Transcript Document 7486755

PFAPA and Cyclic Neutropenia
Meirav Wolff
‫תבניות חום‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪" -Intermittent fever‬הגזמה" של המחזוריות היומית הטבעית‬
‫של חום הגוף‪ ,‬עם חום תקין רב הימים‪.‬‬
‫‪ -Remittent fever‬חום פרסיסטנטי אשר משתנה ביותר מחצי‬
‫מעלה ביממה‪.‬‬
‫‪ -Sustained fever‬חום פרסיסטנטי אשר אינו משתנה ביותר‬
‫מחצי מעלה ביממה‪.‬‬
‫‪ -Relapsing fever‬תקופות של חום פיברילי ביניהן אינטרבלים‬
‫של חום תקין (דוג' מלריה)‪.‬‬
‫‪ -Biphasic fever‬מחלה אחת בה שתי תקופות של חום גבוה‬
‫בתקופה של שבוע ומעלה (דוג' פוליו)‪.‬‬
‫‪ -Periodic fever‬תסמונות חום בהן מחזוריות יחסית קבועה (דוג'‬
‫‪ )pfapa ,cyclic neutropenia‬וכן תסמונות בהן התקפי חום ללא‬
‫מחזוריות קבועה (דוג' ‪.)hyper IgD syndrome ,FMF‬‬
PFAPA
•
•
•
•
Periodic Fever
Aphthous stomatitis
Pharyngitis
Adenopathy
‫קליניקה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫תחילת הופעת ההתקפים בממוצע סביבות גיל ‪( 3‬בין ‪6‬‬
‫חודשים ל‪ 7‬שנים)‬
‫לרב המחלה חולפת עד סביבות גיל ‪10‬‬
‫התקפים נמשכים כ ‪ 5‬ימים (בין ‪ )2-8‬ללא טיפול (או עם‬
‫טיפול לא מתאים דוג' אנטיביוטיקה)‬
‫רב המקורות הספרותיים בנושא תומכים במרווחים של‬
‫‪ 3-6‬שבועות בין התקפים אך ישנם מקורות הנוקבים ב‪3‬‬
‫ואף ‪ 8‬חודשים וכן בריווח העולה עם הגיל‪ .‬על כן אפשר‬
‫להסיק כי על פי רב נראה הופעה מחזורית אך לא נפסול‬
‫אבחנה זו גם ללא המחזוריות הצפויה‪.‬‬
‫קליניקה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫חום‬
‫כיבים בפה‬
‫דלקת גרון‪,‬‬
‫תפליטים על‬
‫השקדים‬
‫הגדלת בלוטות‬
‫לימפה צוואריות‬
‫קליניקה‬
‫סימפטומים נוספים‪:‬‬
‫• הרגשה כללית רעה‬
‫• אובדן תאבון‬
‫• בחילות‪/‬הקאות‬
‫• כאבי בטן‬
‫• כאבי ראש‬
‫• כאבי שרירים‬
‫• כאבי פרקים‬
‫מעבדה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫תרבית משטח גרון שלילית‬
‫שקיעת דם מוחשת‬
‫‪Acute phase reactants‬‬
‫לויקוציטוזיס‬
‫עלית ‪IFNγ, TNFα, IL-6‬‬
‫אטיולוגיה ‪ -‬לא ידועה!‬
‫תומכים במנגנון אימוני‪:‬‬
‫‪ .1‬אין מקרים נוספים בקרב‬
‫אנשים בסביבה קרובה‬
‫‪ .2‬אין ריכוז סביב עונה או‬
‫מיקום גיאוגרפי‬
‫‪ .3‬התקפים זהים החוזרים‬
‫במשך שנים‬
‫‪ .4‬אפטות‬
‫‪ .5‬עלית פקטורים אימונולוגיים‬
‫‪ .6‬תגובה מיידית לפרדניזון‬
‫תומכים במנגנון זיהומי‪:‬‬
‫‪ .1‬נדיר בילדים גדולים‬
‫ומבוגרים‬
‫‪ .2‬שכיח יותר בבנים‬
‫‪ .3‬אין תמיכה בקשר גנטי‪ -‬גיוון‬
‫אתני‪ ,‬אין שכיחות יתר‬
‫בקרובי משפחה‬
