Transcript 病因与病因推断 第二章 (Cause of Disease and Causal Inference)

第二章
病因与病因推断
(Cause of Disease and Causal Inference)
主要内容

病因的概念

病因研究方法

病因推断的方法

病因的判断标准
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第一节 病因的概念—简史
鬼神、上帝、天意
迷信阶段
人
水火土
木
金
人 气
朴素唯物主义
活的传染物 人 生物学病因的萌芽
病原物
环境
三角模式
宿主
生 物
2020/4/24
物机体 质
社 会
轮状模式
病
因
概
念
的
发
展
Lilienfeld的病因定义
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病因的概念—简史
现代病因观
Lilienfeld陈述：那些
能使人群发病概率升高的因
素，就可认为是病因，其中
某个或多个因素不存在时，
人群疾病频率就会下降
Lilienfeld AM.（1920-1984）
约翰.霍普金斯大学
流行病学教授
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病因的概念—病因模型
旧类型

纯动因论
忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素

条件论
忽视了机体（宿主）自身的因素

单纯生物医学观点
忽视了心理和社会因素
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病因的概念—病因模型
新类型
 生态学模型
 疾病因素模型
 病因网络模型
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病因的概念—病因模型
生态学模型
 将机体与环境作为一个整体来考虑
 分类
流行病学三角
轮状模型
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病因的概念—病因模型
生物环境
社会环境
宿主
宿主
遗传内核
动因
环境
理化环境
图6 流行病学三角
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图7 轮状模型
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病因的概念—病因模型
疾病因素模型
 特点
病因分类操作性强
较强的实践指导意义
没有动因确定的困难
 层次
外围的远因
致病机制的近因
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病因的概念—病因模型
社会经济因素
生物学因素
环境因素
心理、行为因素
医学生物学因素
疾病
（机制）
卫生保健因素
疾病因素模型
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病因的概念—病因模型
病因网络模型
按生态学模型或疾病因素模型提供的
框架寻找多方面的病因，这些病因相互
存在联系，串起来构成一条病因链，多
个病因链交错联接起来就形成一张病因
网
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病因的概念—定义

必需病因：如果缺乏某因素即不会引起
某疾病，则该因素被称为该病的必需病
因。绝大多数的传染病、地方病和职业
病都有一个比较明确的必需病因；而大
多数的慢性非传染病目前尚未发现他们
的必需病因，这类疾病可能不存在一个
必需病因，或者它的必需病因隐藏较深，
尚有待进一步探讨。
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病因的概念—定义

充分病因：如果有某因素存在，随之必然有某
病发生，则该因素为该病的充分病因。对充分
病因的理解，必需明确以下三点：①对绝大多
数疾病而言，充分病因的组成因素不是一个，
而是一组。②对大多数疾病而言，其充分病因
目前并未完全明了，一般只证实或初步证实了
充分病因中的一个或几个因素。③目前认为大
多数的慢性非传染性疾病，其充分病因不止一
个，有的可能有多个充分病因，各充分病因的
组成因素可能不同，因而这些疾病就可能没有
必需病因。
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病因的概念—定义

组分病因：构成某病充分病因的任一成
分都称为该病的组分病因。组分病因可
以是必需病因，也可以是非必需病因；
一个组分病因可以只在一个充分病因中
发挥作用，亦可以在多个充分病因中发
挥作用
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病因的概念—定义
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病因的概念—定义

目前流行病学的病因定义是：在其他因
素固定不变的条件下，如果某因素在人
群中增加或减少后，某疾病在该人群中
的发生率也相应地增加或减少，则该因
素是该病的一个病因。”这种对病因的
定义与认识是建立在概率论因果观的基
础上的，在疾病防制上有重大的实际意
义。
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第二节 病因研究方法
一、临床研究
病因未明疾病一般是临床医师最先碰到的，临床医师若
有敏锐的思维、能及时收集相关资料，并进行适当的
分析，往往能为病因研究提供非常有价值的线索。
 1、基础资料的收集
1）体征和症状的频率表：
2）疾病过程的描述：
 2、临床推断
1）症候群的鉴别：
2）列出可能的疾病：
3）病因推断：
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病因研究方法
二、实验研究
生化实验：可对营养素缺乏、药物和毒物中毒等进行
鉴定，并可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊
断。
 微生物学实验：当疑为传染性因子致病时，可选用微
生物学实验，作病原体的镜检、分离和鉴定。有时可
辅以免疫学的方法作病原诊断。
 分子生物学与遗传学实验：可从基因和分子水平研究
可疑病因及其致病机理、诊断和发现遗传性疾病。
 动物实验：许多病因假设可通过制作实验动物模型在
动物身上进行证实。
 另外，还有病理学实验及寄生虫学实验等方法。

