Transcript Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR)
Base de la terapia anti-TB y tuberculosis multidrogo-resistente (MDR)
Baciloscopía/Cultivo Drogo-sensibilidad(DST) y Control de Calidad (CC) Cirugía Drogas Manejo de Casos
Michael E. Kimerling, MD, MPH
Universidad de Alabama en Birmingham Iniciativa Gorgas Contra la Tuberculosis
Transmisión y patogénesis
Diagnostico de tuberculosis
Sospecha Clínica (
pensar en TB
) Resultados de PPD (status de BCG no considerado) Rayos-X de t órax Baciloscopía de 3 muestras de esputo Cultivo (confirmación) Otros procedimientos de acuerdo a necesidades
Prueba de Drogo-sensibilidad (DST)
Identificar cepas drogo-resistentes Especificar el patrón de resistencia Implicaciones para terapia y protocolos Resultados obtenidos 1 2 semanas después del crecimiento del cultivo Nuevos métodos moleculares rápidos pero costosos
Resistencia primaria
Drogo-resistencia entre los casos nuevos nunca recibieron fármacos anti-TB o los recibieron < de 1 mes Cultivo inicial
Resistencia secundaria (adquirida)
Drogo resistencia en un paciente quien recibió previamente anti-TB por lo menos 1 mes de tratamiento
OMS/UICTER Proyecto Global de Vigilancia de Drogo-Resistencia Reporte No. 2
Descubrimiento de fármacos
Prueba clínica de estreptomicina
1946: Resultados de Estreptomicina con respuestas clínicas sin precedentes.
Los pacientes con mejoría inicial pero transitoria Recaídas frecuentes, produciendo organismos que fueron capaces de crecer en altas concentraciones de estreptomicina 1947: Infecciones iniciales de TB, 1/89,000 resistente a estreptomicina. Después de 15 semanas, 1/367 resistentes
(Pyle, Proc. Clinica Mayo . 22:465-473;1947)
100 80 60 40 20 0 0
Porcentaje acumulado de cepas resistentes a estreptomicina, Prueba de Estreptomicina BMRC, 1947 Días después de inicio de tratamiento
20 40 60 80 100 120 140
Consejo Británico de Investigación Medica (BMRC) Br Med J 1948;2:769-82
Representación esquemática de la aparición de resistencia a isoniacida en la monoterapia con isoniacida
10 10
Mutantes resistentes
10 8 10 6 10 4
Organismos susceptibles
10 2
Meses después de inicio de tratamiento
0 1 2 3 4 5 6
Mitchison DA. In: EAJ F, et al. Churchill, Londres: 1968
Régimen con multi-drogas
1950: Primera prueba clínica de quimioterapia combinada con PAS y Estreptomicina Alta tasa de éxito clínico
Isoniacida y rifampicina
Isoniacida: Desarrollada en 1951-1952, siendo altamente eficaz y poco tóxica.
Rifampicina: Encontrada en muestras de tierra de Cote d’Azur (sur de Francia) 1957.
Primeras pruebas clínicas en 1967 muestran que rifampicina tiene potentes efectos bactericidas.
Para 1971, la quimioterapia combinada con rifampicina (RIF) e isoniazida (INH) produce una rápida esterilización de TB.
Terapia Anti-Tuberculosis
Drogas de Primera Línea
Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina
Terapia Anti-tuberculosis
Drogas de s egunda línea
Ácido para-amino salicílico Capreomicina/Amikacina/Kanamicina Etionamida Cicloserina Quinolonas
Alto Velocidad de crecimiento bacteriano Bajo Bases para el tratamiento multi-drogo А
Crecimiento continuo
D
Latente (Sin curacion)
INH (RIF, SM) PZA B
Inhibición en medio ácido
RIF C
Crecimientos metabólicos
Hipótesis sobre poblaciones bacterianas especiales y la acción de drogas específicas (Tomado de Mitchison, 1985)
Mitchison, Tubercle 66:219-226
Disminución en porcentaje de muertes por tuberculosis en los EEUU, 1910 – 1958
(Adaptado de un cuadro del Departamento de Salud , Educación y Bienestar, Servicio de Salud Publica, Programa de Tuberculosis de EE. UU.)
Resistencia en TB
La resistencia ocurre ya sea por la presencia natural del gen resistente o por mutación espontánea.
No ocurre vía transferencia de genes resistentes provenientes de otras bacterias.
