yatağında güçlü vazodilatatör etki
yapmalı
- Diğer damar yataklarını ileri derecede
genişletmemeli
- Arteriyel kan basıncını fazla düşürmemelidir.
 Kan basıncının fazla düşmesi sadece koroner
perfüzyon basıncını düşürerek değil, kalbin atış
hızını refleks olarak artırarakta koroner kan akımı
üzerine olumsuz etki yapar.
KORONER ÇALMA
(CORONARY STEAL) OLAYI
 Vazodilatör ilaç, myokardda sağlam damarları,
organik obstriktif lezyon gösteren damarlara göre
daha fazla genişleterek kanın iskemik bölgeden
iskemik olmayan bölgeye doğru yönlendirilmesine
neden olur. Bu olaya ‘koroner çalma’ olayı denir.
 Tıkanıklığın ileri derecede olduğu olgularda
koroner çalma olayı daha belirginleşir.
 Bu durum koroner dilatatörlerin ilerlemiş angina
olgularında parodoksik olarak angina nöbetini
sıklaştırmalarının nedenidir.
KALBİN ART-YÜKÜNÜN VE ÖN YÜKÜNÜN
AZALTILMASI İLE YAPTIĞI İŞİN HAFİFLETİLMESİ
 Organik nitratlar ve kalsiyum kanal blokörleri;
- Sistemik damar yataklarında venülleri ve arteriyolleri
genişleterek kalbe venöz dönüşü azaltırlar. Böylece kalbin
art yükünü (preşarj, preload) hafifletirler.
- Aorta içindeki basıncı düşürüp kalbin sistolde yenmesi
gereken yükü yani ön-yükü (postsarj, afterload)
azaltırlar.
- Kalbin yaptığı mekanik işi iki yönden hafifletirler ve
oksijen gereksinimini düşürürler.
KALBİN HEMODİNAMİĞİNİN
DÜZELTİLMESİ
 Organik Nitratlar ve kalsiyum kanal
blokörleri egzersiz sırasında sol ventrikül
diyastol sonu basıncındaki anormal yükselmeleri
düzeltirler.
 Bu durum ventrikülün diyastol sırasında yeterince
genişleyememesi, iskemi sonucu ventrikülün
sistolik fonksiyonunun bozulması, kalbin kendine
gelen kanı dışarı pompalamakta güçlük çekmesine
bağlı oluşur.
KALP ÜZERİNDEKİ SEMPATİK
DÜRTÜNÜN AZALTILMASI
 Beta-blokör ilaçlar, myokarda hücrelerinin beta-
adrenerjik reseptörlerini bloke ederek sempatik
tonusu azaltırlar. Böylece oksijen gereksinimini
düşürürler.
Antianginal ilaçların terapötik
etkinliklerinin değerlendirilmesi
İlacın koroner kan akım hızında yaptığı değişme
TERAPÖTİK DEĞER=
Kalbin yaptığı mekanik işte oluşturduğu değişme
Pay= Myokarda sağlanan oksijen miktarı
Payda= Myokardın gereksindiği oksijen miktarı
Klinikte; myokardın oksijen tüketiminin indirekt bir
göstergesi;
Sistolik kan basıncı X kalp hızı
SINIFLANDIRMA
1.
2.
3.
4.
ORGANİK NİTRATLAR
BETA ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ
(BETA BLOKÖRLER)
KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ
DİĞER İLAÇLAR
ORGANİK NİTRATLAR
(NİTROVAZODİLATÖRLER)
 Anginapektoris nöbetinin geçirilmesi ve önlenmesi

