Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR)

Baciloscopía/Cultivo Drogo-sensibilidad(DST) y Control de Calidad (CC) Cirugía Drogas Manejo de Casos

Michael E. Kimerling, MD, MPH

Universidad de Alabama en Birmingham Iniciativa Gorgas Contra la Tuberculosis

Transmisión y patogénesis

Diagnostico de tuberculosis

      Sospecha Clínica (

pensar en TB

) Resultados de PPD (status de BCG no considerado) Rayos-X de t órax Baciloscopía de 3 muestras de esputo Cultivo (confirmación) Otros procedimientos de acuerdo a necesidades

Prueba de Drogo-sensibilidad (DST)

    Identificar cepas drogo-resistentes Especificar el patrón de resistencia  Implicaciones para terapia y protocolos Resultados obtenidos 1 2 semanas después del crecimiento del cultivo Nuevos métodos moleculares rápidos pero costosos



Resistencia primaria

 Drogo-resistencia entre los casos nuevos  nunca recibieron fármacos anti-TB o los recibieron < de 1 mes  Cultivo inicial 

Resistencia secundaria (adquirida)

 Drogo resistencia en un paciente quien recibió previamente anti-TB por lo menos 1 mes de tratamiento

OMS/UICTER Proyecto Global de Vigilancia de Drogo-Resistencia Reporte No. 2

Descubrimiento de fármacos

Prueba clínica de estreptomicina

    1946: Resultados de Estreptomicina con respuestas clínicas sin precedentes.

Los pacientes con mejoría inicial pero transitoria Recaídas frecuentes, produciendo organismos que fueron capaces de crecer en altas concentraciones de estreptomicina 1947: Infecciones iniciales de TB, 1/89,000 resistente a estreptomicina. Después de 15 semanas, 1/367 resistentes

(Pyle, Proc. Clinica Mayo . 22:465-473;1947)

100 80 60 40 20 0 0

Porcentaje acumulado de cepas resistentes a estreptomicina, Prueba de Estreptomicina BMRC, 1947 Días después de inicio de tratamiento

20 40 60 80 100 120 140

Consejo Británico de Investigación Medica (BMRC) Br Med J 1948;2:769-82

Representación esquemática de la aparición de resistencia a isoniacida en la monoterapia con isoniacida

10 10

Mutantes resistentes

10 8 10 6 10 4

Organismos susceptibles

10 2

Meses después de inicio de tratamiento

0 1 2 3 4 5 6

Mitchison DA. In: EAJ F, et al. Churchill, Londres: 1968

Régimen con multi-drogas

 1950: Primera prueba clínica de quimioterapia combinada con PAS y Estreptomicina  Alta tasa de éxito clínico

Isoniacida y rifampicina

    Isoniacida: Desarrollada en 1951-1952, siendo altamente eficaz y poco tóxica.

Rifampicina: Encontrada en muestras de tierra de Cote d’Azur (sur de Francia) 1957.

Primeras pruebas clínicas en 1967 muestran que rifampicina tiene potentes efectos bactericidas.

Para 1971, la quimioterapia combinada con rifampicina (RIF) e isoniazida (INH) produce una rápida esterilización de TB.

Terapia Anti-Tuberculosis

Drogas de Primera Línea

 Isoniacida   Rifampicina Pirazinamida   Etambutol Estreptomicina

Terapia Anti-tuberculosis

Drogas de s egunda línea

 Ácido para-amino salicílico   Capreomicina/Amikacina/Kanamicina Etionamida   Cicloserina Quinolonas

Alto Velocidad de crecimiento bacteriano Bajo Bases para el tratamiento multi-drogo А

Crecimiento continuo

D

Latente (Sin curacion)

INH (RIF, SM) PZA B

Inhibición en medio ácido

RIF C

Crecimientos metabólicos

Hipótesis sobre poblaciones bacterianas especiales y la acción de drogas específicas (Tomado de Mitchison, 1985)

Mitchison, Tubercle 66:219-226

Disminución en porcentaje de muertes por tuberculosis en los EEUU, 1910 – 1958

(Adaptado de un cuadro del Departamento de Salud , Educación y Bienestar, Servicio de Salud Publica, Programa de Tuberculosis de EE. UU.)

Resistencia en TB

 La resistencia ocurre ya sea por la presencia natural del gen resistente o por mutación espontánea.

 No ocurre vía transferencia de genes resistentes provenientes de otras bacterias.