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病因研究方法
三、流行病学研究
描述性研究提出假设：描述流行病学研究
（descriptive epidemiological study）是利用已
有的资料或特殊调查的资料，对特定时间、地
区和人群中的疾病或健康状况进行描述，分析
其分布特征，从而获得有关病因假设的启示。
 分析性研究检验假设：描述性研究提出的假设，
需经分析性研究进行论证。
 实验性研究验证假设：无论是通过流行病学，
还是通过实验医学或临床医学研究方法获得的
病因假设，最终仍需回到人群中，用实验流行
病学的方法进行验证。

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病因研究方法—病因清单
1、A宿主病因
 先天的：基因、染色体、性别
 后天的：年龄、发育、营养状态、体格、行为
类型、获得性免疫、既往史、心理
2、B环境病因
 生物的：病原体、感染动物、媒介昆虫、食入
的动植物
 物质的：营养素、天然有毒动植物、化学药品、
微量元素、重金属、气象、地理（位置、地形、
地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、
振动
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病因研究方法—病因清单

社会的：社会/人口（人口密度、居室、
流动、都市化、交通、战争、灾害）、
经济（收入、财产、景气）、家庭（构
成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜
好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、
教育文化、医疗保健、职业（种类、场
所、条件、福利、劳保设施）、政治、
宗教、风俗
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病因研究步骤
描述性研究
提出病因线索
形成病因假设
横断面研究
纵向研究
生态学研究
疾病监测
分析性研究
验证病因假设
病例对照研究
队列研究
流行病学实验
病因推断
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推断暴露和疾病
之间的因果关系
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第三节
病因推断的方法
 病因推断的哲学思想
 统计关联到因果关联
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病因推断的哲学思想
一 假设演绎法（hypothetic deductive method）
推理过程


因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理)：如
H：乙肝病毒与肝癌
因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）
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病因推断的哲学思想
二 Mill准则(Mill’s cannon)
 应用：用于分析流行病学研究
 分类： 求同法
求异法
同异并用法
共变法
剩余法
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病因推断的哲学思想
（一）求同法（method of agreement）
辨别某类事件或属性的必要条件的方法
 推理形式
事件（病例,A） 有关（暴露）因素

A,B,C -------- a,b,c
A,D,E -------- a,d,e
A,F,G -------- a,f,g
…… -------- ……
所以，a 是A的必要条件
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病因推断的哲学思想
（二）求异法（method of difference）

辨别某类事件或属性的充分条件的方法

推理形式
事件（对照,非A） 有关（暴露）因素
B,C ---------------(a不出现),b,c
D,E ---------------(a不出现),d,e
F,G ---------------(a不出现),f,g
… -----------------……
所以，a 是A的充分条件
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病因推断的哲学思想
（三）同异并用法（joint
method of agreement
and difference）

辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法

推理形式为：
(1)求同部分
并且
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(2)求异部分
所以，a 是A的必要且充分条件
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病因推断的哲学思想
（四）共变法（method


concomitant variation）
应用条件
有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）
效应成量变关系
推理形式
事件（效应,A） 有关（暴露）因素
A1,B,C -------- a1,b,c
A2,D,E -------- a2,d,e
A3,F,G -------- a3,f,g
2020/4/24
…… -------- ……
所以，a 是A的必要条件
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病因推断的哲学思想
（五）剩余法（method of residues）
复合结局事件（A,B,C）有关（暴露）因素在
特定的范围内（a,b,c），b说明B，c说明C，
那么剩余的a必定说明A
 推理形式
结局事件
有关（暴露）因素
A,B,C -------- a,b,c
B -------- b
C-------- c
所以，剩余a 是A的必要条件

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统计关联到因果关联
一 统计学关联（ association）