-
(primer kullanım yerleri)
Diğer ilaçlara yardımcı olarak;
Akut koroner sendromların
Konjestif kalp yetmezliği
Hipertansif durumlar
Kontrollü hipotansiyon oluşturulması gibi
durumlarda kullanılırlar.
VAZODİLATATÖR ETKİ
MEKANİZMALARI
 Büyük arter ve venleri
 Arteriyolleri
 Venülleri (en duyarlı olanlardır) düz kas hücreleri
üzerindeki direkt etkisi ile gevşetirler.
 Organik nitratların vazodilatatör etkileri damar düz kas
hücrelerinden NO (nitrik oksid) salıvermelerine
bağlıdır.
 Organik nitratlar, düz kas hücreleri içine girerler. Orada
indirgenmiş serbest sülfidril yani tiol (-SH) grubu içeren
organik doğal maddelerle (sistein, asetilsistein gibi) stabil
olmayan S-nitrozotiol türevlerine dönüşürler. Bu ara
ürünler, organik nitratlarn NO salıvermelerini potansiyalize
eder.
R-(O-NO2)n + R’ – SH
R-(O-NO2)n-1 + R’ –S-NO
NO + R’-S-S-R
İnaktif
Aktif
s.g.siklaz
s.g.siklaz
GTP
sGMP
(Düz kas gevşemesi)
R-(O-NO2)n : Organik nitrat
R’ – SH
: Endojen tiyol bileşikleri
R’ –S-NO
: Nitrozotiyol bileşiği
NO
: Nitrik oksid
R’ –S-NO
: İnaktif disülfir bileşiği
ENDOTELİAL NİTRİK OKSİD
 Bu madde endojen nitrovazodilatatördür.
 Endotelial NO’nun etkisini önleyenler;
- Hemoglobin (NO’ yu bağlayıp inaktive eder)
- Metilen mavisi (guanilat siklazı inaktive eder)
NİTRATLARIN ANTİANGİNAL ETKİLERİ
 Esas olarak sistemik kan dolaşımında yaptıkları
hemodinamik değişikliğe bağlıdır.
 Koroner dolaşımda yaptıkları etkilerin antianginal
etkinliğe katkıları ikinci plandadır.
NİTRATLARIN ANTİANGİNAL
ETKİLERİ (I)
 Bu ilaçlar venül ve venleri genişleterek kanın
periferde göllenmesine neden olurlar. Böylece
kalbe venöz kan dönüşü azalır.
 Sonuçta ventriküllerin diyastol sonu hacmi,
gerilimi, oksijen tüketimi azaltılmış olur.
 Nitratlar kalbin preşarjını (preload)
azaltırlar.Buna ikincil olarak kalp atış hacmi
azalır.
NİTRATLARIN ANTİANGİNAL
ETKİLERİ(II)
 Nitratlar arteriyolleri genişleterek total periferik
damar rezistansını düşürürler.
 Böylece sistolde sol ventrikülün önündeki yükü
yani postşarjı (afterload) azaltırlar. Bu kalp
atış hacminin azalması ve ortalama kan basıncının
düşmesine neden olur.
 Kalbin kanı aortaya pompalarken yenmesi gereken
basıncın ve yaptığı işin azalması oksijen
tüketiminde düşmeye neden olur.
NİTRATLAR
 Nitratlar kan basıncını düşürdüklerinden refleks olarak

-
taşikardi oluştururlar.
Diğer düz kaslı yapılar üzerindeki etkileri;
Nitratlar sadece damar düz kas hücrelerini değil, bütün düz
kaslarıda (mide-barsak kanalı, bronş, ureter) gevşetirler.
Oddi sfinkterlerini ve safra kanallarını gevşetirler.
Morfinin yaptığı safra koliğine karşı nitrogliserin
kullanılabilir.
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
 Organik nitratlar liposolubl maddelerdir.
 Ciltten ve özellikle mukozalardan kolayca absorbe edilirler.
 Bu nedenle sublingual, transdermal ve oral
uygulanırlar.
 Oral alındıktan sonra gastrointestinal kanaldan çabuk
absorbe edilmelerine rağmen sistemik biyoyararlanımları
düşüktür (nitrogliserin % 10’ dan az)
 Bunun nedeni KC’de ilk geçişleri sırasında büyük oranda
hidrolizle inaktive edilmeleridir.
 Plazmadaki yarılanma ömürleri 2-8 dakika kadardır.
KULLANILDIKLARI YERLER (I)
 Stabil angina pektoris krizinin
geçirilmesinde birinci sıra ilaç- Profilaktik
olarak düzenli olarak alındıklarında nöbetlerin
sıklığını azaltırlar. Ekzersize toleransı artırırlar ve
efor testinde ST segmenti depresyonu ve ağrı
oluşmasına kadar geçen süreyi uzatırlar.
 Stabil olmayan angina pektoris nöbetini
geçirilmesinde birinci sıra ilaç
KULLANILDIKLARI YERLER (II)
 Nitratların yaptığı refleks kalp stimülasyonunun
angina üzerine olumsuz etkilerini ortadan
kaldırmak için nitratlarla beraber beta bloker
ilaç tedavisi yapılır.
 Akut myokard infarktüsü tedavisinde ilk sırada
kullanılacak ilaçlardır. Ancak sistolik kan basıncı
90 mmHg ve daha düşükse kullanılmamalıdır.
KULLANILDIKLARI YERLER (III)
 Vazospastik angina (variant
angina)-Nitratların profilaktik ve
terapötik değeri vardır.
 Sessiz myokard iskemisi
SINIFLANDIRMA


