Transcript TUMORES NEUROENDOCRINOS (NETs) Ana Milena Roldán

TUMORES NEUROENDOCRINOS
(NETs)
Ana Milena Roldán
TUMORES NEUROENDOCRINOS
 INTRODUCCIÓN: Definición y características
 CLASIFICACIÓN
 SINDROMES HORMONALES
 ENFERMEDAD LOCORREGIONAL
 ENFERMEDAD METASTÁSICA:
- Opciones de tratamiento
- ¿Cuando tratar?
 NUEVOS FÁRMACOS
INTRODUCCIÓN
 Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.)
 Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %)
Broncopulmonares (25.3%)
Otros órganos (7.2%)
 Incidencia en aumento, 2.9 casos/ 100.000 .
 Edad más frecuente entre 55-65 años.
 5-10% de los tumores son hereditarios: MEN.
DeVita 9th edition.
INTRODUCCIÓN
 Síntomas y signos:
• Efecto local compresivo.
• Enfermedad metastásica.
• Síndromes secundarios a la producción de hormonas,
factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias
segregadas por las células tumorales.
February 2010
DeVita 9th edition.
4
CLASIFICACIÓN
 Se deben clasificar en base a :
Localización tumor primario.
Agresividad:
Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67
Grado de diferenciación
Tamaño del tumor
Extensión local
Angioinvasión
Estadío (TNM ) .
Hipersecreción hormonal.
Esporádicos o familiares
 Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento.
WHO Classification (GEP-2000)
Broad classification
scheme for NETs
Poorly differentiated
Well differentiated
Poorly differentiated
(high-grade malignancy)
Well differentiated (benign
behavior)
Atipia y necrosis marcada.
>20 mitosis/10 CGA.
Ki67 >20%.
Invasión vascular y perineural.
< 2 cm, atipia celular leve.
1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%.
Well differentiated (uncertain
behavior)
> 2 cm, mitosis atípicas.
2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%.
•WHO categories are based on site and extent of disease, histologic
differentiation, mitotic rate, and proliferation
DeVita 9th edition
TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS
 T. Islotes pancreáticos/ carcinoides.
 < 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos.
 Más frecuentes: cuerpo y cola.
 Funcionantes / no funcionantes.

 Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone
nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico.
 Esporádicos o síndrome familiar: MEN
CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES
Tumor
Major clinical
symptom
Predominant
hormone
Islet cell
type
Malignant
potential
Gastrinoma
Recurrent peptic ulcer
Gastrin
γ
Very high
Insulinoma
Hypoglycemia
Insulin
β
Low
Glucagonoma
Diabetes mellitus,
migratory necrolytic
erythema
Glucagon
α
Very high
VIPoma
Watery diarrhea,
hypokalemia,
achlorhydria
Vasoactive
intestinal
polypeptide
δ
High
Somatostatinoma
Diabetes mellitus,
diarrhea/ steatorrhea
Somatostatin
δ
Very high
PPoma
Hepatomegaly,
abdominal pain
Pancreatic
polypeptide
(PP)
PP cells
Very high
TUMORES CARCINOIDES
 Mayoría asintomáticos.
 Localización más frecuente : Bronquios, apéndice , intestino
delgado y recto.
INTESTINO ANTERIOR :
timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas.
INTESTINO MEDIO :
yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente.
INTESTINO POSTERIOR :
colon izquierdo y recto.
February 2010
Figure taken from http://www.healthlinkbc.ca/kbase/nci/ncicdr0000350260.htm
9
TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004)
 C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis
 C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o
necrosis focal.
 CÉLULA PEQUEÑA:
- > 10 mitosis /10 CGA y necrosis.
- muy agresivos, pobre supervivencia.
 CÉLULA GRANDE:
- >10 mitosis/10 CGA y necrosis.
- rasgos de adenocarcinoma o escamoso.
- peor respuesta a Qt.
SINDROME CARCINOIDE
Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide)
 SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90%
MTS HEPÁTICAS)




Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y
sus metabolitos.
Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos.
Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión…
 Más intensas y duraderas en bronquiales
February 2010
DeVita 9th edition 11
DIAGNÓSTICO NETs






