Transcript ดร. ยิ่งมณี ตระกูลพัว

ดร. ยิง่ มณี ตระกูลพัว
Cancer
Normal cell
การเปลี่ยนแปลงด้านรูปร่าง ชีวเคมี
การเจริญเติบโตของเซลล์
(transformation)
Transformed cell
carcinogenesis, oncogenesis
Cancer cell
เนื้องอก
1. ชนิดธรรมดา (benign tumor)
เพิ่มจานวนเซลล์ผิดปกติอย่างช้าๆ ไม่แพร่กระจาย
2. ชนิดร้ายแรง (maligmant tumor), มะเร็ง
เพิ่มจานวนเซลล์ผิดปกติอย่างรวดเร็ว
แพร่กระจายตามหลอดเลือด น้าเหลือง
มะเร็ง - กรรมพันธ์ ุ
-สิ่งแวดล้อม
(รังสี, สารเคมี, การติดเชื้อ oncogenic virus)
Oncogene
• เกี่ยวข้องกับการควบค ุมการเจริญเติบโตของเซลล์ปกติ
• มีประมาณ 30 genes
• เรียกว่า cellular oncogenes (c-oncs),
proto-oncogene
• RNA virus มี gene homologous ต่อ c-oncs
เรียกว่า viral oncogenes (v-oncs)
• DNA virus
ไม่มี homologous sequence ในเซลล์ปกติ
ไวรัสก่อเนื้องอก/ มะเร็ง
• พ.ศ. 2451: Ellerman and Bang
พบว่า leukemia ในไก่สามารถติดต่อไปยังไก่ตวั อื่น
• พ.ศ. 2454: Rous
พบว่า sarcoma ในไก่สามารถติดต่อไปยังไก่ตวั อื่น
การชักนาให้เกิดมะเร็งในโฮสต์
- แตกต่างในโฮสต์แต่ละชนิด
- ระยะฟักตัวแตกต่างกัน
Oncoprotein
•
•
•
•
Extracellular growth factor
Membrane receptor
Tyrosine kinases
G protein เกี่ยวข้องกับ signal transduction
• Cytoplasmic protein kinases
• Transcriptional factor
• Nuclear hormone receptor
หน้าที่ของ Oncoprotein
• ขึ้นกับตาแหน่งของโปรตีนภายในเซลล์
• Oncogene
- เกี่ยวข้องกับ signal transduction
protein kinase บริเวณ membrane,
ใน cytoplasm
- เกี่ยวข้องกับ cell cycle
protein ในนิวเคลียสมีผลระหว่าง G1 และ
S phase
Cell transformation by
retroviruses (RNA virus)
- Oncogene พบทัว่ ไปในเซลล์ปกติ
- เซลล์มีการ transform เมื่อมีการติดเชื้อไวรัส
เปลี่ยนแปลง normal structure ของ gene
ยับยัง้ การแสดงออกของยีน
1. Acutely transforming
(transducing) retroviruses
- เวลาในการเกิด tumor: สัน้ (สัปดาห์)
- ความสามารถในการเกิด tumor: สูงถึง 10 %
- v-onc ในไวรัสมีการ transduce จาก c-onc
- มีการเปลี่ยน sequence ของ v-onc
Short deletion
Insertion บริเวณ gag sequence
- มีการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติ
overexpression
inappropriate expression
2. Chronic transforming
(cis-activating) retroviruses
•
•
•
•
เวลาในการเกิด tumor: ปานกลาง (เดือน)
ความสามารถในการเกิด tumor: ปานกลาง
ไม่มี oncogene
Provirus กระตน้ ุ c-onc โดยกลไก insertional
activation
Ex. ในไก่ Avian Leukosis Virus (ALV)
กระตน้ ุ myc gene
3.Trans-activating retroviruses
•
•
•
เวลาในการเกิด tumor: นาน (ปี)
ความสามารถในการเกิด tumor: ต่า ( 1 %)
กระตน้ ุ cellular gene โดย transcriptional
activator protein ของ ไวรัส
Ex. Human T-cell leukemia virus (HTLV)
tax gene
tax protein
- กระตน้ ุ การ transcription ของไวรัส
- กระตน้ ุ การ transcription ของ cellular gene
Oncogenic DNA viruses
• ไม่มี cellular oncogene
• Virus oncoprotein เป็น nuclear protein เกี่ยวข้อง
กับการควบค ุม DNA replication
• Virus oncoprotein จับกับ cellular protein
(negative regulatory ใน cell proliferation)
• Cellular protein (tumor suppressor protein)
p53, Rb (Retinoblastoma)
p53
•
•
•
•
ควบค ุม cell cycle
Tumor suppressor protein (anti-oncogene)
Mutation ของ p53 ใน tumor cell
Tumor cell + p53
ลดอัตราการแบ่งตัวของเซลล์,
ลดการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์มะเร็ง
• Virus oncoprotein จะจับกับ p53
Retinoblastoma (Rb)