-
KISA ETKİLİ NİTRATLAR
Nitrogliserin
Amilnitrit
UZUN ETKİLİ NİTRATLAR
İzosorbid dinitrat
İzosorbid mononitrat
Pentaeritrol tetranitrat
Eritril tetranitrat
Mannitol heksanitrat
NİTROGLİSERİN
 Uçucu bir sıvıdır.
 Özellikle sıcak ortamda, hidroliz suretiyle kolay
bozulur.
 Uzun süre saklanamaz.
 Nitrogliserin, sublingual tablet olarak
hazırlanırlar.
 Bu tabletler ışıktan ve aşırı ısıdan korunmalıdırlar.
NİTROGLİSERİN (II)
 Sublingual uygulandıktan sonra çabuk absorbe




edilir.
Antianginal etkisi 1-1,5 dakika içinde başlar.
Plazma yarılanma ömrü 7 dakikadır.
Etkisi 30-60 dakika kadar devam eder.
Nitrogliserin sublingual olarak 0.3-0.6 mg kullanılır.
NİTROGLİSERİN MÜSTAHZARLARI
 Sublingual tabletler
 Ağızdan uygulanan tabletler;
- Transmukozal kontrollü salıverilen nitrogliserin tabletleri

-
(Nitrogard gibi)
Oral (yutulmak suretiyle) alınan kontrollü-salıveren
nitrogliserin kapsüller (Nİtro-bid Plateau Caps gibi)
Transdermal (cilt üzerine) uygulanmaya özgü
farmasötik şekiller
Transdermal terapötik sistem (TTS) veya flaster
Nitrogliserin merhemi (%2’lik)
İZOSORBİD DİNİTRAT
 Eliminasyon yarılanma ömrü nitrogliserinden çok
daha uzundur.
 KC’de hidrolizle izosorbid mononitratlara dönüşür.
İzosorbid mononitratın eliminasyon yarılanma ömrü
45 dakikadır.
 İzosorbit 5-nitrat ana metabolitidir. Eliminasyon
yarılanma ömrü 5 saattir.
KULLANILMA ŞEKİLLERİ
 Sublingual (nöbet sırasında)
 Ağızdan-Etkisi 15-45 dakikada başlar. Toplam 2-6
saat sürer.
- Modifiye salan tablet
- Ağıza püskürtmek suretiyle uygulanan sprey şekli
(cilde uygulanan transdermal sprey şeklide
yapılmıştır)
 İnjeksiyonluk şekilleri (i.v infüzyon)
İZOSORBİD MONONİTRAT
 Antianginal etkisi izosorbid dinitratınkine benzer.
 Oral verildiğinde sistemik biyoyararlanımı tama
yakındır.
 Daha uzun etkilidir.
 İzosorbid dinitratın kısmi hidrolizi sonucu, ondan
vücutta bir metabolit olarakta oluşur.
NİTRATLARIN ETKİLERİNE
TOLORENS GELİŞMESİ
 Nitratlar uzun süre devamlı kullanıldıklarında bunların
vazodilatatör ve diğer bazı hemodinamik etkilerine
karşı tolerans gelişebilir.
 Tolerans genellikle kısmidir.Etkinliğin tamamıyle
kaybolması nadirdir.
 Toleransın diğer bir özelliği bütün hastalarda görülmemesi
ve kişiler arasında toleransın derecesinin farklı olmasıdır.
 Toleransın önlenmesi için nitratların etkili olan en
küçük dozda verilmesi, günlük veriliş sıklığının
mümkün olduğu kadar azaltılması ve dozlar
arasında vücutta nitratsız intervaller (intermitent
uygulama) bırakılması gerekir.
NİTRATLARIN ETKİLERİNE
TOLORENS GELİŞMESİ (II)
 Toleans oluşmasında, nitratların etkisinde rol oynayan
tiyollu yani sülfidrilli (-SH’li) bileşiklerin nitrata maruz
kalma sonucu azalması rol oynamaktadır.
 Uzun süre nitrat uygulanan hastalarda ilacın kesilmesi
