Transcript Document 7284982

Det nyeste indenfor
behandling af cancer
mammae
Medicinsk behandling i dag
Efterårsmøde i Faggruppen for Lymfødembehandling,
20. november 2009
Brystkræft i Danmark 1977 til 2006
Brystkræft i Denmark 1977 til 2006
20%
Årlig recidivrate
efter østrogen receptor status
Recurrence hazard rate
0.3
ER+ (n=2257)
ER- (n=1305)
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years
Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
10
11
12
Recidiv og dødsfald optræder ofte
længe efter diagnosen
Recidiver
% af patienter
100
17%
9%
85.2
80
68.2
73.7
60
54.9
40
Tamoxifen
Kontrol
20
0
0
5
10
År
15
18%
100
91.4
80
87.8
% af patienter
15%
Dødsfald
73.0
60
64.0
40
Tamoxifen
Kontrol
20
0
0
5
10
År
EBCTCG Lancet. 2005;365:1687.
15
Adjuverende systemisk
behandling



Danish Breast Cancer Cooperative
Group, DBCG, har udstukket
retningslinier for kirurgi, patologi,
radiologi, radioterapi, systemisk
behandling mv. siden 1977
Anbefalinger evidensbaseret
www.dbcg.dk
Hvornår tilbydes systemisk
adjuverende behandling?
Anbefales når 5-års prognosen efter
operation for primær brystkræft er
dårligere end baggrundsbefolkningens
St Gallen-kriterier:
 10 års risiko for recidiv > 10%
Lav risiko for recidiv
(uden behov
for behandling, DBCG gruppe A)
Alle nedenstående kriterier:
 Node-negativ
 Tumor ≤ 2 cm
 Malignitetsgrad I
 HER-2 ikke overeksprimeret eller
amplificeret
 ER- og/eller PgR-positiv
 Alder ≥ 40 år
Høj risiko for recidiv



Behandlingsvalg afgøres af alder,
menopausestatus, ER-status, HER-2-status
Ofte multi-modalitet – evidens for effekt af
både kemoterapi, endokrin behandling og
Herceptin
Rækkefølge: Kemoterapi  endokrin
behandling + Herceptin + strålebehandling
samtidigt
Kemoterapi



Reducerer recidivrisiko, og forlænger
levetid hos pt. med primær operabel
brystkræft
Relativ effekt i alle subgrupper
Absolut effekt afhænger af alder og
prognose, ER- og N-status
Relativ risikoreduktion af
kemoterapi
Kemoterapi, hvem?
Højrisikopatienter, hvis forventede
restlevetid uden beh. afkortes:
 Patienter med ER-negativ brystkræft
 Kvinder under 60
 Ingen øvre aldersgrænse
Kemoterapi –hvilken?
Evidens fra metaanalyser:
 Polykemoterapi bedre
 CMF vs CEF: reduktion i recidiv rate på
11% og dødelighed 16%
 Taxan forbedrer recidivfri og total
overlevelse 2-3%
Kemoterapi, standard




3 serier Cyklofosfamid + Epirubicin
3 serier Docetaxel
i.v. hver 3 uge; i alt 6 behandlinger
Forsøg: TOP2A-normale:
– Randomisering mellem standard og 6
serier Docetaxel + Cyclofosfamid
Kemoterapi, bivirkninger


Uspecifik cytotoksicitet, påvirker celler i deling
Rammer især væv med højt celle turnover (hyppig
celledeling); hår, slimhinder, knoglemarv
– Hårtab, kvalme, påvirket immunforsvar, træthed,
amenorrhoe, muskulo-skeletale gener, negleforandringer,
paraestesier


Store interindividuelle variationer
Langtidsbivirkninger: Få
– Cardiotoksicitet
– Sekundær cancer
Endokrin terapi
Androstenedione
Testosterone
Aromatase
hæmmer
Aromatase
Østrone
Østradiol
Tamoxifen
ERcelle
ER+
celle
Brysttumor
Tamoxifen eller ej
Recurrence
Breast cancer mortality
15-year gain 9.2% (SE 1.2)
Logrank 2p<0.00001
15-year gain 11.8% (SE 1.3)
Logrank 2p<0.00001
EBCTCG, Lancet 2005;365:1687
Endokrin behandling
Metaanalyse, 80.000 kvinder:
 Tamoxifen i 5 år nedsætter
recidivrisiko med 11% og dødelighed
med 9 % (15 års data)
Aromatasehæmmer


6 studier har undersøgt effekt af
aromatasehæmmer over for
Tamoxifen eller sekventielt
Alle viser forbedret sygdomsfri
overlevelse
Aromatase hæmmer overfor
tamoxifen

5 års aromatase hæmmer giver en
yderligere forbedring af den sygdomsfrie
overlevelse i forhold til tamoxifen på:
– 15% for anastrozol, ATAC (N=6241).
– 18% for letrozol, BIG 1-98 (N=4922).

