Tomasz H. Wierzba

Elektrofizjogiczne uwarunkowania czynności serca 23-II-2012

Hard Heart

1. Dee Unglaub Silverthorn – Human Physiology; Pearson Int. 2007; 2. Ole H. Petersen: Human Physiology, Lecture Notes; Blackwell 2007; 3. A.C. Gyuton & J.E. Hall: Textbook of Medical Physiology; Elsevier, 2006; 4. W.F. Boron & E.L. Boulpaep: Medical Physiology, Elsevier, Saunders, 2005; 5. L.S.Constanzo Physiology, Lippincott Willains and Wilkins, 2007; 6. Sabyasachi Sircar: Principles of Medical Physiology, Thieme, 2008; 7. S.J. Konturek (red.) Fizjologia człowieka, Urban & Partner, 2007; 8. J. Górski (red.) Fizjologiczne podstawy wysiłku fizycznego, PZWL 2006; 9. W.Z. Traczyk, A. Trzebski (red.): Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej, PZWL, 2001

Pompa sodowo-potasowa – umożliwia ruch jonów w poprzek błony wbrew gradientowi stężeń

Geneza potencjału spoczynkowego

Potencjał równowagi dla danego jonu →

Potencjał równowagi dla danego jonu Równanie Nernsta-Goldmana (opisane także niezależnie przez: Hodgkina i Katza)

E x



RT FZ

 log

X ex X in E x



k

 log

X ex X in

Przeciętnie: Na + + 60 mV K + - 90 mV Cl - 90 mV

E K

 61 , 5  log

K ex K in

Potencjał błonowy [mV] 0 - 55 - 70

Czas

Potencjał błonowy [mV] 0 - 55 - 70 Potencjał czynnościowy – zasada „wszystko albo nic” (0 lub 1)

Czas

Potencjał błonowy [mV] 0 - 55 - 70

Czas

= Outward K + Current Zmiana konfiguracji kanałów Na+ Kanały Na + zaktywowane

i Ca ++ i Na +

Fizjologiczna aktywacja mięśnia sercowego Neuromuscular Junction AChRs Action Potential Ca 2+ Sarcoplasmic Reticulum RyR DHPR Ca 2+ Sarcolemma Transverse Tubule Troponin Actin Tropomyosin Myosin

DHPR – receptory dihydropirydynowe

DHPR tworzą kanały wapniowe należące do typu, które są kanałami potencjało-zależnymi, tzn. otwierają się przy przekroczeniu poziomu depolaryzacji progowej

Aktywator – depolaryzacja Inhibitor - dihydropirydyna W komórkach mięśnia sercowego DHPR nie są mechanicznie sprzężone z RYR. Analogicznie do mięśni szkieletowych, aktywacja DHPR powoduje napływ Ca 2+ do komórki, w obrębie triady. Lokalny wzrost Ca 2+ powoduje otwarcie RYR i wypływ Ca 2+ z SR. Ten mechanizm sprzężenia zwrotnego dodatniego z udziałem Ca 2+ jest określany mianem CIRC (

Calcium Induced Calcium Release)

Otwarcie kanału Na

+

w fazie 0

“szybki kanał sodowy - iNa +

Faza 1

• Dokoczenie inaktywacji kanału of Na

+

• Przejściowy zewnątrzkomórkowy prąd K

+

Udział jonów Na

+

Na+ current ends

i K

+

w Fazie 0 i Fazie 1

prąd Na+ Outward K+ current

Faza 2 (Plateau)

• Wolny kanał wapniowy ( kanał Ca

++

typu L)

równoważony przez :

• Odśrodkowy prąd K

+

Podstawowe rodzaje prądów potencjału czynnościowego komórek roboczych mięśnia sercowego

Faza 1 (I to K kanał) +60 mV Faza 2 (I Ca , I Ks , I Kr ) Faza 3 (I Ks , I Kr ) Faza 0 (I Na ) Faza 4 (I K1 ) -80 mV Faza 4 – potencjał spoczynkowy

Currents that underlie the Cardiac Action Potential (AP)

Phase 1 (KCND) +60 mV Faza 0 (SCN5A) Faza 2 (CACNA1C, I Ks , I Kr ) Faza 3 (KCNQ1+KCNE1) , KCNH2(HERG)+ KCNE2?) Faza 4 (KCNJ1) -80 mV Phase 4 (diastole)

Prądy depolaryzujące Contribution of Ion channels that underlie the cardiac AP Prądy hiperpolaryzujące lub repolaryzujące

Currents in the heart

Purpose of currents

Fizjologiczna aktywacja mięśnia sercowego Neuromuscular Junction AChRs Action Potential Ca 2+ Sarcoplasmic Reticulum RyR DHPR Ca 2+ Sarcolemma Transverse Tubule Troponin Actin Tropomyosin Myosin

ATP-aza

K +

NCX Na + Na +

Na

+ Ca ++

Potencjał równowagi dla danego jonu Równanie Nernsta-Goldmana (opisane także niezależnie przez: Hodgkina i Katza)