Tabla: Resumen de los mecanismos de resistencia genotípica
_____________________________________________________________________ Droga Gen Resistencia % cepas resist. Notas Referencia Putativa con mutación _____________________________________________________________________ Isoniacida katG 22-64 S315T mas común, K463L 21-24,29,43 polimorfismo en 15-30% 16 InhA 20-34 promotor de mutación, bajo nivel de resistencia 21, 22, 43 ahpC 10 Usualmente junto con mutaciones katG 21, 39-41 kasA 14 50% también con mutaciones katG, Δ269 en ft 38, 43 Rifampicina rpoB 90-98 Δ526 y Δ531 común(70%); Δ533 18-25, 27,53, 54 510, 515, 508-509 pueden ser polimorfismo Pirazinamida pncA 72-96 rrs 8-16 bp530 y 915 60-62 Etambutol embB 48-62 Δ306 en 90% 63, 65 Estreptomicina rpsL 52-57 Δ43 o Δ88 solamente 23,24, 66, 67 23, 24, 66, 67 Amik/Kana rrs 67 bp 1400 68, 69 Quinolonas gyrA >90 Δ95 polimorfismo en 15% de las cepas 16 71, 72 Etionamida inhA 40 22
Riska, P.F., Int J Tuberc Lung Dis 4(2):S4-S10; 2000.
¿Qué es TB-MDR y por qué es importante?
TB-MDR es la tuberculosis que muestra resistencia a ambas
INH y RIF.
RIF e INH son drogas altamente activas que resultan en una rápida
esterilización
de los casos de TB. RIF e INH: Piedras angulares del
tratamiento acortado
en EEUU y de la OMS.
Desarrollo de drogo-resistencia
La presencia de cepas drogo-resistentes resulta de simples presiones selectivas (Darwinianas), resaltadas por la presencia de antibióticos.
Cepas multi-drogo-resistente resultan de la suma secuencial de elementos de resistencia individual, por tanto la
TB-MDR
es
producida por el hombre.
Mal y empeorando … TB en áreas pobres
Aumento de la TB se debe a :
Deterioro de la infraestructura de Salud Pública Inmigración Epidemia VIH co-existente
M. tuberculosis
drogo-resistente
Principios del tratamiento
Asegurarse que el paciente tome el medicamento en forma correcta (Tratamiento Estrictamente Supervisado).
Siempre utilice al menos 2 drogas a las cuales el organismo es susceptible.
Nunca agregue una sola droga a un régimen que ha fracasado.
Monitoreo de la respuesta clínica al tratamiento.
Desarrollo de TB-MDR
1982
: Ciudad de NY 6.9% de cepas aisladas resistentes a una solo droga, 2.3% a dos drogas.
1991:
Ciudad de NY reporta 26% resistencia a RIF y 19% MDR.
1991:
Ciudad de NY le corresponde 63% de los casos TB-MDR.
A nivel nacional (EEUU)
MDR MDR recurrente 1982-1986 1991 1998
0.5%
3.1%
1.1% 3.0% 6.9% ------
A nivel nacional (EEUU)
MDR en nacionales 1993 1998
2.7% 0.7%
MDR en inmigrantes (extranjeros)
3.0% 1.6% 1993 casos producidos entre inmigrantes comprenden el 31% de TB-MDR, en 1998 61% de TB-MDR
Tratamiento de TB-MDR
1990-1997: 9 brotes (8 en el hospital y 1 en prisión) involucrando ~300 personas.
53% –100% mortalidad
Mediana de tiempo desde diagnostico hasta la muerte: 4 semanas
La mayoría coinfectados con VIH.
Factores que contribuyen
Alta prevalencía de VIH Diagnostico tardío Retrasos en la terapia adecuada (en parte debido a drogo-susceptibilidad ) Procedimientos de aislamiento inadecuados
Tratamiento MDR en pacientes no-VIH
Para organismos sensibles - cura ~98%.
Estudio con 171 pacientes con MDR en centro asistencial de referencia (Goble, et al. NEJM, 1993; 328:527-532) 134 pacientes con datos y seguimiento adecuado.
Utilizaron tratamiento prolongado con al menos 3 drogas a las cuales los organismos eran susceptibles.
Resultados (continuación)
87 de 134 respondieron al tratamiento.
56% porcentaje de respuesta a los 51 meses.
De los 87 que respondieron, 12 recaídas.
Mediana de la estadía en hospital: 7 meses.
TB MDR y cirugía
Estambul, 158 pacientes, VIH negativos; Marzo 1992 – Octubre 1999 174) (Tahaoglu, et al. NEJM, 2001; 345:170- 77% tasa de éxito: conversión de cultivo (media 1.9 meses; rango 1-9).
Tratamiento médico solamente: 73%.
Tratamiento quirúrgico después de 2 meses de tratamiento: 89% (32/36).
