Transcript Document 7140796

FIZJOLOGIA
KRWI
Liana Puchalska, Stanisław Kowalewski
FUNKCJE KRWI
• Oddychanie
• Odżywianie
• Wydalanie • Czynności regulacyjne
• Utrzymanie środowiska płynnego
tkanek
• Regulacja temperatury ciała
• Czynności ochronne
SKŁAD KRWI
Masa krwi stanowi 6-7% masy całego ciała
ELEMENTY
MORFOTYCZNE
OSOCZE
• WODA (92%)
• ERYTROCYTY
• BIAŁKA
normocyty, retikulocyty
albuminy, globuliny α1, α2, β, γ,
fibrynogen
• LEUKOCYTY
• SKŁADNIKI POZABIAŁKOWE
neutrofile, eozynofile, bazofile, limfocyty, moncyty
składniki organiczne,
nieorganiczne
• TROMBOCYTY
składniki
55% objętości krwi
45% objętości krwi
Elementy morfotyczne krwi (erytrocyty
- czerwone, płytki – żółte, limfocyty T zielone)
Skrzep (erytrocyty, płytki, nici fibryny)
Zdjęcia:
Dennis Kunkel, University of Hawaii
ELEMENTY MORFOTYCZNE KRWI
MĘŻCZYŹNI
KOBIETY
Hemoglobina
140 - 175g/L
123 - 153g/L
Hematokryt
0.415 - 0.504
0.36 – 0.45
4.5 - 5.9 x 1012/L
4.5 – 5.1 x 1012/L
PARAMETR
Liczba erytrocytów
Liczba retikulocytów
22.5 - 147.5 x 109/L (0.6-2.7%)
Liczba trombocytów
150 – 450 x 109/L
Liczba leukocytów
4.4 – 11.3 x 109/L
- neutrofile
2.0 – 7.7 x 109g/L (40% - 70%)
- eozynofile
0.2 – 0.45 x 109g/L (0% – 4%)
- bazofile
0.0 – 0.5 x 109g/L (0% - 1.8%)
- limfocyty
1.0 - 4.8 x 109g/L (22% - 44%)
- monocyty
0.1 – 0.8 x 109g/L (2% - 7%)
ERYTROCYTY
Tuż po urodzeniu i w pierwsze godziny życia liczba
erytrocytów wynosi 6,0–7,0 x 1012/L
Począwszy od pierwszej doby liczba erytrocytów
zmniejsza się i w wieku 5-6 miesięcy jest
minimalna anemia fizjologiczna, która jest
uwarunkowana niskim stężeniem erytropoetyny
Erytropoetyna u noworodków jest produkowana
głównie wątrobie, produkcja w nerce zaczyna się w
wieku 5-6 miesięcy
Liczba erytrocytów osiąga wartości charakterystycznych dla osoby dorosłej w okresie
dojrzewania
LEUKOCYTY
•Liczba leukocytów u noworodków - 10–30 x 109/L
neutrofile – 60,5%, eozynofile – 2%, bazofile – 0,2%, limfocyty – 24%,
monocyty – 1,8%
•Po dwóch tygodniach – 9–15 x 109/L
•W wieku 4 lat – 7–13 x 109/L
•W okresie dojrzewania – 4.4–11.3 x 109/L
LIMFOCYTY
4 lata
NEUTROFILE
LIMFOCYTY
1-2 rok
NEUTROFILE
LIMFOCYTY
Noworodek 3 - 4 doba
NEUTROFILE
LIMFOCYTY
NEUTROFILE
LIMFOCYTY
NEUTROFILE
LEUKOCYTY
14 lat
OSOCZE KRWI
Składniki
nieorganiczne
Stężenie
Składniki
organiczne
Stężenie
Na+
135 - 150 mmol/L
Białka
K+
3.8 – 5.1 mmol/L
Glukoza
Ca2+
2.1 – 2.75 mmol/L
Kwas mlekowy
Mg2+
0.7 – 1.0 mmol/L
Aminokwasy
Cl-
98 – 110 mmol/L
Amoniak
24 – 41 μmol/L
HCO3-
24 mmol/L
Mocznik
1.3 – 3.3 mmol/L
PO43-
1 mmol/L
Bilirubina
1.7 – 6.8 μmol/L
SO42-
0.5 mmol/L
Kwas moczowy
180 – 380 μmol/L
Fe3+
21.8 μmol/L – m
19.5 μmol/L - k
Kreatynina
62 – 133 μmol/L
Lipidy
70 - 75 g/L
4 - 6 mmol/L
0.4 – 1.7 mmol/L
30 – 55 mg/L
5 – 8 g/L
BIAŁKA OSOCZA
Zawartość g/L (% całości)
Czynność
albuminy
37 – 53 (55.1%)
Utrzymanie ciśnienia onkotycznego
krwi, transport kwasów tłuszczowych,
billirubiny, metali, jonów, hormonów
tarczycy, leków
globuliny