狭义
分类资料的相关

广义
等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是
有关联
二 因果关联
有时间先后的、有生物学机制的、排除了各种偏
倚的相关关系
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
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E与D
提出假设
有统计关联否
排除偶然
有偏倚否
排除虚假
有时间先后否
前因后果
因果关系判断进程
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关联的分类
偶然关联
非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）
关联
间接因果关联
（间接病因）
有统计学意义关联
因果关联
（有时间先后）
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图10
关联分类总结
直接因果关联
（直接病因）
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第四节 病因的判定标准
一 发展
1. Henle-Koch原理（1882）
Robert Koch，
德国19世纪著
名细菌学家
1905年获得医
学诺贝尔奖，
Henle的学生,
证实了Henle微
生物学上的假
设
Friedrich Gustav
Jacob Henle，犹
太人，德国解剖
学家和病理学者，
首先提出感染的
寄生病原论
Henle（18091885）
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Koch (1852-
1885）
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Koch病因标准
(1) 疾病患者中总是能检出该病原体
(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体
(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物
能引起实验动物患相同疾病
(4)能从患该病动物中分离到相同病原体
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2. 美国“吸烟与健康报告”委
员会提出标准（1964）
–(1)关联的时间顺序
–(2)关联的强度
–(3)关联的特异性
–(4)关联的一致性或可重复性
–(5)关联的连贯性或合理性
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3. 8条标准（流行病学，第4版）
 关联的时间顺序
 关联的强度
 剂量-反应关系
 暴露与疾病分布的一致性
 关联的合理性
 关联的可重复性
 终止效应
 关联的“特异性”
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二 常用的因果推断标准
2020/4/24

关联的时间顺序

关联的强度

关联的可重复性

关联的合理性

剂量-反应关系

暴露与疾病分布的一致性

研究的因果论证强度
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（一）关联的时间顺序
(time sequence of association)

怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y
之前

实验和队列研究＞病例对照和生态学
研究＞横断面研究

慢性病需注意X与Y的时间间隔
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（二）关联的强度
(strength of association)

关联的强度越大，因果的可能性就
越大

混杂因素可能导致强关联和弱关联

防治试验的绝对效应或归因比例指
标越大，因果性就越强
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（三）剂量-反应关系
(dose-response relationship)



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针对等级或连续性变量资料
有等级绝对效应、等级相对效应、等级相
关系数和积差相关系数等
要注意有些生物学效应表现为全或无
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（四）暴露与疾病分布的一致性
（coherence of distribution between
exposure and disease)

如果某因素是某病的病因，则该因素应
能解释该病的所有人群现象 ，即所有三
间分布的特点。

对例外要谨慎考虑
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（五）关联的可重复性

关联可以在不同的人群、不同的地区
和不同的时间重复观察到

特点
– 观察性研究＞实验性研究
– 可重复性使因果关联的可能性增加
– 少数或个别研究的不同不能简单反驳
因果假设
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（六）关联的合理性
(1) 解释与现有理论知识不矛盾
例如，高脂血症与冠心病的因果关联，
与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动
物实验结果吻合
(2) 研究者的主观评价
例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学
物质沉积在呼吸系统上引起癌变
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（七）研究的因果论证强度

设计类型与它的论证强度密切相关

好类型应具备
– 满足时间顺序和可重复性
– 控制各类偏倚的干扰
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研究设计类型与因果论证强度
研究设计类型
2020/4/24
实验性研究
随机化对照试验
多组时间序列试验
非等同对照（个体分配）试验
非等同对照（群组分配）试验
单组时间序列试验
无对照前后比较试验
观察性研究
前瞻队列研究
历史队列研究
队列巢式病例对照研究
病例对照研究（用新病例）
横断面研究（含巢式病例对照研究）
生态学研究
系列病例分析报告（无对照）
因果论证
强度
强
中
弱
强
中
弱
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三、 病因推断标准应用举例
幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡
2020/4/24
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1、时间顺序的证据
∵ 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有
11％发生十二指肠溃疡
133例非感染者0.8％发生十二指肠溃
疡
∴ 感染在前，发病在后
2020/4/24
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2、关联强度的证据
90％～100％的十二指肠患者存在幽门
螺杆菌感染，OR>10
感染者11％在10年中发生该病，RR>10
3、可重复性证据
许多研究者得到相同结果
2020/4/24
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4、合理性证据
幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随
着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症
5、实验研究（高论证强度）的证据
清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，
其效果等同于组胺受体拮抗剂
2020/4/24
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∴ 可以判定幽门螺杆菌感染
与十二指肠溃疡有因果关联
2020/4/24
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