Tabla: Resumen de los mecanismos de resistencia genotípica

_____________________________________________________________________ Droga Gen Resistencia % cepas resist. Notas Referencia Putativa con mutación _____________________________________________________________________ Isoniacida katG 22-64 S315T mas común, K463L 21-24,29,43 polimorfismo en 15-30% 16 InhA 20-34 promotor de mutación, bajo nivel de resistencia 21, 22, 43 ahpC 10 Usualmente junto con mutaciones katG 21, 39-41 kasA 14 50% también con mutaciones katG, Δ269 en ft 38, 43 Rifampicina rpoB 90-98 Δ526 y Δ531 común(70%); Δ533 18-25, 27,53, 54 510, 515, 508-509 pueden ser polimorfismo Pirazinamida pncA 72-96 rrs 8-16 bp530 y 915 60-62 Etambutol embB 48-62 Δ306 en 90% 63, 65 Estreptomicina rpsL 52-57 Δ43 o Δ88 solamente 23,24, 66, 67 23, 24, 66, 67 Amik/Kana rrs 67 bp 1400 68, 69 Quinolonas gyrA >90 Δ95 polimorfismo en 15% de las cepas 16 71, 72 Etionamida inhA 40 22

Riska, P.F., Int J Tuberc Lung Dis 4(2):S4-S10; 2000.

¿Qué es TB-MDR y por qué es importante?

 TB-MDR es la tuberculosis que muestra resistencia a ambas

INH y RIF.

 RIF e INH son drogas altamente activas que resultan en una rápida

esterilización

de los casos de TB.  RIF e INH: Piedras angulares del

tratamiento acortado

en EEUU y de la OMS.

Desarrollo de drogo-resistencia

 La presencia de cepas drogo-resistentes resulta de simples presiones selectivas (Darwinianas), resaltadas por la presencia de antibióticos.

 Cepas multi-drogo-resistente resultan de la suma secuencial de elementos de resistencia individual, por tanto la

TB-MDR

es

producida por el hombre.

Mal y empeorando … TB en áreas pobres

Aumento de la TB se debe a :

 Deterioro de la infraestructura de Salud Pública  Inmigración  Epidemia VIH co-existente 

M. tuberculosis

drogo-resistente

Principios del tratamiento

 Asegurarse que el paciente tome el medicamento en forma correcta (Tratamiento Estrictamente Supervisado).

 Siempre utilice al menos 2 drogas a las cuales el organismo es susceptible.

 Nunca agregue una sola droga a un régimen que ha fracasado.

 Monitoreo de la respuesta clínica al tratamiento.

Desarrollo de TB-MDR



1982

: Ciudad de NY 6.9% de cepas aisladas resistentes a una solo droga, 2.3% a dos drogas.



1991:

Ciudad de NY reporta 26% resistencia a RIF y 19% MDR.



1991:

Ciudad de NY le corresponde 63% de los casos TB-MDR.

A nivel nacional (EEUU)

MDR MDR recurrente 1982-1986 1991 1998

0.5%

3.1%

1.1% 3.0% 6.9% ------

A nivel nacional (EEUU)

MDR en nacionales 1993 1998

2.7% 0.7%

MDR en inmigrantes (extranjeros)

3.0% 1.6% 1993 casos producidos entre inmigrantes comprenden el 31% de TB-MDR, en 1998 61% de TB-MDR

Tratamiento de TB-MDR

1990-1997: 9 brotes (8 en el hospital y 1 en prisión) involucrando ~300 personas.



53% –100% mortalidad



Mediana de tiempo desde diagnostico hasta la muerte: 4 semanas



La mayoría coinfectados con VIH.

Factores que contribuyen

 Alta prevalencía de VIH  Diagnostico tardío  Retrasos en la terapia adecuada (en parte debido a drogo-susceptibilidad )  Procedimientos de aislamiento inadecuados

Tratamiento MDR en pacientes no-VIH

 Para organismos sensibles - cura ~98%.

 Estudio con 171 pacientes con MDR en centro asistencial de referencia (Goble, et al. NEJM, 1993; 328:527-532)  134 pacientes con datos y seguimiento adecuado.

 Utilizaron tratamiento prolongado con al menos 3 drogas a las cuales los organismos eran susceptibles.

Resultados (continuación)

 87 de 134 respondieron al tratamiento.

 56% porcentaje de respuesta a los 51 meses.

 De los 87 que respondieron, 12 recaídas.

 Mediana de la estadía en hospital: 7 meses.

TB MDR y cirugía

   

Estambul, 158 pacientes, VIH negativos; Marzo 1992 – Octubre 1999 174) (Tahaoglu, et al. NEJM, 2001; 345:170- 77% tasa de éxito: conversión de cultivo (media 1.9 meses; rango 1-9).

 

Tratamiento médico solamente: 73%.