E x



RT FZ

 log

X ex X in E NCX



k

 (log

Na ex Na in

 log

Ca in Ca ex

)

Basic Electrophysiology

Excitation- Contraction Coupling Regulation of Intracellular Calcium

NCX – wymiennik Na

+

/Ca

++

Nadmiar Ca ++ wskutek CIRC Na+ In Cell ECF Ca ++ na zewn. Nadmiar Ca ++ wskutek oddysocjowania Ca ++ od kompleksu aktyna-miozyna

Kanały wapniowe, wymienniki jonowe

Heterogen ność sercowych potencjałów czynnościowych

Zestawienie: potencjał czynnościowy komórek rozrusznika I-rzędowego i mięśnia roboczego komór

Nie działa szybki prąd sodowy Szybki prąd sodowy i wolny prąd wapniowy

I k+ przykład prądu jonowego aktywowanego depolaryzacją I f – (f –funny) – dośrodkowy prąd głównie Na + z dodatkiem (20%) K + prąd aktywowany przez hiperpolaryzację .

I k+ przykład prądu jonowego aktywowanego depolaryzacją I f – (f –funny) – dośrodkowy prąd głównie Na + z dodatkiem (20%) K + prąd aktywowany przez hiperpolaryzację .

Mechanizmy prepotencjału – powolnej (samoistnej) depolaryzacji spoczynkowej komórek rozrusznikowych Punkt odniesienia: potencjał równowagi dla danego jonu 1. Zamknięcie kanałów potasowych (w fazie 0 i 1 kanały K, które zwykle są otwarte powoli zamykają się – wpływ depolaryzacji; Zatem: mniej jonów K + opuszcza komórkę = mniej kationów opuszcza komórkę → tendencja do zmniejszenia potencjału (depolaryzacji) komórki (przy równocześnie aktywnych innych prądach tła) 2. I f – prąd aktywowany hiperpolaryzacją pod koniec fazy 3: dokomórkowy napływ jonów Na + i (konwekcyjnie) K + Skutek: depolaryzacja. Przede wszystkim włókna Purkynjego, ale także komórki rozrusznikowe węzła zatokowego i p-k.

3. Odkomórkowy prąd chlorkowy – występuje w niektórych komórkach, ale wydaje się mieć znaczenie marginalne 4. Dokomórkowy prąd wapniowy – teoretycznie może wywoływać depolaryzację, ale nie stwierdzono, żeby otwarcie błonowych kanałów wapniowych w znaczącym stopniu uczestniczyło w powolnej spoczynkowej depolaryzacji

Potencjał czynnościowy komórek rozrusznikowych • Faza 0

• Faza 2 – b krótka, trudna do wyróżnienia

• Faza 3 • Faza 4

4 0 2 3

• Brak Fazy 1

Prądy jonowe - potencjału czynnościowego komórek węzłów SA i AV • Depolarization głownie przez napływ Ca

++

Kationy z sąsiadujących komórek napływ K + powoduje repolaryzację Ca ++ channel recovery Ca++ channels activated Relative Refractory Period

Okresy refrakcji bezwzględnej (ERP) i względnej (RRP)

SERCE POTENCJAŁY CZYNNOŚCIOWE Szybko narastający potencjał czynnościowy Wolno narastający potencjał czynnościowy Faza 1 Faza 2 0 0 -50 -80 -100 Faza 4 10,0 1,0 K+ 0,1 Na+ Ca2+ 0 0,15 Czas (sek) 0,30 -50 -80 -100 10,0 Faza 4 K+ 1,0 0,1 Na+ Ca2+ 0 0,15 Czas (sek) 0,30

mV +30 0 0 Potencjał czynnościowy 1 2 SERCE POTENCJAŁY CZYNNOŚCIOWE Skurcz mięśnia 3 Faza 0 – depolaryzacja Faza 1 – repolaryzacja wstępna Faza 2 – plateau potencjału Faza 3 – końcowa repolaryzacja Faza 4 – wyjściowy potencjał spoczynkowy -90 100% 0 4 ORB ORW ORC czas ORB – okres refrakcji bezwzględnej ORW – okres refrakcji względnej ORC – okres refrakcji czynnościowej

Electrical system of the heart

3 possible Pacemakers – Primary – Sinoatrial node, Secondary – Atrioventricular node Tertiary – Purkinje fibers Atrioventricular node

Własny rytm rozrusznikowy: • ROZRUSZNIK PIERWSZORZĘDOWY

Węzeł zatokowy = 60 – 90/min

• ROZRUSZNIK DRUGORZĘDOWY

Węzeł przedsionkowo-komorowy = 40 – 60/min

• ROZRUSZNIKI TRZECIORZĘDOWE

Włókna Purkinjego = 10 - 40/min Kardiomiocyty komór serca < 30/min (5 – 30/min)

MAJOR MYOCYTE ION CHANNELS

I

Na+

I

Ca+

I

K+

( activated during depolarization) rapid depolarizing (non-nodal) depolarizing (nodal AP and myocyte contraction)

Na + /K +

repolarizing (all myocytes) Read Table 20-1 “funny channel” or HCN Pacemaker current (activated during hyperpolarization) Hyperpolarization activated Cyclic Nucleotide gated channel

I

f

Which channel is absent in SA and AV node?