gerekirse, bunu birden değil, dozu giderek azaltmak
suretiyle yavaş yapmak tavsiye edilir.
 Sebep: İlacın birden kesilmesi sonucu oluşan rebaund
vazokonstriksiyona bağlı olarak istirahat sırasında gelen
angina ağrıları ve akut myokard infartüsüdür.
KOMBİNE TEDAVİ
BETA BLOKÖRLER+ORGANİK NİTRATLAR
 Sinerjistik etkileşme…
 Beta blokör ilaç devamlı alınır.
 Nitrat ise ya akut tedavi için nöbet sırasında uygulanır
veya kronik profilaksi için oral veya transdermal yoldan
intermitant şekilde uygulanır.
 Beta blokör ilaçlar, nitratlar gibi kalbin oksijen tüketimini
azaltırlar, ayrıca nitratların yaptığı refleks taşikardiyi
önlerler.
 Nitratlarda, beta blokörlerin olumsuz etkilerini
(ventrikül diyastol sonu basınçta yaptığı artma, refleks
sempatoadrenal stimülasyon etkileri gibi) önlerler.
ORGANİK NİTRATLARIN ORTAK KLİNİK
İNDİKASYONLARI
A-Koroner kalp hastalığı
1.
Stabil angina pektoris
2.
Stabil olmayan angina pektoris
3.
Sessiz iskemi
4.
Akut miyokarda iskemisi
5.
Koroner vazospazm (variant angina)
B- Konjestif kalp yetmezliği
1.
Vazodilatatör tedavi
2.
Mitral yetmezliği
3.
İnfarktüs sonrası sol ventrikül dilatasyonunun önlenmesi
ORGANİK NİTRATLARIN ORTAK KLİNİK
İNDİKASYONLARI (II)
C-Arteriyel kan basıncının kontrolü
1.
Hipertansif kriz ve vazokonstriktör ilaca bağlı akut
hipertansiyon
2.
Nöroşirürji, kardiyovasküler ve ortopedik cerrahi
girişimleri sırasında kontrollü hipotansiyonla kanamanın
kontrolü
3.
Yaşlıların sistolik hipertansiyonu
D-Diğer durumlar
1.
Üfürümlerin ayırıcı teşhisi
NİTRATLARIN YAN TESİRLERİ
 Kan basıncında ileri derecede düşme sonucu senkop
 Refleks taşikardi
 Yüz ve boyundaki cilt damarlarında vazodilatasyon sonucu
kızarma (flushing)
 Zonklayıcı tipte baş ağrısı (Menenj damarlarının ve koroid
pleksusların genişlemesi sonucu BOS salgısının artışı ve
kafa içi basıncında artma)
 Göz içi basıncında artma (Aköz hümör salgısında artma)
NİTRATLARIN YAN TESİRLERİ (II)
 Organik nitratlar (Sodyum nitrit , amil nitrit)
vücutta nitrit iyonuna dönüşürler. Nitrit iyonu
hemoglobini methemoglobine oksidlemesi
nedeniyle yüksek dozlarda verildiklerinde
methemoglobinemi yapabilirler. Buna bağlı
siyanoz gelişebilir.
 Alkol, nitratların hipotansif etkisini potansiyalize
edebilir.
NİTRATLARIN
KONTRİNDİKASYONLARI
 Hipertrofik obstriktif kardiyomiyopati
 Cor pulmonale (hipoksemiyi artırır)
NİKORANDİL
 Nitrat benzeri etki yapan potasyum kanal açıcı bir
ilaçtır.
 Nitratlar gibi hem arteriyolleri hem de venüllari
genişletir.
 Yan tesirleri bakımından nitratlara benzer.
 Oral kullanılır.
 Yan etksi olarak baş ağrısı yapar.
 Birkaç günde baş ağrısı yapıcı etkisine tolerans
gelişir.
BETA BLOKÖRLER
 Kalbin beta1 reseptörlerini bloke ederler.
 Kalbin atış hızını, kontraktilitesini, debisini