(38.4%)
2.8 – 5.0 (5.5%)
Frakcja
α1
α2
5.0 – 9.0 (8.7%)
Gliko- i mukoproteiny. Transport tyroksyny, witaminy B12, hormonów kory
nadnerczy, billirubiny, składnik HDL,
hamowanie
aktywności
enzymów
osocza
Transport tyroksyny, wiążanie Hb w
osoczu, wiązanie retinolu, transport
miedzi
β1
6.5 – 13.0 (13.4%)
Wiązanie steroidów płciowych, transport jonów Fe3+, wiązanie hemu w
osoczu, składnik LDL, transport lipidów
i polisacharydów
γ
7. 0 – 17.0 (11.0%)
Przeciwciała IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
fibrynogen
2.0 – 4.0 (6.5%)
Czynnik I krzepnięcia osocza
UKŁADY BUFOROWE KRWI
• bufor wodorowęglanowy
• bufor fosforanowy
[HCO3-]
[H2CO3]
[HPO42-]
[H2PO4-]
• bufor białek osocza
• bufor krwinek czerwonych [Hb]
Osocze jest elektroneutralne. Suma wszystkich
anionów osocza jest równa sumie wszystkich
kationów
Stężenie
wszystkich
kinetycznie
aktywnych
cząsteczek w jednym litrze osocza jest nazywane
aktywnością
osmotyczna
osocza.
Aktywność
osmotyczna osocza jest równa 285-310 mosmol/L
Cisnienie onkotyczne krwi wynosi około 25-30
mmHg (3.3 kPa)
Stężenie jonów H+ we krwi wynosi 35 – 45 nmol/L,
pH krwi w warunkach fizjologicznych waha się w
granicach 7.35 – 7.45
Okres życia erytrocytu
we krwi obwodowej
wynosi ok. 120 dni
Erytrocyt
2- 5 dni
Retikulocyt
15 – 30 g
Erytroblast
kwasochłonny
10 – 20 g
Erytroblast policytochromaryczny
Erytroblast
zasadochłonny
20 – 40 g
12 – 20 g
Proerytroblast
Prekursorowa komórka
krwinek czerwonych
?
Schemat cytogenezy układu
czerwonokrwinkowego
REGULACJA ERYTROPOEZY
HORMONY PŁCIOWE
METABOLITY ESTROGENÓW
ERYTROPOETYNA
+
-
90% wytwarzane jest w nerkach, 10%-w
innych tkankach, głównie w wątrobie
Bodźcem do wzrostu produkcji erytropoetyny jest zmniejszenie zawartości
tlenu. Maksymalna produkcja erytropoetyny jest osiągana po upływie 24
godzin od zadziałania bodźca . Wzrost
liczby erytrocytów we krwi obwodowej
obserwuje się po upływie około 5 dni.
HORMONY PŁCIOWE
+ ANDROGENY
ERYTROPOEZA
HORMONY GRUCZOŁU
+ TARCZOWEGO (T I T )
3
4
Czynniki
powodujące
zmniejszenie
zawartości tlenu w tkankach:
- Zmniejszenie
powietrzu
prężności
tlenu
- Mała objętość krwi krążącej
- Małą liczba erytrocytów
- Niskie stężenie hemoglobiny
- Znaczne zmniejszenie przepływu krwi
- Choroby układu oddechowego
w
+ CZYNNIK WZROSTOWY
+
INTERLEUKINY
(IL-3, IL-9, IL-11)
NEUTROFILÓW I MAKROFAGÓW
(CSF-GM)
CHARAKTERYSTYKA ERYTROCYTÓW CZŁOWIEKA
Średnia objętość (fL)
MCV = Hct x 10 / RBC (106/μL)
87
Średnia masa hemoglobiny w erytrocycie (pg)
MCH = Hb x 10 / RBS (106/μL)
29
Średnie stężenie hemoglobiny w erytrocycie (g/dL)
MCHC = Hb x 100 / Hct
34
Średnia średnica erytrocytu (μm)
MCD = średnia średnica 500 erytrocytów w rozmazie
7.5
MCV > 95 – makrocyty; MCV < 80 – mikrocyty;
MCH < 25 erytrocyty hipochromatyczne
SCHEMAT BUDOWY
CYTOSZKIELETU ERYTROCYTÓW
Średnica erytrocytu wynosi 8
μm, mimo to jest on w stanie
przecisnąć się przez naczynie
włosowate o średnicy 3 μm
ulegając znacznej deformacji.