‫‪ .4‬הקלה לאחר כריתת השקדים‬
‫דגשים לאבחנה מבדלת‬
‫‪Periodic Fever Syndromes‬‬
‫• ‪TNF receptor associated‬‬
‫)‪-periodic fever syn. (TRAPS‬‬
‫התקפי חום הנמשכים יומיים עד‬
‫שבועיים‪ .‬מאפיינים נוספים‪-‬‬
‫קונג'קטיביטיס‪ ,‬מיאלגיה‪ ,‬פריחה‬
‫מקולרית אריתמטית‪ ,‬עמלואידוזיס‪.‬‬
‫אוטוזומלי דומיננטי (מוטציה בגן‬
‫ל‪ .)TNFR1‬היפרגמאגלובולינמיה‬
‫פוליקלונלית‪ ,‬רמות ‪ TNFR1‬נמוכות‬
‫בסרום‪ TNF ,‬גבוה‪ .‬מגיב לפרדניזון‪.‬‬
‫‪Periodic Fever Syndromes‬‬
‫• ‪ -FMF‬התקפי חום הנמשכים ‪ 6-96‬שעות‪ .‬מאפיינים‬
‫נוספים‪ -‬סרוזיטיס‪ ,‬אריסיפלס‪ ,‬ארתריטיס‪ ,‬ועמילואידוזיס‪.‬‬
‫אוטוזומלי רצסיבי (מוטציה בגן ל‪ .)MEFV -Pyrin‬בעת‬
‫התקף עליה ב‪ IL-6‬ו‪ .soluble TNF receptor-‬מגיב‬
‫לקולכיצין ולא לפרדניזון‪.‬‬
‫• ‪ -Hyper IgD synd.‬התקפי חום הנמשכים ‪ 4-6‬ימים‪.‬‬
‫מאפיינים נוספים‪ -‬אדנופתיה צווארית‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬הקאות‪,‬‬
‫שלשולים‪ IgD .‬גבוה‪ ,‬לויקוציטוזיס‪ CRP ,‬גבוה וחומצה‬
‫‪ melavolinic‬גבוהה בשתן‪.‬‬
‫– במחקר ישראלי נמצא ‪ IgD‬גבוה גם ב‪ ,pfapa‬לעומת זאת ממצא זה לא נמצא במחקר‬
‫אמריקאי בה כן נמצא ‪ IgE‬גבוה ולכן לא ברור על מה מצביעים ממצאים אלו‪.‬‬
‫‪Periodic Fever Syndromes‬‬
‫• ‪Muckle Wells syn. (MWS), Familial Cold‬‬
‫)‪ -Urticaria (FCU‬התקפי חום הנמשכים יום‪ .‬מאפיינים‬
‫נוספים‪ -‬ארתריטיס‪ ,‬אורטיקריה‪ ,‬מיאלגיה‪ ,‬קונג'קטיביטיס‪,‬‬
‫עמילואידוזיס‪ ,‬חרשות (‪ ,)MWS‬קור כטריגר לסימפטומים‬
‫(‪ .)FCU‬אוטוזומלי דומיננטי (מוטצית אקטיבציה בגן‬
‫ל‪ .)cryopyrin‬לויקוציטוזיס ועלית ‪ IL-6‬בסרום‪.‬‬
‫• ‪Chronic infentile neurological cutaneous and‬‬
‫)‪ -articular syn. (CINCA or NOMID‬התקפי חום‬
‫ממושכים‪ .‬מאפיינים נוספים‪ -‬מנינגיטיס כרוני‪ ,‬פריחה‪,‬‬
‫ארתריטיס‪ ,‬צמיחת יתר של סחוס‪ .‬אוטוזומלי דומיננטי‬
‫(מוטצית אקטיבציה בגן ל‪.)cryopyrin‬‬
‫טיפול ופרוגנוזה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫מינון חד‪-‬פעמי של פרדניזון בתחילת כל התקף ←‬
‫הקלה מיידית בכל התסמינים‬
‫‪ -Tonsillectomy‬אכן מונע הישנות של ההתקפים‬
‫אך לא ברור אם יש צורך בכך‬
‫אין כרגע טיפול למניעת ההתקפים‬
‫יש המשתמשים ב‪ H2( cimetidine‬אנטגוניסט)‬
‫אך לא מוכח שעוזר‬
‫פרוגנוזה טובה‪ ,‬אין הישנות מעבר לגילאי הילדות‬
‫ולא ידוע כיום על השלכות לטווח ארוך‬
‫‪Cyclic Neutropenia‬‬
‫ספירת הנויטרופילים יורדת עד קרוב לאפס למשך ‪3-5‬‬
‫ימים כל ‪ 3‬שבועות וחוזרת לרמתה התקינה באופן‬
‫מחזורי‪ On-set .‬בגיל הילדות‪.‬‬