Kombineres tamoxifen med en aromatase
hæmmer ved vi at:
– Skift fra letrozol til tamoxifen er sikkert efter 2
år.
– Kombinationen af anastrozol og tamoxifen ikke
er bedre end tamoxifen alene.
Endokrin behandling anbefalinger
Højrisiko patienter, hvis forventede
restlevetid uden beh. afkortes
 Kun ER-positive
 5 års behandling
 Aromatasehæmmer til
postmenopausale
 Præmenopausale: 5 års Tamoxifen
Endokrin behandling,
bivirkninger
Østrogen-mangel-relaterede:
Hedeture, vaginale gener (tørhed)
Tamoxifen:

– Øget risiko for venøse thromber
– Øget risiko for corpus cancer
Aromatasehæmmer:
– Muskulo-skeletale gener
– Risiko for osteoporose
HER-2




Vækstfaktor-receptor Human Epidermal growth
factor Receptor-2 er over-eksprimeret hos 1520% af kvinder med brystkræft
Mere aggressiv vækstform, med høj risiko for
recidiv
Kun overekspression af HER-2 i cancercellerne
Selektiv HER-2-rettet behandling – rammer ikke
raske celler
Transmembrane structure
of HER2 monomer
Extracellular domain
(632 amino acids)
Ligand-binding site
Plasma
membrane
Transmembrane domain
(22 amino acids)
Intracellular domain
(580 amino acids)
Tyrosine kinase activity
Cytoplasm
HER2 receptor dimer transmembrane
signal transduction pathway
Growth factor
Binding site
Plasma
membrane
Signal
transduction
to nucleus
Cytoplasm
Tyrosine
kinase activity
Nucleus
Gene activation
CELL
DIVISION
Indicators of increased HER2
production
Normal
Amplification/Overexpression
HER2 receptor
protein
3
HER2
mRNA
2
1
HER2 DNA
Cytoplasm
Nucleus
Cytoplasmic
membrane
1=
2=
3=
4=
gene copy number
mRNA transcription
cell surface receptor protein expression
release of receptor extracellular domain
4
Positive or negative HER2
status
Normal 0
Normal 1+
Normal
Normal
Abnormal 2+
Abnormal 3+
Abnormal low Abnormal high
amplification
amplification
IHC Images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia
Herceptin




1 års behandling med adjuverende
Herceptin efter kemoterapi nedsætter
recidivrisiko med 50%
Effekt uafhængig af N-status, alder,
ER-status og kemoregime
Kort observation
Effekt uden forudgående kemoterapi
ukendt
Bivirkninger, Herceptin
Yderst beskedne
 Risiko for allergisk reaktion
 Cardiotoksicitet
DBCG-programmer
A: Lavrisiko – ingen systemisk beh.
B: Højrisiko præmenopausale (eller <60
år), ER-pos. Evt. HER-2-pos
C: Højrisiko postmenopausale (eller >60
år) ER-pos.
D: Højrisiko ER-neg. evt. HER-2-pos
DBCG 09B evt t


3 serier CE  3 serier T
(Cyklofosfamid, Epirubicin, Taxotere)
5 års endokrin behandling
– 5 års Tamoxifen til præmenopausale
– 5 års Femar til postmenopausale

1 års Herceptin, hvis HER-2-pos
DBCG 09C

5 års Femar
DBCG 09D evt T


3 serier CE  3 serier T
(Cyklofosfamid, Epirubicin, Taxotere)
1 års Herceptin, hvis HER-2-pos
Individuel
prognosevurdering

Vurdering af recidivrisiko justeret for
– co-morbiditet, tumorstørrelse, ER-status,
N+, malignitetsgrad


Vurdering af behandlingseffekt
www.adjuvantonline.com
Medicinsk behandling; fra ingen til
(næsten) alle brystkræft patienter på
30 år
1977
1989
1999
2004
2009
Lymfeknude
Negativ
Negativ
Negativ2
Negativ2
Negativ2
Tumor
< 5 cm
< 2 cm
< 2 cm
< 2 cm
< 1 cm
Malignitetegrad
-
I3
I3
I/I-II
I/I-II
ER and PgR
-
Positiv1
Positiv
Positiv4
Positiv4
Alder
-
-
> 35 år
> 35 år
> 40 år
HER2
TOP2A
-
-
-
Negativ
-
Negativ
Normal
50%
50%
23%
21%
5%
DBCG program
Ubehandlet
1Only
premenopausals; 2Including SN; 3Only ductal, 4Except medullar carcinoma
Kroman et al, BMJ 2000;320:474. Goldhirsch et al, Ann Oncol 2005;16:1569. Møller et al, Acta Oncol 2008;4:506
Konklusion



Medicinsk behandling halverer risikoen
for tilbagefald af brystkræft
Kun ca. 5% af patienterne bør ikke
tilbydes en form for medicinsk
behandling
Behandlingen skræddersys i stigende
grad til den enkelte