Odkształcenie erytrocytu jest
możliwe dzięki budowie jego
cytoszkieletu, mianowicie dzięki
współdziałaniu pomiędzy białkami błony erytrocytu (Segmetu
3 i glikoforyny A i C) oraz jego
cytoplazmy (spektryny, ankiryny
i białek 4.1 i 4.2). Defekty tych
białek prowadzą do zaburzeń
budowy i funkcji erytrocytów.
Przykładem takich zaburzeń jest
sferocytoza – choroba dziedziczna krwi. Najczęstsze anomalie
dotyczą
białek
ankiryny
i
spektryny
SCHEMAT POWSTAWANIA I NISZCZENIA ERYTROCYTÓW
OBRÓT ŻELAZA
KRĄŻENIE
1 x 1010 erytrocytów, 0.3 g
3 x 1013 erytrocytów
900 g hemoglobiny
hemoglobiny na godzinę
SZPIK
KOSTNY
1 x 1010 erytrocytów, 0.3 g
20 – 36 mgFe/d
ŻELAZO
hemoglobiny na godzinę
UKŁAD
MAKROFAGÓW
TKANKOWYCH
12.5 – 25 mgFe/d
we krwi
(transferryna)
12 – 15 mg/d
Fe3+
POKARM
Fe3+
zapasowe
(ferrytyna)
1.0-1.5g
Barwniki żółciowe w kale i moczu.
Utrata nieznacznej ilości żelaza
(0.5-1.5mg Fe/d)
AMINOKWASY
HEMOGLOBINA
HEMOGLOBINY CZŁOWIEKA
β
α
o2
• Hemoglobiny osoby dorosłej
Hb A1
α2 β2
95% - 98%
Hb A2
α2 δ2
1.5% - 3.5%
Hb F
α2 γ 2
0.5% - 1%
• Hemoglobiny embrionalne
β
α
Hb G1
ζ2 ε2
Hb G2
α 2 ε2
Hb Portland
ζ2 γ 2
Schematyczna budowa cząsteczki
hemoglobiny (Hb A1)
Struktura hemu została odkryta przez polskiego naukowca M. Nenckiego
WŁAŚCIWOŚCI HEMOGLOBINY
płuca
tkanki
100
R
90
80
Hb A1
%Hb4O8
70
60
50
40
T
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Po2 (mmHg)
Krzywa dysocjacji hemoglobiny
HbA1 – hemoglobina dorosłego R – stan
rozluźnienia, T – stan ścisły
90 100
WPŁYW 2,3- DPG NA POWINOWACTWO
HEMOGLOBINY DO TLENU
α
β
β
α
2.3-difosfoglicerinian (2,3-DPG)
jest metabolitem przemian glikolitycznych w erytrocycie. Stosunek jego zawartości do zawartości hemoglobiny wynosi
0.7:1. W stanie ścisłym (T)
przestrzeń miedzy dimerami
jest małą. Zbliżenie się dimerów do siebie umożliwia łączenie 2,3-DPG z łańcuchami β.
Skutkiem tego jest zmniejszenie powinowactwa hemoglobiny do tlenu. W stanie rozluźnionym (R) przestrzeń między dimerami zwiększa się, połączenia 2,3-DPG z łańcuchami
β ulegają zerwaniu i powinowactwo hemoglobiny do tlenu
zwiększa się. W warunkach hipoksji synteza 2,3-DPG zwiększa się. Krzywa dysocjacji hemoglobiny przesuwa się w prawo. Sprzyja to lepszemu wykorzystaniu rezerwy tlenowej
100
23°C
90
80
37°C
%Hb4O8
70
60
30°C
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Po2 (mmHg)
Wpływ temperatury na krzywą dysocjacji
hemoglobiny
100
pH 7.8
90
80
%Hb4O8
70
pH 7.0
60
pH 7.4
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Po2 (mmHg)
Efekt Bohra i jego wpływ na krzywą dysocjacji
hemoglobiny
100
90
80
%Hb4O8
70
60
50
40
30
20
10
płuca
tkanki
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Po2 (mmHg)
Krzywe dysocjacji różnych hemoglobin
Biała – prawidłowa hemoglobina człowieka
dorosłego; żółta – hemoglobina płodowa;
zielona – mioglobina; czerwona – karboksyhemoglobina
WYMIANA GAZOWA
Ciśnienie parcjalne O2 i CO2 w powietrzu oraz prężność O2 i CO2 we krwi i tkankach
Po
2
(mmHg)
Pco
2
(mmHg)
Powietrze atmosferyczne
160
0.3
Powietrze pęcherzykowe
100
40
100
