Transcript 生物钟与时辰生物学 Biological Clock & Chronobiology

生物钟与时辰生物学
Biological Clock & Chronobiology
 生物节律（biological rhythm)：机体内各种
不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这
种变化的节律称为生物节律。
 长时程节律（如月经周期,生理功能的季节性变化）
 中时程节律（24小时昼夜节律，circadian rhythm）
 短时程节律（如心跳、呼吸节律）
 机体大部分生理活动存在昼夜节律
 循环系统: 心率、血压、血液粘度、心脏病发作…
(心率和血压一般在下午最高；心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞
和心源性猝死在早晨发生率最高，因而心血管疾病的发病率和
死亡率亦在早晨最高。)
 神经系统: 睡眠、觉醒;感觉和认知的灵敏度…
(听觉和痛觉在傍晚最敏感)
 呼吸系统: 呼吸频率、哮喘发作…
图5. 自发性心律失常犬模型室性心动过速（VT）昼夜节律
(Cao JM，Circ Res 2000;86:816-21)
 泌尿系统：如肾排钾量
 能量代谢与体温调节系统：体温在下午最高
 内分泌系统：某些激素如可的松和睾酮在早晨起床时最高，
而胃泌素、胰岛素和肾素在下午和傍晚最高，褪黑素、催乳
素和生长素在睡眠时达到最高峰。
 其它：血浆和细胞内酶水平的变动
细胞分裂、基因表达
对疾病的易感性；对药物/毒物射线的反应性
 免疫系统: 淋巴细胞计数、抗体滴度…
•
淋巴细胞计数在健康人循环血中的在夜间达到高峰，早晨和
上午最低，而爱滋病病毒（HIV）感染者这种节律则消失。
•
过敏反应（如哮喘、枯草热和寻麻疹)：在夜间、睡眠及近清
醒时最严重。血清IgE水平（炎症反应的标志）在健康儿童在
一天24内几乎处于恒定水平。而在患哮喘病的儿童，血清IgE
节律幅度明显增大，在下午达到高峰，在夜间处于低谷。
•
风湿性关节炎的症状在夜间最重，在白天改善。
 研究生物节律的重要性
 昼夜节律是正常生理功能的一个重要组成部分。
Timing is everything.
 昼夜节律的改变是某些疾病的重要指针（如健康人
循环血中淋巴细胞计数在夜间达到高峰，早晨和上午最低，
而HIV感染者这种节律则消失）。
 昼夜节律的改变影响健康
 人的最低要求：生存，温饱（Life-span）
解决温饱之后要求生活质量（Circadian )

航空航天医学

睡眠障碍

精神压抑

季节性生理功能异常

倒时差

亚健康状态

近年来由时间生物学派生出的新学科：
 时间病理学（chronopathology）
 时间药理学（chronopharmacology）
 时间治疗学（chronotherapy）
 神经爱滋病学（NeuroAIDS)
 生物体的昼夜节律是如何形成的？
早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已
经自转了大约二十亿年。因此这种昼夜节律是生物在
长期进化过程中形成的。昼夜节律英文称
“circadian rhythm”。“circadian”一词来源于古
希腊语，由circa和diem构成，其中circa=about,
diem=day。因此“circadian rhythm”指接近24小时
的日节律。
The endogenous nature of biological clock

Living organisms evolved an
internal biological clock, called
the Circadian rhythm, to help
their bodies adapt to the daily
cycle of day and night (light
and dark) as the Earth rotates
every 24 hours.
 生物钟中枢在那里？
位于下丘脑的视交叉上核
（suprachiasmatic nucleus，SCN）是哺乳类
动物生物钟的所在地。
SCN被发现为生物钟中枢已25年。
 光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件
生物在进化过程中为了适应外界环境的光照变
化，下丘脑的生物钟SCN能感受外界环境的光刺激信
息，并根据这种光信息的变化对生物钟进行调节
（clock resetting），以使机体适应环境的变化。
 外界光刺激信号如何传到生物钟中枢？
2002年发现视网膜含有专门感受昼夜光照
变化的色素(melanopsin)细胞。这些特殊的视
网膜细胞由一条独特的单突触神经通路即视网
膜-下丘脑通路(retinohypothalamic tract，
RHT) 直接投射到视交叉上核。该通路不同于
经典的视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路）。

RHT将视网膜的光刺激信息直接传给SCN，
SCN根据RHT传来的外界光信息，对昼夜节律作
出重新调定的指令，以使生理功能适应外界环
境（特别是明暗情况）的变化。
 谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神
经递质。大量证据表明，谷氨酸能突触传递是
光诱导的生物钟重调定所必需的。

生物节律的内源性特征
人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节
律仍然存在，但节律时相逐渐漂移。

测定24小时节律的方法
主要是测定睡眠觉醒节律，国际上常用
Nalgene Cages 连接计算机连续记录小动物的
行为周期。
Running wheel
VitalView Software
Nalgene Cages (supplied by Mini Mitter)
Running wheel
VitalView Software
Whether you are monitoring temperature, activity,
and heart rate with implanted E-Mitters, behavioral
parameters like running wheel turns, or a
combination of them all, VitalView software
provides the tools you need to direct data
collection, pre-process data, and export the
collected data to your preferred data analysis
software.
Actiview Actogram Software
View exported VitalView data through the Actiview
program to uncover daily patterns.
Computer
图1。C57/B6小鼠转轮活动昼夜节律（Mouse wheel running actogram
）。黑色的直方图部分是转轮活动的记录，没有直方图部分（白色）表
示动物没有进行转轮活动。使动物处于持续黑暗（DD）状态，动物基本
保持近24小时的内源性昼夜节律，但节律时相逐渐前移。给予短暂光照
后，节律时相又后移到初始部位。撤光后节律时相又逐渐前移。(Ding
JM)
光照
10min
 神经可塑性参与机体对环境变化的长时程
适应
夜间光照可以引起生物钟 (SCN) 的相移。大幅度
的相移需要数天时间才能重新调定。在倒时差的过程
中，SCN 内部的神经细胞在功能与结构上都发生很大
变化。近年来的研究提示，生物钟的重调定
（circadian clock resetting）与神经可塑性有关，
但其确切机制尚不很清楚。神经可塑性
（neuroplasticity）是人脑适应环境变化最基本的
细胞生物学机制。最常见的例子就是人脑的学习与记
忆功能。
 钟基因（clock gene)
Bmal1
Clock
Per1
Per2
Cry1
Cry2
……
 钟控基因（clock controlled genes)：
about 10％ of all genes
Clock genes
• Circadian rhythms are
controlled by "clock
genes" that carry the
genetic instructions to
produce proteins. The
levels of these proteins
rise and fall in rhythmic
patterns.
•
The central player is the per gene, which produces the PER protein. PER levels are
highest during early evening and lowest early in the day.
Clock-controlled genes (ccgs):
• DNA microarray
• Ccgs（circadian genes）: 0.5％－9％
• DNA microarray analyses of circadian timing: the genomic
basis of biological time.
J Neuroendocrinol. 2003 Oct;15(10):991-1002. Review