Tratamiento quirúrgico después de 2 meses de tratamiento: 89% (32/36).

Efectos adversos importantes: 39% Resultado de éxito asociado a edad joven y ausencia de uso previo de ofloxacina.

Tratamiento TB-MDR a nivel comunitario

      

Lima, Perú: Agosto 1996 – febrero 1999, ONG local apoyada por la Universidad de Harvard.

75 pacientes TB MDR, edad media 26.8 años.

58 regímenes de drogas usados para 75 pacientes.

Mediana en el # drogas/paciente = 6 y duración = 23 meses.

14/75 muertes durante tratamiento(19%) —9 dentro de los primeros 4 meses de iniciar tratamiento MDR.

5/75 abandonos (7%); 1/75 fracaso de tratamiento (1%).

Total: 20/75 (27%) con resultados desfavorables.

Mitnick, et. al. NEJM 2003;348:119-28 .

TB-MDR a nivel comunitario

  

Predictores de resultados desfavorables : Índice de masa corporal (IMC) bajo, hematocrito bajo.

Predictores para resultado favorable : inclusión de Etambutol y Pirazinamida en régimen (basado en DST).

Costo de tratamiento: promedio $15,681 ($504 - $32,383).

Seguimiento: 3 muertes adicionales dentro de las 43 semanas después de completar tratamiento (total de muertes = 17) Conclusión: Se necesita acortar el tiempo de inicio del tratamiento adecuado para mejorar los resultados

Costos

Precio de drogas

 Para terapias de 1 a línea: ~$20  Para terapia TB-MDR con drogas de 3 a línea ~$4000 –$6000

Para controlar un brote de TB-MDR en NY >$1 billón

Errores Fatales

 No conocer la drogo”-sensibilidad de

M. tuberculosis

 Tratamiento inadecuado   Régimen de drogas inefectivo Duración inadecuada de tratamiento  Drogas en nivel sub terapéutico  Falta de monitoreo del paciente  DOTS/TAES  Respuesta Clínica

M. tuberculosis

se vuelve resistente a las drogas anti-tuberculosas a través de mutaciones puntuales en su genoma.

Probabilidad de Resistencia Natural Rifampicina 1/10

8

INH, Estrep, EMB 1/10

6

INH + Rif 1/10

14

INH+Rif+EMB 1/10

20

Probabilidad de resistencia natural Rifampicina 1/10 8 INH, Estrep, EMB 1/10 6

>10

8

organismos en la caverna TB

1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB

Para casos nuevos nunca tratados

>10 8 organismos en caverna TB 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB 0 resistente a INH+Rif 0 resistente a INH+Rif+EMB

10 8 Organismos 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB Si es tratado solamente con INH 100 organismos resistentes a INH permanecen en la Caverna.

10 8 Organismos nuevos

1 resistente a Rif

10 8 resistente a INH

100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB

Organismos se multiplican

10 8 Organismos

1 Resistente a Rif

10 8 Resistente a INH

100 Resistente a Estrep 100 Resistente a EMB

Si es tratado con INH y RIF 1 organismo resistente a RIF e INH TB-MDR Organismos se multiplican

Ocurrencia espontánea de mutantes de

M. tuberculosis drogo-resistentes (cepas salvajes)

a drogas de segunda línea

 Etionamida  Capreomicina  Cicloserina  Tiacetazona

1/10 3

Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-tuberculosas

 Encuesta puntual en 35 países realizada a través de UICTER y OMS.



Tuberculosis con resistencia primaria:

Sin historia de tratamiento previo de TB.



Tuberculosis con resistencia adquirida

: Historia previa de tratamiento antituberculosas.

Rango de TB-MDR entre casos nuevos,1996-1999

(Proyecto Global de Investigación OMS/UICTER , Reporte No. 2)

Cero TB-MDR TB-MDR >3%

Uruguay Nueva Caledonia Suiza Venezuela Cuba Irlanda del Norte Finlandia Francia

Estonia (14.1%) Henan (10.8%) Latvia (9.0%) Ivanovo (9.0%) Tomsk (6.5%) Irán (5.8%) Zhejiang (4.5%) Mozambique (3.5%) Tamil Nadu (3.4%) Perú (3.1%)

Rep.Dom. (6.6%); Ivory Coast (5.3%)-1994-96

0 1 4 3 2 5 6

Razón de alarma

Prevalencia de TB Multi-Drogo Resistente* 5.5

%

1.6

%

*Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-TB OMS/UICTER (1994-1997). Países con buen control de TB = >33% cobertura DOTS/TAES.

Con buen control de TB Con poco control de TB