Absent in ventricular myocytes?

Electrical system of the heart

3 possible Pacemakers – Primary – Sinoatrial node, Secondary – Atrioventricular node Tertiary – Purkinje fibers Atrioventricular node

Włókna Purkiniego na tle typowych włókien mięśniowych w sercu. Włókna Purkiniego są zmodyfikowanymi kardiomiocytami, które wywodzą się przede wszystkim z węzła przedsionkowo-komorowego i które rozprzestrzeniły się do obu komór.

Przewodzą pobudzenie do włókien roboczych komór, zapewniając szybki i zsynchronizowany skurcz.

Włókna Purkiniego przewodzą pobudzenie niezwykle szybko – do 4 m/s.

Cell to cell communication in heart

Przewodzenie pobudzenia przez złącza ścisłe w mięśniówce serca 1.

Przyczyną przepływu fali pobudzenia jest różnica potencjału (ΔV AB ) pomiędzy sąsiadującymi komórkami A i B 2.

W momencie pobudzenia komórki A, komórka B nie jest jeszcze pobudzona → różnica potencjałów (ΔV AB ) 3. Kardiomiocyty są nieszczelne. Po aktywacji (powstaniu potencjału czynnościowego) komórki A i po przepłynięciu kationów (Ca 2+ , Na + ) przez złącza ścisłe z komórki A do komórki B, kationy te z jednej strony depolaryzują komórkę, z drugiej zaś wypływają z komórki przez otwarte kanały jonowe i wymienniki jonowe (np. Na/Ca).

Przewodzenie depolaryzacji podprogowej przez złącza ścisłe w mięśniówce serca Jeżeli w komórce A dojdzie do depolaryzacji, która nie osiągnęła poziomu progowego dla otwarcia kanału sodowego ( np. wskutek niedotlenienia tej komórki lub otrzymania kationów z sąsiedniej komórki) to: 1.

2.

zaistnieje różnica potencjałów między tą komórką, a komórka sąsiednią.

dojdzie do przepływu ładunku (kationy) z komórki A do komórki B, a następnie, na podobnej zasadzie z komórki B na 3.

4.

C, z C na D, z E na F itd.) Ponieważ komórka, która otrzymała kationy przez złącze ścisłe jest „nieszczelna”, część z otrzymanego ładunku uwolni się na zewnątrz. W efekcie komórka B będzie mniej elektroujemna (mniej zdepolaryzowana) od komórki A,. Podobnie komórka C będzie mniej elektroujemna od B, D od C itd. W ten sposób pobudzenie podprogowe szerzy się w mięśniówce serca z postępującą stratą (dekrementem) W efekcie jedna komórka częściowo zdepolaryzowana może spowodować heterogenność potencjału spoczynkowego w swojej okolicy.

Zgodnie z prawem Ohma przepływ prądu ( I ) jest wprost proporcjonalny do różnicy potencjałów między komórkami odwrotnie proporcjonalny do oporu (R) ścisłego złącza. Przy wysokim nadstrzale fazy 0 (szczyt fazy 0 znacznie elektro dodatni), pobudzenie rozprzestrzenia się szybko i bez przeszkód w komórkach mięśnia sercowego, bo strata szybko przemieszczającego się ładunku z komórki na komórkę jest niewystarczająca, aby pobudzenie zastopować (tzn. doprowadzić do depolaryzacji poniżej poziomu wyładowań; ( ΔV AB ) , a

przy dużej szybkości przewodzenia niewiele kationów zdąży opuścić kolejne komórki

). Tak się dzieje, jeżeli: potencjał czynnościowy jest pierwotnie zainicjowany z poziomu wysokiego (znacznie elektroujemnego) potencjału komórki.

Jeżeli potencjał komórki jest mniejszy (komórka mniej elektroujemna) np.. wskutek niedoborów energetycznych lub pobudzenia przywspółczulnego prowadzącego do zmniejszenia szybkości przewodzenia pobudzenia z przedsionków do komór, to mogą zaistnieć warunki, w których nie wszystkie kardiomiocyty ulegną pobudzeniu (po pobudzenie szerząc się z dekrementem na pewnym odcinku zaniknie). W efekcie: 1.

kardiomiocyty w danym obszarze ściany serca stają się elektrycznie heterogenne, co stwarza warunki do powstania ognisk bodźcotwórczych. 2.

siła skurczu komory zmniejsza się, w czym udział ma niepełna synchronizacja skurczu poszczególnych kardiomiocytów