40
Krew tętnicza
95
40
Krew żylna
40
46
Tkanki
35
46
Krew w naczyniach włosowatych pęcherzyków płucnych
WYMIANA GAZOWA
tkanki
Światło naczyń włosowatych
Światło naczyń włosowatych
płuca
CO2
O2
Anhydraz
a 3
H2CO
węganowa
O2
Hb
Hb
K+
H
CO
2O
2
H+
Anhydraza
H2CO3
węglanowa
H+ 3HCO
H2O
K+
ClHCO3-
Cl-
A
A
GRUPY KRWI (UKŁAD ABO)
Grupa B
Grupa AB
Grupa O
β
β
β
przeciwciała w osoczu antygeny na erytrocytach
Grupa A
β
Za odkrycie układu ABO australijski naukowiec K.Landsteiner został w 1930 roku laureatem Nagrody Nobla
Odkrywcami czynnika Rh (1940 rok) są A. Winner (USA) oraz K. Landsztejner (ZSRR)
SCHEMAT TRANSFUZJI KRWI
O
O
A
A
B
AB
AB
B
HEMOSTAZA
Teoria hemostazy została sformułowana w 1929 roku przez amerykańskiego naukowca W.Kennona
ŚRÓDBŁONEK
r
• Nieuszkodzony śródbłonek uniemożliwia
agregację płytek i tworzeniu się skrzepów
• Aktywacja śródbłonka (np. uszkodzenie)
wywołuje szereg reakcji prowadzących do
powstawania skrzepów
•
Najszybszą
reakcja
na
uszkodzenie
śródbłonka jest zwężenia światła naczynia
blisko miejsca uszkodzenia
ŚRÓDBŁONKOWE CZYNNIKI BIORĄCE
UDZIAŁ W HEMOSTAZIE
ANTIKOAGULANTY
• Prostacyklina (w tym PGI2)
• Sródbłonkowy czynnik relaksacji
• Urokinaza
• Tlenek azotu (NO)
• ADP-aza
• Glikozaminoglikany
• Kompleks antitrombin III – heparyna –
• Kompleks trombina - trombomodulina - proteina C
• Czynniki aktywujące plazminogen
• Białko S
PROKOAGULANTY
• Tromboplastyna tkankowa
• Fibronektyna
• Laminina
• Czynnik von Willebranda
• ADP, ATP
• Czynnik V
• Inhibitory aktywatora plazminogenu
• Interleukina-1
• Czynnik nekrotyczny guzów
• Endotelina-1
• Czynnik aktywujący trombocyty (PAF)
• Plazminogen
• Kolagen
• Elastyna
• Witronektyna
PŁYTKI
Wytwarzane w szpiku kostnym czerwonym z MEGAKARIOCYTÓW
Czynniki stymulujące trombocytopoezę:
• TROMBOPOETYNA wytwarzana przez nerki i wątrobę – w
warunkach fizjologicznych
• IL-3, IL-6, IL-11 – mogą odgrywać rolę w warunkach patologicznych
Cytoplazma trombocytów zawiera:
• cząsteczki aktyny i miozyny oraz białko kurczliwe
trombosteninę
• resztki siateczki śródplazmatycznej i aparatu Golgiego,
które produkują różne enzymy i gromadzą dużą ilość
Ca2+
• mitochondria i układy enzymatyczne zdolne do wytwarzania ADP i ATP
• układy enzymatyczne syntetyzujące prostoglandyny
• ziarnistości, które różnią się miedzy sobą strukturalnie
i zawierają różne związki trombocytospecyficzne i
trombocytoniespecyficzne
ZAWARTOŚĆ ZIARNISTOŚCI TROMBOCYTÓW
ZIARNISTOŚCI GĘSTE
Aniony
ATP, ADP, GTP, GDP,
fosfor nieorganiczny
Kationy
Ca2+,
Mg2+,
serotonina
Katecholaminy
ZIARNISTOŚCI α
Białka
analogiczne
białek osocza
LIZOSOMY
do
Fibrynogen, czynnik krzepnięcia V i VIII, fibronektyna, albumina, kallikreina,
α2-antyplazmina,, białko S,
czynnik
wzrostu
śródbłonka,
inhibitor
aktywatora plaz-minogenu,
kininogen, trom-bospodyna,
witronektyna, czynnik von
Willebranda
Specyficzne białka trombocytów
czynnik płytkowy 4, βtromboglobulina, płytkowy
czynnik wzrostu
β-heksoaminidaza
β-galaktozydaza
β-glikuronidaza
β-arabinozydaza
β-glicerofosfataza