-
düşürerek myokardın oksijen gereksinimini
azaltırlar.
Koronerlerin diyastolde dolma süresini uzatırlar.
Kronik stabil anginada nöbet sıklığını azaltırlar.
Olumsuz etkileri:
Damarların beta2 reseptörlerini bloke ettiklerinden
arteriyoler rezistansı artırırlar.
Koroner kan akımını azaltabilirler.
BETA BLOKÖRLER (2)
 Kronik stabil angina tedavisinde nitratlardan sonra
ikinci sıra ilaçtır.Devamlı alınmak suretiyle nöbetlerin
kronik profilaksisi için kullanılır.
 Stabil olmayan angina’da myokard oksijen tüketimini,
kalp atış hızını ve kontraktilitesini ve duvar gerilimini
azaltmaları ve antiagregan etkileri nedeniyle terapötik yarar
sağlarlar.
 Akut myokard infartüsü tedavisinde ilerde tekrar bir
infarktüs oluşmasını (reinfarksiyon) önleme (sekonder
profilaksi) için kullanılır.
BETA BLOKÖRLER (3)
 Antianginal etkinlikleri ve yararları bakımından
kardiyoselektif beta blokör ilaçlarla (metaprolol,
atenolol, asetobutolol) nonselektif olanlar
(propranolol) arasında belirgin bir fark yoktur.
 Ancak beta2 reseptör blokajından doğan yan
etkilerinden (bronkokonstriksiyon gibi) dolayı
kardiyoselektif olanlar belirli bazı durumlarda
daha az sakıncalı olabilirler.
BETA BLOKÖRLER (4)
 Beta blokörlerle yapılan angina pektoris tedavisine

-
birden son verilmemelidir.
Sebep:
Angina nöbetlerinin sıklaşması
Ventriküler aritmiler
İnfarktüs oluşmasına neden olabilir.
KOMBİNASYON TEDAVİSİ (I)
BETA BLOKÖR+NİTRAT
BETA BLOKÖR+KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ
Kardiyak depresan etkisi diltizeminkine göre fazla olan
verapamil’in beta blokörlerle kombine kullanılması
genellikle tavsiye edilmez.
KOMBİNASYON TEDAVİSİ (I)
 BETA BLOKÖR+KALSİYUM ANTAGONİSTİ
KOMBİNASYONUNUN KULLANILMAMASI
GEREKEN DURUMLAR
Kalpte iletim sistemi bozukluğu veya sol ventrikülde
orta veya ağır derecede fonksiyon bozukluğu olan
(ejeksiyon fraksiyonu % 40’ın altında) hastalarda
kullanılmamalıdır.
KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ
 Damarların özellikle arteriyollerin düz kaslarını
gevşeterek güçlü vazodilatatör etki yaparlar.
 Antianginal ilaç olarak kullanılan dihidropridinler ve
diğer kalsiyum antagonistleri sadece L-tipi kanalları
bloke ederler.
KALSİYUM KANALLARI
Voltaja-bağımlı
kalsiyum
kanalları
2. Reseptöre
bağımlı kalsiyum
kanalları
1.
VOLTAJA-BAĞIMLI KALSİYUM
KANALLARI
1.
2.
Düşük voltajla aktive edilen (LVA, “low-voltage
activated”) kalsiyum kanalları
Yüksek voltajla aktive edilen (HVA, “high-voltage
activated”) kalsiyum kanalları
DÜŞÜK VOLTAJLA AKTİVE EDİLEN
KALSİYUM KANALLARI
 T kanallarını kapsar.
 Bu kanalların açılması için membran potansiyelinin
istirahat düzeyinden (yaklaşık -80mV), en fazla 70mV gibi düşük bir eşik düzeye yükseltilmesi
yeterlidir.
 Bu kanallar diüretik olarak kullanılan amilorid ile
bloke edilirler.
YÜKSEK VOLTAJLA AKTİVE EDİLEN
KALSİYUM KANALLARI (1)
 L-tipi, N-tipi, P-tipi, R-tipi ve Q-tipi kanallardır.
 N-tipi kanallar, santral ve periferik sinir sisteminde
akson uçlarında (presinaptik) yerleşmiş olan ve bu
uçlardan nöromediyatör salıverilmesi için
kalsiyumun içeri girişini sağlayan kanallardır.
YÜKSEK VOLTAJLA AKTİVE EDİLEN
KALSİYUM KANALLARI (2)
 R- ve Q-tipi kanallar esas olarak santral sinir
sistemindeki nöronlarda bulunur.
 P-tipi kanallar yerleşme yeri ve fonksiyonları
bakımından N-tipi kanallara benzer.
 Santral ve periferik sinir sisteminde bazı yerlerde
presinaptik uçtan nöromediyatör salıverilmesine
P-tipi kanallar aracılık eder.
 N-tipi kanallar, omega-konotoksin-GVİA adlı
bir toksin tarafından bloke edilirler.
YÜKSEK VOLTAJLA AKTİVE EDİLEN
KALSİYUM KANALLARI (3)
 Antianginal olarak kullanılan dihidropridinler ve