Efectos adversos importantes: 39% Resultado de éxito asociado a edad joven y ausencia de uso previo de ofloxacina.
Tratamiento TB-MDR a nivel comunitario
Lima, Perú: Agosto 1996 – febrero 1999, ONG local apoyada por la Universidad de Harvard.
75 pacientes TB MDR, edad media 26.8 años.
58 regímenes de drogas usados para 75 pacientes.
Mediana en el # drogas/paciente = 6 y duración = 23 meses.
14/75 muertes durante tratamiento(19%) —9 dentro de los primeros 4 meses de iniciar tratamiento MDR.
5/75 abandonos (7%); 1/75 fracaso de tratamiento (1%).
Total: 20/75 (27%) con resultados desfavorables.
Mitnick, et. al. NEJM 2003;348:119-28 .
TB-MDR a nivel comunitario
Predictores de resultados desfavorables : Índice de masa corporal (IMC) bajo, hematocrito bajo.
Predictores para resultado favorable : inclusión de Etambutol y Pirazinamida en régimen (basado en DST).
Costo de tratamiento: promedio $15,681 ($504 - $32,383).
Seguimiento: 3 muertes adicionales dentro de las 43 semanas después de completar tratamiento (total de muertes = 17) Conclusión: Se necesita acortar el tiempo de inicio del tratamiento adecuado para mejorar los resultados
Costos
Precio de drogas
Para terapias de 1 a línea: ~$20 Para terapia TB-MDR con drogas de 3 a línea ~$4000 –$6000
Para controlar un brote de TB-MDR en NY >$1 billón
Errores Fatales
No conocer la drogo”-sensibilidad de
M. tuberculosis
Tratamiento inadecuado Régimen de drogas inefectivo Duración inadecuada de tratamiento Drogas en nivel sub terapéutico Falta de monitoreo del paciente DOTS/TAES Respuesta Clínica
M. tuberculosis
se vuelve resistente a las drogas anti-tuberculosas a través de mutaciones puntuales en su genoma.
Probabilidad de Resistencia Natural Rifampicina 1/10
8
INH, Estrep, EMB 1/10
6
INH + Rif 1/10
14
INH+Rif+EMB 1/10
20
Probabilidad de resistencia natural Rifampicina 1/10 8 INH, Estrep, EMB 1/10 6
>10
8
organismos en la caverna TB
1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB
Para casos nuevos nunca tratados
>10 8 organismos en caverna TB 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB 0 resistente a INH+Rif 0 resistente a INH+Rif+EMB
10 8 Organismos 1 resistente a RIF 100 resistente a INH 100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB Si es tratado solamente con INH 100 organismos resistentes a INH permanecen en la Caverna.
10 8 Organismos nuevos
1 resistente a Rif
10 8 resistente a INH
100 resistente a Estrep 100 resistente a EMB
Organismos se multiplican
10 8 Organismos
1 Resistente a Rif
10 8 Resistente a INH
100 Resistente a Estrep 100 Resistente a EMB
Si es tratado con INH y RIF 1 organismo resistente a RIF e INH TB-MDR Organismos se multiplican
Ocurrencia espontánea de mutantes de
M. tuberculosis drogo-resistentes (cepas salvajes)
a drogas de segunda línea
Etionamida Capreomicina Cicloserina Tiacetazona
1/10 3
Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-tuberculosas
Encuesta puntual en 35 países realizada a través de UICTER y OMS.
Tuberculosis con resistencia primaria:
Sin historia de tratamiento previo de TB.
Tuberculosis con resistencia adquirida
: Historia previa de tratamiento antituberculosas.
Rango de TB-MDR entre casos nuevos,1996-1999
(Proyecto Global de Investigación OMS/UICTER , Reporte No. 2)
Cero TB-MDR TB-MDR >3%
Uruguay Nueva Caledonia Suiza Venezuela Cuba Irlanda del Norte Finlandia Francia
Estonia (14.1%) Henan (10.8%) Latvia (9.0%) Ivanovo (9.0%) Tomsk (6.5%) Irán (5.8%) Zhejiang (4.5%) Mozambique (3.5%) Tamil Nadu (3.4%) Perú (3.1%)
Rep.Dom. (6.6%); Ivory Coast (5.3%)-1994-96
0 1 4 3 2 5 6
Razón de alarma
Prevalencia de TB Multi-Drogo Resistente* 5.5
%
1.6
%
*Proyecto Global de Investigación de Resistencia a Drogas Anti-TB OMS/UICTER (1994-1997). Países con buen control de TB = >33% cobertura DOTS/TAES.
Con buen control de TB Con poco control de TB