Na błonie komórkowej trombocytów wyeksponowane są liczne
glikoproteiny, które pełnia funkcje receptorowe:
glikoproteiny
Główny ligand
Wtórny ligand
Czynnik von Willebranda,
fibronektyna, witronektyna
GP IIb-IIIa
Fibrynogen
GP Ib-IX
Czynnik von Willebranda Trombina
GP Ia-IIa
Kolagen
GP Ic-IIa
Fibronektyna
α6/IIa
Laminina
Receptor dla
Witronektyna
witronektyny
Laminina
Trombospodyna
AKTYWACJA TROMBOCYTÓW
r
USZKODZENIE NACZYNIA
WYEKSPONOWANIE STRUKTUR PODŚRÓDBŁONKOWYCH
Czynnik von Willebranta
GP
IIb-IIIa
GPIb
KOLAGEN
TROMBINA
GPIa
TROMBOCYT
AKTYWNY
TROMBOCYT
GP
IIb-IIIa
GP
IIb-IIIa
FIBRYNOGEN
α
Tromboksan A2, czynnik
aktywujący płytki (PAF),
ADP, serotonina
GP
IIb-IIIa
GP
IIb-IIIa
GP
IIb-IIIa
GP
IIb-IIIa
GP
IIb-IIIa
Agregacja płytek w miejscu uszkodzenia ściany naczynia krwionośnego
Skrzep formujący się w
naczyniu krwionośnym
CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA KRWI
CZYNNIK
NAZWA
I
fibrynogen
II
protrombina
III
tromboplastyna tkankowa
V
czynnik labilny (proakceleryna)
VII
czynnik stabilny (akcelerator konwersji
protrombiny)
VIII
czynnik antyhemofilowy (VIIIc)
MIEJSCE SYNTEZY
FUNKCJA
hepatocyty
substrat
hepatocyty+wit K
enzym
śrbł , inne komórki
kofaktor/
receptor
hepatoc/śrbł/tromb
kofaktor
hepatocyty+wit K
enzym
zatoki wątroby
kofaktor
IX
czynnik Christmas (składnik tromboplastyny osoczowej)
hepatocyty+wit K
enzym
X
czynnik Stuarta-Prowera
hepatocyty+wit K
enzym
XI
poprzednik osoczowej tromboplastyny
PTC
hepatocyty
enzym
XII
czynnik Hagemana (czynnik kontaktu)
hepatocyty
enzym
XIII
czynnik stabilizujący fibrynę
hepatoc, tromboc.
transglutaminaza
kininogen o dużej masie cząsteczkowej
hepatocyty
enzym
prekalikreina
hepatocyty
kofaktor
Czynnik Fitzgeralda
Czynnik Fleczera
CHARAKTERYSTYKA CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA
CZYNNIKI
KONTAKTU
XII, XI, czynnik Fleczera
(prekalikreina), czynnik Fitzgeralda (kininogen o dużej
CZYNNIKI ZALEŻNE
OD WITAMINY K
POZOSTAŁE
CZYNNIKI
X, IX, VII, II
V, VIII, XIII, I
masie cząsteczkowej)
stabilne
stabilne
Stabilne za wyjątkiem V i
VIII
Ca2+ - niezależne
Ca2+ - zależne
Ca2+ - niezależne
wszystkie są obecne w wszystkie są obecne w obecny w surowicy tylko
surowicy
surowicy, za wyjątkiem II XIII
Niedobór nie powoduje Niedobór
krwawienia (za wyjąt- krwawienia
kiem XI)
powoduje Niedobór
krwawienia
powoduje
DROGA ZEWNĄTRZPOCHODNA
TROMBOPLASTYNA TKANKOWA
czynnik III
+
Ca2+
CZYNNIK VII
TROMBOPLASTYNA TKANKOWA
czynnik III
Ca2+
CZYNNIK VIIa
+
+
CZYNNIK
IX → CZYNNIK IXa
CZYNNIK VIII
+
Ca2+
CZYNNIK X
→ CZYNNIK Xa
DROGA WEWNĄTRZPOCHODNA
KOLAGEN
CZYNNIK
XII → CZYNNIK XIIa
+
prekalikreina
kininogen
czynnik Fitzeralda
+
+
KALIKREINA ← PREKALIKREINA
CZYNNIK XI
+
Ca2+
kalikreina
+
+
+
kininogen (czynnik Fitzeralda)
CZ XI
kininogena
kininogena
↓
bradikinina
PROUROKINAZA
CZ XIa
UROKINAZA
PLAZMINOGEN
KININY
+
+
PLAZMINA
Aktywacja fibrynolizy
CZ Xa ← CZ X
CZYNNIK VIII
+
Ca2+
CZ IXa
← CZ IX
WSPÓLNA DROGA KRZEPNIĘCIA
TOR ZEWNĄTRZPOCHODNY
TOR WEWNĄTRZPOCHODNY
+
→ CZYNNIK Xa
nierozpuszczalna
CZYNNIK XIIIa
Błona trombocytu
CZYNNIK X