diğer kalsiyum kanal blokörleri, sadece L-tipi
kanalları bloke ederler.
Bu kanallar, T-tipi kanallarla birlikte damar düz
kaslarının, myokard ve kalbin iletim sistemi hücrelerinin
kalsiyum ile aktive edilmelerini sağlayan ve KVS’de önemi
olan kanallardır.
Aktive edilmeleri (açılmaları) için transmembranal
potansiyeli 90mv’a çıkaracak kadar yüksek voltaj
stimulusu uygulanması gerekir.
L-tipi kanallar konduktansı en yüksek ve inaktivasyon
(kapanma) süreleri uzundur.
Kalsiyum antagonisti ilaçlar T-, N- ve P-tipi kalsiyum
kanalarına etkisizdir.
KALSİYUM KANALLARI

1.
2.
3.


3 kinetik durumda bulunurlar.
Açık (aktive edilmiş)
İstirahat (kapalı, fakat aktive edilebilir)
İnaktive (açık, fakat kalsiyumun geçmesine elverişli
değil)
Kanal bu durumlardan birinden diğerine geçebilir
(membran potansiyeli ve stimulus frekansına bağımlı)
Kalsiyum kanal blokörleri istirahat durumundaki
hiperpolarize olmuş kanallara bağlanmazlar veya çok
düşük afiniteli (yani yüksek konsantrasyonda)
bağlanırlar.
RESEPTÖRE BAĞIMLI KASİYUM
KANALLARI
 Bunlar hücre membranında bulunan özel bir G-
proteini aracılığıyla bir reseptöre kenetlenmiş
bulunan ve reseptörün kendine uyan agonist madde
tarafından aktivasyon sonucu açılan kanallardır.
SINIFLANDIRILMASI
Selektif kalsiyum kanal blokörleri
2.
Nonselektif kalsiyum kanal blokörleri
Selektif kalsiyum kanal blokörleri
I.
1,4-dihidropridinler: Nifedipin, nikardipin,
nizoldipin, isradipin, lerkanidipin, nitrendipin,
amlodipin ve felodipin
II. Fenilalkilaminler [Verapamil ve gallopamil
(metoksiverapamil)]
III. Benzotiazepin türevleri (diltiazem)
1.
Non-selektif kalsiyum kanal blokörleri
 Voltaja bağlı kalsiyum kanallarının yanında sodyum
kanallarını da bloke ederler.
 Non-selektif olanlar; flunarizin, perheksilin ve
prenilamin.
 Bunlar günümüzde artık antianginal olarak
kullanılmamakta…
KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ
 İyon kanalına selektiflikleri
 Vazoselektiflikleri (dihidropiridinler)
 Kalsiyum kanal blokörlerin vazoselektif oluşları
hipertansiyon ve periferik damar hastalıklarının
tedavisinde önemlidir. Antianginal etkinlik
bakımından fazla önemi yoktur.
KALSİYUM ANTAGONİSTLERİNİN
NİSBİ KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ
İLAÇ
ANTANGİNAL
ETKİ
PERİFERİK
VAZODİLATÖR
ANTİARİTMİK
ETKİ
NİFEDİPİN
AMLODİPİN
VE DİĞER
DİHİDRO
PRİDİNLER
+++
+++
0
VERAPAMİL
+++
+
+++
DİLTİAZEM
+++
++
++
KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİNİN
KLİNİK KULLANILIŞLARI
 Stabil anginada ve vazospastik anginada güçlü
terapötik etkinliği olan ilaçlardır.
 Stabil olmayan angina ve AMİ’de kalsiyum
antagonistlerinin yeri nitratlar ve beta blokörlerden
sonra gelir.
ANGİNA TEDAVİSİNDE KULLANILAN
KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ
 NİFEDİPİN
 NİTRENDİPİN
 NİKARDİPİN
 NİZOLDİPİN
 AMLODİPİN
 FELODİPİN
 LASİDİPİN
 İSRADİPİN
 VERAPAMİL
 DİLTİAZEM
KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ
 Angina tedavisinde kalsiyum antagonistleri
tek başına veya nitratlarla kombine olarak
kullanılabilirler.
ANTİANGİNAL ETKİ MEKANİZMALARI
Myokardın oksijen tüketiminin hemodinamik
olarak azaltılması:
- Kalsiyum antagonistleri periferik arteriyolleri gevşeterek
kan basıncını düşürürler. Böylece ventrikülün önündeki
yükü (postsarjını) azaltırlar
2. Koroner dilatörü etki
Vazodilatör etkileri ile koroner damarları genişletirler.
İskemik myokardın kanlanmasını artırırlar.
3. Negatif inotrop etki
- Kalbin işini azaltarak oksijen tüketimini düşürür.
4. Negatif dromotrop etki (A-V iletimin yavaşlamasıVerapamil, diltiazem)
1.
DİĞER ETKİLER
 DHP türevleri kan basıncını düşürmeleri nedeniyle