‫אטיולוגיה‪:‬‬
‫מוטציה בגן לאנזים ‪.neutrophil elastase‬‬
‫ברב המקרים הורשה אוטוזומלית דומיננטית‪,‬‬
‫איך ישנם גם מקרים ספורדים במבוגרים‪.‬‬
‫אין הקשר אתני‪.‬‬
‫שכיחות שווה בין המינים‪.‬‬
‫פתוגנזה‬
‫• משך חיי הנויטרופיל הוא ‪ 12‬שעות‬
‫אך לוקח קרוב לשבועיים‬
‫לנויטרופיל חדש להגיע לבשלות‪,‬‬
‫לכן אצל אנשים בריאים ישנו מאגר‬
‫עצום של נויטרופילים במח העצם‪.‬‬
‫• במחלה זו ישנה בעיה ביצירת‬
‫הנויטרופילים והמאגר אינו מספק‪.‬‬
‫הנויטרופילים שכן יוצאים אל‬
‫המערכת הסיסטמית הם תקינים‪.‬‬
‫פתוגנזה‬
‫• כמעט בכל החולים ישנה מחזוריות של ‪ 19-22‬יום‪,‬‬
‫כשבכל מטופל אורך המחזור נשמר לכל חייו‪.‬‬
‫• טסיות ורטיקוליציטים גם עולים ויורדים באותה‬
‫מחזוריות של הנויטרופילים אך הירידה בספירתם‬
‫אינה משמעותית קלינית‪ ,‬כנראה בגלל שזמן‬
‫מחצית החיים שלהם ארוך בהרבה מזה של‬
‫הנויטרופילים‪.‬‬
‫פתוגנזה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫לא ברור הקשר בין המוטציה באנזים לבין גלי ההבשלה‬
‫המחזוריים של הנויטרופילים‪.‬‬
‫ככל הנראה מוטציה באנזים זה מזרזת אפופטוזיס של‬
‫תאי ‪ ,progenitor‬אלא אם ‪" G-CSF‬מציל" אותם‪.‬‬
‫בטיפול ב‪ G-CSF‬ישנה עליה בממוצע ספירת‬
‫הנויטרופילים בכל שלב וצמצום משך המחזור ל‪ 14‬יום‪,‬‬
‫עם השפעה דומה על האריטרוציטים וטסיות‪.‬‬
‫ממצא זה תומך בתיאוריה שמדובר בפגיעה בתא‬
‫‪ progenitor‬ראשוני‪ ,‬אך בגלל שאין העלמות של‬
‫המחזוריות כנראה שישנם גורמים נוספים שאינם ידועים‪,‬‬
‫ושישנה מחזוריות דומה בכולנו המושפעת מציטוקינים‬
‫שונים במח העצם‪.‬‬
‫פתולוגיה‬
‫• במשטח דם‪ -‬מראה תקין‬
‫• במח העצם‪ -‬בתקופה הנויטרופילית ישנו ריבוי‬
‫תאים צעירים (‪)premyelocytes ,myeloicytes‬‬
‫ומיעוט תאים בוגרים‪ ,‬בדומה למראה מח העצם‬
‫בלויקמיה‪ ,‬אך כעבור ‪ 10‬ימים המראה תקין‪.‬‬
‫קליניקה‬
‫בתקופה נויטרופנית‪:‬‬
‫• חום וחולשה‬
‫• לימפאדנופתיה ואפטות‬
‫• נמשכים כ‪ 5‬ימים‪.‬‬
‫בנוסף נטיה ל‪:‬‬
‫‪ ,Furunculosis‬צלוליטיס‬
‫• ‪Chronic gingivitis‬‬
‫קליניקה‬
‫• סכנה לזיהומים חיידקיים‪ ,‬בעיקר אנטריים‪ ,‬בגלל‬
‫השינויים במנגנוני ההגנה של המאכסן במערכת‬
‫העיכול וכן נטיה לכיבים לאורך ה‪.GI‬‬
‫• סכנה לזיהומים פטרייתיים‪.‬‬
‫• סכנה לספסיס ולמוות‪.‬‬
‫טיפול ופרוגנוזה‬
‫טיפול מניעתי ב‪ G-CSF‬וטיפול אנטיביוטי בעת‬
‫הצורך‪.‬‬
‫הימים המועדים לזיהומים הם מעטים בכל מחזור לכן‬
‫בסופו של דבר רב החולים גדלים ומתפתחים‬
‫באופן תקין‪.‬‬
‫עם הגיל הסימפטומים פוחתים והתמונה המחזורית‬
‫הופכת דומה יותר לנויטרופניה כרונית‪.‬‬