Fibryna II
↑
CZYNNIK XIII
+
+
Fibryna I
wodorozpuszczalna
Ca2+
CZYNNIK V
L
CZYNNIK Xa
H CZYNNIK II
Ca2+
+
+
+
CZYNNIK IIa
Fibryna
monomer
AGREGACJA
TROMBOCYTÓW
REGULACJA NAPIĘCIA
ŚCIANY NACZYŃ
AKTYWACJA CZYNNIKÓW
V, VIII, XI
WZROST KOMÓREK
POWSTANIE FIBRYNY
MIGRACJA KOMÓREK
TROMBINA
AKTYWACJA TORU TROMBOMODULINA-TROMBOCYTY
(fibrynoliza posrednia)
UWALNIANIE
ENDOTELINY, NO, PGI2
ze ŚRÓDBŁONKA
UWALNIANIE CZYNNIKA von
WILLEBRANDA i CZYNNIKA V ze
ŚRÓDBŁONKA
STYMULACJA FIBRYNOLIZY
UWALNIANIE
LEUKOTRIENÓW z
LEUKOCYTÓW
UWALNIANIE TxA2 z
FIBROBLASTÓW i
TROMBOCYTÓW
CZYNNIKI ZAPOBIEGAJĄCE SPONTANICZNEMU
KRZEPNIĘCIU
• Stały przepływ krwi prowadzi do zmniejszenia lokalnego
stężenia aktywnych proteaz serynowych oraz zapewnia transport
ich do wątroby, gdzie są dezaktywowane
• Dezaktywacja aktywnych proteaz przez hepatocyty oraz komórki
siateczkowo-śródbłonkowe wątroby i innych narządów
• Proteolityczny wpływ trombiny polega na inaktywacji i
degradacji czynników XI, V i VIII, wspomagając działanie
swoistych inhibitórów. Trombina również zapoczątkowuje
aktywację układu fibrynolitycznego poprzez białko C
• Obecność w
proteolityczne.
osoczu
inhibitorów
hamujących
reakcje
Głównymi inhibitorami czynników krzepnięcia są:
Antytrombina III, kofaktor heparynowy II, białko C, białko S,
proteaza neksyna-1, C1-inhibitor, α1-Antytrypsyna, inhibitor toru
czynnika tkankowego, α2-Makroglobulina
W zależności od mechanizmu działania inhibitory krzepnięcia
można podzielić na następujące grupy:
SEPTYNY
inhibitor):
–
inhibitory
proteaz
serynowych
(serine
protease
Antytrombina III (AT III), kofaktor heparynowy II (H.cfII),
proteaza neksyna-1, C1-inhibitor, α1-Antytrypsyna
KININY - inhibitor toru czynnika tkankowego
α2-MAKROGLOBULINA – nie należy do żadnej z wymienionych
wyżej grup
ANTYTROMBINA III
AT III
AT III
AT III
CZYNNIK IIa
CZYNNIK Xa
CZYNNIK IXa
Działanie AT III jest potęgowane przez heparynę
HEPARYNOWY KOFAKTOR II
H.cf II
CZYNNIK IIa
Blokuję głównie nie związane z krzepnięciem funkcje trombiny dzięki czemu odgrywa
rolę w regulacji procesów gojenia się, stanów zapalnych, rozwoju tkanki nerwowej
C1-INHIBITOR
C1-inhibitor
C1-inhibitor
CZYNNIK
KALIKREINA
XIIa (95%)
(50%)
Niedobór C1-inhibitora prowadzi do powstania obrzęku angioneurotycznego
BIAŁKO – C
witronektyna
+
CZ IIa
Kompleks TM/czIIa
jest internalizowany
do komórek śródbłonka, gdzie trombina ulega destrukcji
Białko C
↓
Białko Ca
dezaktywacja
Sródbłonek
TM
+
Ca2+
+
Białko S
CZ Va
CZ VIIIa
TM - trombomodulina
Niedobór białka C lub białka S prowadzi do nadkrzepliwości
INHIBITOR TORU CZYNNIKA TKANKOWEGO (IPTF)
Miejsce syntezy: głowne komórki śródbłonka, w
mniejszym stopniu hepatocyty i komórki jednojądrzaste
W śródbłonku znajduje się ok. 50-90%, w osoczu – 1050%, 2,5% - w płytkach
W osoczu tylko ok. 5 % znajduje się w stanie wolnym,
reszta jest związana przez fosfoproteiny. Zdolność
hamowania krzepnięcia jest uwarunkowana wolnym IPTF
zawartym w osoczu
Heparyna stymuluje wytwarzanie IPTF oraz nasila jego
działanie przeciwzakrzepowe.