baroreseptör refleksini uyararak sempatoadrenal
stimülasyon ve taşikardi yapabilirler.
Diltiazem ve özellikle verapamil kalbi yavaşlatır.
Hiperkalemiye eğilim yaratabilirler.
İskemik myokard bölgesinde metabolik bozulmaya,
reperfüzyon aritmileri ve diğer aritmilerin oluşmasına karşı
myokardı korurlar.
Kalsiyum kanal blokörlerinin deney hayvanlarında uzun
süre verilmesinin ateroskleroz gelişimini yavaşlattığı
gösterilmiştir (antiaterojenik etki).
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
 Ağız yolundan alındıklarında iyi absorbe edilirle (%90)
 KC’de ilk geçişte belirgin derecede biyoaktivasyona




uğradıklarından sistemik biyoyararlanımları düşüktür
(nifedipin %30-60)
Plazma proteinlerine %90’dan fazla bağlanırlar.
KC’de CYP3A4 enzimi ile metabolize edilirler.
Önemli etkileşme: Digoksin alan hastalarda digoksin
plazma düzeyini artırırlar.
Böbreklerden itrah edilirler.
Dihidropridin türevi ilaçların farmakolojisi
 Dihidropridinler, arteriyoller üzerindeki güçlü ve venüller
üzerindeki daha az güçlü vazodilatatör etkileri nedeniyle
arteriyel kan basıncını düşürürler. Antihipertansif
ilaç olarak esansiyel hipertansiyonun bütün derecelerinde
ve hipertansif kriz tedavisinde kullanılırlar.
 Antiaritmik ilaç olarak kullanılmazlar.
 Stabil angina ve vazospastik angina olgularında
angina nöbetlerinin profilaksisi için kullanılırlar. Anginal
kriz sıklığını ve sublingual nitrat kullanım gereksinimini
azaltırlar. Hastanın ekzersiz toleransını artırırlar.
 Tek bir antianginal ilaca cevap vermeyen refrakter
olgularda dihidropridinler; beta-blokörler ile veya
nitratlarla kombine edilebilirler.
Kalsiyum kanal blokörlerinin koroner kalp
hastalıklarında klinik kullanımı (1)
 Kalsiyum kanal blokörleri stabil anginada güçlü




terapötik etkinliği olan ilaçlardır.
İsradipin, lasidipin, ve lerkadipin sadece
hipertansiyonda kullanılır.
Kalsiyum kanal blokörleri tek başlarına veya
nitratlarla kombine kullanılabilirler.
Dihidropridin türevi olanlar beta-blokörlerle
kombine edilebilirler.
Stabil olmayan angina tedavisinde kalsiyum kanal
blokörleri beta-blokör ilaçlar kadar fazla terapötik etkinlik
göstermezler ve miyokard infarktüsüne dönüşme riskini
azaltmazlar. Bu durumda, kalpte direkt depresyon yapan ve
myokard oksijen tüketimini azaltan verapamil ve diltiazem
tercih edilir.
Kalsiyum kanal blokörlerinin koroner kalp
hastalıklarında klinik kullanımı (2)
 Stabil olmayan anginada verapamil ve diltiazem
gibi kalsiyum kanal blokörlerinin yeri nitratlar ve
beta blokörlerden sonra gelir.
 Akut myokard infartüsü tedavisinde kalsiyum
kanal blokörlerinin yeri nitratlar ve betablokörlerin gerisindedir.
 AMİ’nin akut dönemi geçtikten sonra sekonder
profilaksi için, dihidropiridin türevi kalsiyum
blokörleri (amlodipin, felodipin, yavaş salan
nifedipin, nikardipin ve nizoldipin) kullanılabilir.
VERAPAMİL
 Koroner dilatatör olarak çıkartılan ilk kalsiyum