• Tumor ของ optic nerve: มีการทาลาย Rb
gene
• Tumor suppressor protein
• จับกับ transcription factor (E2F)
cell cycle หย ุดที่ G1 phase
• จับกับ virus oncoprotein
Viral oncoprotein
1. Adenovirus : early protein
E1A (trans-acting transcriptional regulator)
- จับกับ Rb
- ทาให้มีการเพิ่มจานวนของไวรัส
- กระตน้ ุ การเพิ่มจานวนของ cellular DNA
- transform cell แต่ไม่ทาให้เกิด tumor ในสัตว์
E1B – ไม่ transform cell
E1A+E1B – transform cell, เกิด tumor ในสัตว์
2. Polyomavirus
• SV 40: T-Ag (tumor antigen)
T-Ag
- เกีย่ วข้ องกับ genome replication
T-Ag จับกับ DNA polymerase 
กระตุ้น viral genome replication
• T-Ag จับกับ tumor suppressor protein
(p53, Rb)
Inactivate tumor suppressor protein
การแบ่งตัวของเซลล์จาก G1 เข้าสู่ S Phase
เซลล์แบ่งตัวมากเกิด transformation
3. Hepatitis B virus
การติดเชื้อ HBV
ภาวะตับแข็ง
มะเร็งตับ
- พบในประเทศที่กาลังพัฒนา
- พาหะเรื้อรัง (ได้รบั เชื้อขณะเป็นทารก)
- พบ DNA ของ HBV แทรกเข้าใน chromosome
ของเซลล์ตบั ตาแหน่งที่แทรกไม่จาเพาะ
เกิด insertional mutagenesis หลายแบบ
กลไกการเกิดมะเร็งตับ
(hepatocellular carcinoma, HCC)
1. กระตน้ ุ cellular oncogene โดยตรง
แทรก HBV genome เข้าสู่ cellular genome
insertion activation ของ c-onc gene
2. Trans-activation ของ cellular
oncogene โดย HBV gene
3. การติดเชื้อเรื้อรังของ hepatocyte
การทาลายเนื้อเยือ่ เรื้อรัง
malignant transformed hepatocyte
Human papilloma virus (HPV)
การเกิดมะเร็งปากมดล ูก
กลมุ่ ที่ 1: Low risk (HPV 6, 11)
กลมุ่ ที่ 2: High risk (HPV 16, 18, 31)
กลมุ่ ที่ 3: Medium risk
(HPV 33,35,39,40,43,45,51-56,58)
Premalignant lesion: CINI, CINII, CINIII
(Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN)
Malignant lesion: invasive carcinoma
HPV
• HPV early protein
cell transformation
- Bovine papillomavirus (BPV): E5 protein
- HPV: E6, E7 protein
E6 จับกับ p53
E7 จับกับ Rb
- HPV 16 + cellular oncogene (ras)
Transform phenotype
Herpes simplex virus
• HSV-2 transforming gene + HPV
Hit and run mechanism
มะเร็งปากมดล ูก
• Hit and run mechanism
HPV-immortalized cell
transfect ด้วย HSV-2
transforming gene
Transformed cell
Subculture
สูญเสีย HSV-2 transforming gene
Human herpes virus type 8
• HHV-8 พบในเซลล์มะเร็งหลอดเลือด;
Kaposi sarcoma (KS)
• มักพบในผูป้ ่ วยเอดส์
Epstein-Barr virus (EBV)
• ปี 1964 พบใน lymphoblastoid cell line
จากผูป้ ่ วยชาวแอฟริกนั ที่เป็นมะเร็งต่อมน้าเหลือง
(Burkitt’s lymphoma)
• EBV infection
B-cell activation
มีการเพิ่มจานวนของ B-cell
• EBV transformed human B-lymphocyte
เกี่ยวข้องกับการเกิด tumor อย่างน้อย 4 ชนิด
EBV/Burkitt’s lymphoma (BL)
• มีการย้ายที่ (translocation) ของ c-myc
proto-oncogene จากโครโมโซมคทู่ ี่ 8 ไปยังคทู่ ี่ 14
บริเวณใกล้กบั Immunoglobulin gene
c-myc มีการแสดงออกมากกว่าภาวะปกติ
กระตน้ ุ การเพิ่มจานวนของ B-lymphocyte
Lymph node เต็มไปด้วย malignant B cell
จึงมีขนาดใหญ่ กลายเป็นมะเร็งต่อมน้าเหลือง
Burkitt’s lymphoma
1. Endemic or African BL
2. Sporadic or Non-African BL
EBV DNA - แทรกใน cellular DBA
- อยูใ่ นลักษณะ episome
พบ EBV nuclear antigen (EBNA-1)
Nasopharyngeal carcinoma (NPC)
•
•
•
•
NPC หรือมะเร็งหลังโพรงจมูก
พบมากในประเทศจีน
พบ EBV DNA ในเซลล์มะเร็ง
พบ EBNA-1
B-cell lymphoma
• พบในผูป้ ่ วยภ ูมิคม้ ุ กันเสื่อม