TROMBOPLASTYNA
TKANKOWA (cz III)
CZ Xa IPTF
Ca2+
Ca2+
CZ VIIa
CZ VII
II etap
+
cz III
+
I etap
CZ Xa IPTF
cz III
Ca2+
CZ VIIa
CZ Xa
+
CZ IX→cz
+ IPTF
+
IXa
+
CZ X→cz
Xa
+
CZ II→cz
2 etapy dezaktywacji czynników VIIa i Xa przez IPTF
IIa
FIBRYNOLIZA
Jest to podstawowy endogenny mechanizm
zapobiegający powstawaniu zakrzepów
FIBRYNOLIZA
UKŁAD FIBTYNOLITYCZNY
OSOCZA
KOMÓRKOWY UKŁAD
FIBTYNOLITYCZNY
UKŁAD FIBRYNOLITYCZNY OSOCZA
Składa się z plazminogenu, plazminy oraz odpowiednich
inhibitorów
Aktywacja układu fibrynolitycznego odbywa się przez
aktywację wewnętrzną (czynnikami aktywującymi są
czynniki kaskady krzepnięcia) i aktywację zewnętrzną
(poprzez działanie tkankowego aktywatora plazminogenu
i urokinazy)
Aktywacja układu fibrynolitycznego osocza prowadzi do
powstania plazminy z plazminogenu
PLAZMINOGEN - glikoproteina produkowana w wątrobie,
eozynofilach i nerkach. Okres półtrwania – 2,2 doby
TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU (TAP)
Miejsce wytwarzania – głównie komórki śródbłonka, jak
również monocyty, megakariocyty, komórki nabłonka
śródjamowego (surowiczego).
Jest to proteaza serynowa, krążąca we krwi związana ze
swoim inhibitorem. Ma duże powinowactwo do fibryny
Po związaniu się TAP i plazminogenu z fibryną katalityczne
działanie TAP w stosunku do plazminogenu wielokrotnie się
nasila.
Powstała plazmina przekształca urokinazę jedołańcuchową w
bardziej aktywną dwułancuchową, która z kolei przyspiesza i
nasila proces przekształcania plazminogenu z plazminę
Proteoliza czynników XI,
XII, XIII, von Willebranda
Proteoliza
czynników V i VIII
PLAZMINA
Rozkład
fibrynogenu do
fragmentów: X,
Y, D i E
Rozkład fibryny
do fragmentów:
X, Y, D i E
Degradacja
glikoprotein
płytkowych
UKŁAD FIBRYNOLITYCZNY OSOCZA
Aktywacja zewnętrzna
Aktywacja wewnętrzna
CZ XIIa, XIa
prekalikreina,
kininogen
Inhibitory
Tkankowy czynnik aktywacji plazminogenu
PAI - 1
UROKINAZA
jednolańcuchowa
+ +
α2-Antyplazmina
α2-Makroglobulina
α1-Antytrypsyna
Antytrombia III
C1-inhibitor
+
PLAZMINOGEN
PLAZMINA
+
+
PAI – 1
PAI - 2
UROKINAZA
dwulańcuchowa
streptokinaza
stafylokinaza
+
FIBRYNOGEN
i FIBRYNA
PRODUKTY DEGRADACJI
+
INHIBITORY PLAZMINY
• α2 – Antyplazmina – główny inhibitor plazminy.
Działanie polega na szybkim zahamowaniu
działania plazminy, utrudnieniu przyłączenia
plazminogenu do fibtyny, wspomaganie łączenia
się monofibryny w polimer
Miejscem syntezy jest wątroba
Niedobór objawia się nasilonym krwawieniem
• α2 – Makroglobulina hamuje działanie plazminy
oraz kalikreiny
plazminogenu
i
tkankowego
aktywatora
INHIBITORY AKTYWATORA PLAZMINOGENU
• PAI-1 – główny inhibitor plazminogenu i urokinazy dwulańcuchowej,
należący do grupy serpin.