Hª CLÍNICA
EXPLORACIÓN FÍSICA
P. IMAGEN (TC, RM)
OCTREOSCAN
CONFIRMACIÓN A-P
ANALÍTICA
- HGM
- BQ
- Determinaciones hormonales
February 2010
12
DIAGNÓSTICO NETs
CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral.
Muy sensible en funcionantes y no funcionantes.
Marcador postqx (si R0 : valores normales).
Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis…
5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%)
en S. Carcinoide.
OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático
(poco útiles).
February 2010
13
ARMAS TERAPEUTICAS:
1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA.
2. Bioterapia:
- Análogos de la somatostatina
-Interferón
3. Quimioterapia.
4. NUEVOS FARMACOS:
- Sunitinib
-Everolimus
5. Otros.
-Bevacizumab
Treatment Algorithm for NETs
Diagnosis of NET
Diagnosis of NET
Localized
disease
Metastatic disease
Surgical
resection
Hepatic predominant disease
Surgical
resection
Ablative
therapies
Extra-hepatic disease
Carcinoid /
Pancreatic NET
Consider clinical trial or
other investigational agents
February 2010
Systemic
therapies
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.
15
NETs
BIEN DIFERENCIADOS
POBREMENTE DIFERENCIADO
Locorregional: CIRUGIA
Metastásicos?
TRATAMIENTO????
QUIMIOTERAPIA
MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO
 CALMA!!!
 Si asintomático: no hay prisa.
 El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!!
 Una opción: TC cada 3-4 meses.
 Extrema cautela para hablar de progresión.
INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO
METASTÁSICO
 Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral.
 Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal.
 Progresión evidente o rápida durante la observación.
 Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto.
 En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz
de tratamiento sea mejor.
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
 Buen control de síntomas hormonales.
 Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento
lento.
 OCTREOSCAN +
 No rutinariemente en no funcionantes y estables.
 Fase III (PFS)
 TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad
local inoperable o metastásicos.
(85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008)
 Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias.
 39% carcinoides funcionantes.
 95% valores de Ki-67 hasta 2%.
PROMID TRIAL
 El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y
grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente.
 Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la
enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótidaLAR y el 37,2% de grupo placebo.
February 2010
21
TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS:
•
Gastrointestinales:
-Diarrea, náuseas, molestias abdominales
-Esteatorrea
• Anomalías del Tracto Biliar:
-Litiasis Biliar
• Otros:
-Dolor en zona de inyección
-Regulación anormal de la glucosa
-Hipotiroidismo
-Bradicardia
BIOTERAPIA : INTERFERON α
Estudios antiguos.
Probablemente se ha sobrestimado su actividad.
No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en
caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos.
Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado
ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se
asocian a peor tolerancia al tratamiento.
INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS
 TOXICIDAD CONSIDERABLE !!!







Síndrome seudogripal
Astenia
Mialgias, artralgias
Pérdida de peso
Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia)
Hepatotoxicidad
Alteración de perfil lipídico….
February 2010
24
Updated Results of the Phase III Trial
of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of
Advanced Pancreatic Neuroendocrine
Tumors
TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados.
El desenlace primario fue PFS y el secundario OS.
171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de
manera continua (n=86) Vs placebo (n=85).
.
Progression-Free Survival
Proportion of patients
1.0
Sunitinib
Placebo
Median PFS
11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)
5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)
0.8
HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)
p=0.0001
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
Time (months)
39
28
19
7
20
25
0
1
0
0
Number at risk
Sunitinib
Placebo
86
85
4
2
Overall Survival
Proportion of patients
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Sunitinib
HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894)
Placebo
p=0.0204
0
0
5
10
15
Time (months)
60
61
38
33
20
25
3
3
0
0
Number at risk
Sunitinib
Placebo
86
85
16
12
Most Frequent All-Causality Adverse Events
with Sunitinib 37.5 mg/day
ADVERSE EVENTS
Sunitinib
(n=83)
Placebo
(n=82)
Diarrhea
49 (59.0)
32 (39.0)
Nausea
37 (44.6)
24 (29.3)
Asthenia
28 (33.7)
22 (26.8)
Vomiting
28 (33.7)
25 (30.5)
Fatigue
27 (32.5)
22 (26.8)
Hair color changes
24 (28.9)
1 (1.2)
Neutropenia
24 (28.9)
3 (3.7)
Abdominal pain
23 (27.7)
26 (31.7)
Hypertension
22 (26.5)
4 (4.9)
Hand–foot syndrome
19 (22.9)
2 (2.4)
Anorexia
18 (21.7)
17 (20.7)
Stomatitis
18 (21.7)
2 (2.4)
Dysgeusia
17 (20.5)
4 (4.9)
Epistaxis
17 (20.5)
4 (4.9)
EN RESUMEN....
Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo 11.4
Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263,
0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado.
Sunitinib mostró una mejoría en la OS de
6.1 meses Vs placebo, estadísticamente
significativa.
mTOR
Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus
en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160)
Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80%
VS 67.8%) JCO 2010.
Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide
LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390)
Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m)
LANCET 2011.
Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET
pancreáticos avanzados (n=410)
Objetivo Primario: SLP
NEJM 2011.
February 2010
30
RADIANT- 3
 TNE pancreáticos
 Tamaño muestral = 410 pacientes
 Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
Objetivo 1º: PFS
Everolimus 10 mg/d
(n= 210)
Si progresión
Placebo (n= 203)
Objetivos 2º:
• Respuestas
• Duración de
respuestas…
RADIANT- 3
PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC,
0,27 a 0,45, p <0,001).
Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs
10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).
February 2010
32
 BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas
44 paciente con TNE avanzado o metastásico :
Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon
α-2b.
En el grupo de Bevacizumab:
18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs
68%) .
AGENTES CITOTÓXICOS
BIEN DIFERENCIADOS :
 ESTREPTOZOCINA
 DOXORUBICINA
 FLUOROURACILO
 DACARBACINA
 TEMOZOLAMIDA
 CAPECITABINA
MAL DIFERENCIADOS:
 CISPLATINO – ETOPOSIDO
 IRINOTECAN
CONCLUSIONES
 Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias.
 El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía.
 A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del
paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación
tumoral.
 TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso
indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial.
 Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen
tumoral, hormonales o progresión clara y rápida.
 Tratamientos con toxicidades considerables.
CONCLUSIONES
 Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores
pobremente diferenciados y alto índice mitótico .
 Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y
sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos.
 Tras progresión
moléculas.
tumoral
 SUNITINIB es una
origen pancreático.
valorar
inicio de IFN o nuevas
opción en tumores neuroendocrinos de