-
antagonistidir.
Kullanıldığı yerler;
Paroksismal supraventriküler taşikardi
Atriyum fibrilasyon ve flatter
Hipertansiyon
VERAPAMİL (2)
 Verapamil, koroner dilatör ve periferik vazodilatatör olarak




etkili bir ilaçtır.
Mide-barsak kanalından çabuk ve tam olarak absorbe
edilir.
KC’de ilk geçişte ileri derecede inaktive edilir.
Kronik stabil anginada ve vazospastik angina olgularında
angina krizlerinin sayısını azaltır. Egzersiz toleransını
artırır. Ve sublingual nitrat alma gereğini azaltır.
Stabil olmayan anginada da terapötik değeri vardır.
KONTRİNDİKASYONLARI
 Sinus bradikardisi
 A-V blok
 Kardiyomegali
 Kardiyojenik şok
 Kalp yetmezliği
 Hasta sinus sendromu
YAN TESİRLERİ











Konstipasyon (en sık görülen yan etkisi)
Ciltte vazodilatasyon
Yüzde kızarma
Baş ağrısı
Baş dönmesi
Ayak bileğinde ödem
Ortastatik hipotansiyon
Bradikardi
A-V Blok (2.,3. derece)
Glukoza toleransta azalma
Hiperprolaktinemi (nadiren)
VERAPAMİL VE DİĞER KALSİYUM
ANTAGONİSTLERİNİN AŞIRI DOZDA
ALINMASINA BAĞLI AKUT ZEHİRLENMELERİN
TEDAVİSİNDE ANTİDOT OLARAK KALSİYUM
GLUKONAT KULLANILIR.
NİFEDİPİN
 Dihidropridin türevi…
 Kalp üzerindeki etkileri verapamilden zayıftır, fakat




damarlar üzerine gevşetici etkisi daha güçlüdür.
Nifedipin güçlü vazodilatör etkisi nedeniyle antihipertansif
olarak hipertansiyonun bütün tiplerinde ve
hipertansif krizde kullanılır.
Verapamil’den daha güçlü koroner dilatördür.
Primer pulmoner hipertansiyon tedavisinde
kullanılır.
Antiaritmik ilaç olarak kullanılmaz.
NİFEDİPİN (2)
 Kronik stabil angina ve vazospastik angina
olgularında anginal kriz sıklığını ve
sublingual nitrat kullanma gereksinimini
azaltır. Hastanın egzersize toleransını artırır.
 Tek bir antianginal ilaca yeterli cevap vermeyen
refrakter hastalarda nifedipin ve diğer
dihidropiridinler, beta blokörler veya
nitratlarla kombine edilebilirler.
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ






Mide-barsak kanalından çabuk absorbe edilir.
KC’de ilk geçişte verapamil kadar fazla yıkılmaz.
Sistemik biyorarlanımı yaklaşık %65’tir.
Dil altından uygulandığında çabuk absorbe olur.
Eliminasyon yarılanma ömrü 5 saattir.
Vazodilatör etkisi dil altından verilişte 5 dak.
ağızdan verilişte 20 dak. başlar.
DİLTİAZEM
 Benzotiazepin türevi kalsiyum antagonistidir.
 Farmakolojik etki profili, yan tesirleri ve
kontrindikasyonları bakımından dihidropiridin
türevleri ile verapamil arasında yer alır.
 Mide-barsak kanalından düşük oranda absorbe
edilir.
 Eliminasyon yarılanma ömrü 4 saat kadardır.
DİĞER İLAÇLAR
 Stabil anginalı hastalarda ve myokard
infarktüsünün primer profilaksisi ve AMİ
geçirenlerde sekonder profilaksi için;
- Düşük doz aspirin
- Statinler (altta yatan aterosklerotik sürecin
ilerlemesini yavaşlatmak ve kolesterolemisi yüksek
olan hastalarda) verilir.