MIEJSCE WYTWARZANIA: komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich,
megakariocyty, komórki nabłonka śródjamowego (surowiczego)
Miejsce gromadzenia w nieaktywbej postaci: trombocyty
CZYNNIKI PRZYSPIESZAJĄCE SYNTEZĘ PAI-1: trombina, transformujący
czynnik wzrostu β, płytkowy czynnik wzrostu, interleukina-1, ,
insulinopodobny czynnik wzrostu, glikokortykoidy, endotoksyna
CZYNNIK HAMUJĄCY WYDZIELANIE PAI-1 ZE ŚRÓDBŁONKA: aktywne białko
C
GŁÓWNA FUNKCJA PAI-1: ograniczenie aktywności fibrynilitycznej do
miejsca położenia zakrzepu. W miejscu uszkodzenia dochodzi do
wzmożonego wydzielania przez trombocyty PAI-1 i zahamowania
przedwczesnej fibrynolizy
• PAI-2 główny inhibitor urokinazy dwulańcuchowej
KOMÓRKOWY UKŁAD FIBRYNOLITYCZNY
Do komórkowego układu fibrynolitycznego
leukocyty, makrofagi, śródbłonek i trombocyty
Funkcją jest podtrzymanie specyficznej
lokalnej i systemowej fibrynolizy
należą
aktywności
Leukocyty migrują do miejsc zgromadzenia fibryny na
skutek działania związków hemostatycznych, wydzielanych przez trombocyty jak również kalikreiny i produktów degradacji fibryny
Leukocyty i makrofagi fagocytują fibrynę oraz resztki
komórkowe zgromadzone w miejscu uszkodzenia
HEMOFILIA
Niedobór każdego z czynników kaskady krzepnięcia z
wyjątkiem czynnika XII, czynnika Fitzeralda i czynnika
Fleczera prowadzi do powstania zaburzeń krzepnięcia
Najczęściej spotykane są trzy rodzaje dziedzicznego
zaburzenia krzepnięcia:
- Hemofilia A - niedobór czynnika VIII (80-85%
wszystkich przypadków hemofilii)
- Hemofilia B – niedobór czynnika IX
- Choroba Willdebranda – niedobór czynnika von
Willderbranda
HEMOFILIA A
Zmniejszenie aktywności czynnika VIII mimo jego
obecności w osoczu
Czynnik VIII krąży we krwi w postaci związanej z
czynnikiem von Willdebranda, który reguluje syntezę
oraz aktywność czynnika VIII
Miejsce wiązania
płytek
Miejsce wiązania
cz VIII
Koagulacyjna aktywność czynnika VIII waha się w
szerokich granicach. Wzrasta po intensywnym wysiłku
fizycznym, podczas ciąży, w stresie
Hemofilia A dziedziczy się z chromosomem X
♂
♀
♂♀ ♀ ♂ ♀
♂♂ ♀♀
XXh
XY
XhX
Stopień ciężkości objawów klinicznych zależy
od stopnia koagulacyjnej
aktywności czynnika VIII
XY
XX
XY
XhY
XY
XX
XhX
XhX
CZ VII
TROMBOPLASTYNA TK
2+ CZ VIIa
Ca
(cz III)
CZ V
CZ X
→ CZ Xa
CZ II
→ CZ IIa
CZ I
→ CZ Ia
+
10 – 14 sekund
+
Ca2+
DROGA WSPÓLNA
TROMBOPLASTYNA TK
(cz III)
TOR ZEWNĄTRZPOCHODNY
CZAS PROTROMBINOWY
• Czas protrombinowy nie uwzględnia czynników krzepnięcia toru wewnątrzpochodnego
• Czas protrombinowy rośnie u osób z
niedoborem wrodzonym lub nabytym czynników VII, X, V, II i I, u osób z niedoborem witaminy K lub u osób leczonych antykoagulantami
• Wartość czasu protrombinowego pacjenta w
odniesieniu do normy tego parametru dla
danego laboratorium wyrażona w procentach
nazywana jest wskaźnikiem Quicka. Norma 80
– 120%, terapeutyczny wskaźnik – 40 – 70%
Ca2+
osocze
KEFALINA
37 – 46 sekund
CZ XIIa
TOR WEWNĄTRZPOCHODNY
CZAS KAOLINOWO-KEFALINOWY (APTT)
• Wydłużenie APTT stwierdza się przy niedoborze
kininogenu, czynników II, V, VIII, IX, X, XI, XII i
fibrynogenu oraz po podaniu HEPARYNY
• Terapeutyczne APTT powinno być wydłużone 1,5 – 2,5
razy